Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina

Diabetes MellitusTratamiento con Insulina

Dr. Fernando Javier Lavalle GonzálezServicio de EndocrinologíaDepartamento de Medicina InternaFacultad de Medicina UANL

Tema 13

Objetivos

• Tipos de insulinas– Esrtuctura química, mecanismo de acción– Farmacocinética

• Insulina en DM T1– Esquemas de uso de insulina

• Insulina en DM T2– Comibinación con Antidiabéticos orales

• Automonitoreo de Glucosa

Hitos en la historia de la DM

• Nicholas Paulescu• Banting, Best, Collip, Macleod• Hagedon• Monocomponente

Insulina:

• Hormona protéica:– Cadena 21 Aa– Cadena 30 Aa

• Proinsulina• Insulina + Péptido C• Segundo mensajero

– IRS-1, IRS-2– PCK– MAP cinansa

Insulina Humana

Cadena

Cadena

S

S S

S

COOHS S

S

S S

S

COOH

NH2 Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

12

Glu

13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

NH2

S SGly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

Asn

21

Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2

IRS-1 IRS-2

CrecimientoSomático

MetabolismoNutrientes

IFG-2

Insulina IGF-1

IGF-2R

ecep

tor

Insu

lin

a

Rec

epto

rIG

F-1

Rec

epto

rIG

F-2

PC PC

Tiroquinasa

ATP

P

PCK

Transportede glucosa Síntesis de

proteínas

Síntesis delípidos

Síntesis deglucógeno

Factores

Expresión degenes y

crecimiento

Receptor de Insulina

Preguntas básicas en Insulina

• ¿Cuántos tipo de insulina hay por su origen?• ¿Cuáles son las diferencias entre las insulinas

de diferente origen?• ¿Cuáles son las diferencias en el perfil de

acción biológica entre las diferentes insulinas?

• ¿Cuándo hay que iniciar insulina en un paciente con diabetes mellitus tipo 2?

• ¿Cuándo usar insulinas premezcladas?

Insulinas por su origen

• Animal:– Bovina (difiere en 3 Aa)– Porcina (difiere en 1 Aa)

• Humana:– Sintéticas (DNA recombinante)– Semisintéticas (Substitución de un Aa en porcina)

• Análogos de humana:– Acción corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante)– Acción prolongada (cambio de un Aa y adición de otros dos Aa,

DNA recombinante, adición de Albumina o ácidos grasos)

Insulinas por Acción Biológica

• Prandiales:– Rápida : Análogos (lis-pro, asp)– Corta : Humana, bovina, porcina (rápida, regular o cristalina)

• Basales:– Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y

lenta)– Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Análogos (glargina,

detimer)

• Premezcladas:– Prandiales + Basales

INSULINAS

EjemplosAcciónRecomendación

NPH + regular (70/30, 85/15)Intermedia + corta

NPL + Lis-Pro (75/25)Intermedia + rápidaPremezcladas

Glargina, DetimerProlongada

NPH, lentaIntermediaBasales

Regular, simple, cristalinaCorta

Lis-Pro, AspartRápidaPrandiales

Comparativo de Insulinas Humanas

El tiempo y curso de acción de cualquier insulina puede variar en diferentes individuos, o a diferentes tiempos en el mismo individuo.Por esta variación, los periodos mostrados aquí deben ser

tomados como guías generales.

Lispro/aspart 5 a 15 min 1 a 2 hr 3 a 5 hr

Rápida humana 30 a 60 min 2 a 4 hr 6 a 8 hr

NPH humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr

Lenta humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr

Ultralenta humana 2 a 4 hr Impredecible < 24 hr

Glargina 1 a 2 hr No hay pico ~ 24 hr

Preparados de insulina Inicio de acción Pico Duración de acción

Ingenieria Genética

• Modificaciones a la molécula original:– Cambiar la farmacocinética de la insulina

subcutánea, así como su biodisponibilidad– Cambios en la afinidad por el receptor de insulina

e IGF-I– Modificar su acción intracelular– Efectos individuales

• Internalización y reciclaje, respuesta biológica– Mejorar el perfil de acción de la insulina

subcutánea

BiotecnologíaMétodo de producción actual

Péptido C

Gen proinsulina

Proinsulina

Insulina humana biosintética

Inserción

Producción protéica

Primer Análogo de Insulina B(10)

• Defecto familiar en el gen de la proinsulina• Cambio de Aa en la posición 10 (AsP)• Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de

IGF-I• Lenta movilización al interior, con un aumento de tiempo

de unión al receptor, mayor efecto biologíco• Lento catabolismo de la insulina• Aumento de mitogenicidad, traducido en aumento de

adenocarcinomas en los animales de experimentación.

Insulina Lispro

• Primer análogo de insulina de acción rápida disponible en el mercado

• Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en posiciones B28 y B29

• Dímeros que se disocian rápidamente en el tejido subcutáneo

• Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la insulina humana

• No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la insulina humana

18

Insulina Humana

PHEPHE

CADENA-CADENA-

CADENA-CADENA-

11

22

33

44

55

66

77

88

991010

11111212 1313

1414 1515 1616 1717 18181919 2020 2121

22222323

24242525

26262727

2828

2929

11

22

33

44

55

66

77

8899

1010 1111 1212 1313 14141515

16161717

1818

1919

2020

2121SS

SS

SS

SS

SS

SS

VALVAL

ASNASN

GLNGLN

HISHIS

LEULEU

CYSCYS

GLYGLYSERSER

HISHISLEULEU

VALVALGLUGLU ALAALA LEULEU TYRTYR LEULEU VALVAL CYSCYS GLYGLY GLUGLU

ARGARGGLYGLY

PHEPHEPHEPHE

TYRTYRTHRTHR

PROPRO

LYSLYS

THRTHR

GLYGLY

ILEILE

VALVAL

GLUGLU

GLNGLN

CYSCYSCYSCYS

THRTHRSERSER

ILEILE CYSCYS SERSER LEULEU TYRTYRGLNGLN

LEULEUGLUGLU

ASNASN

TYRTYR

CYSCYS

ASNASN

3030

11

88

991010

22

33

44

55

SS

GLYGLY

SERSER

VALVAL

GLUGLU

Insulina Lispro

PHEPHE

CADENA CADENA

CADENA CADENA

22

33

44

55

66

77

11111212

13131414 1515 1616 1717 1818 1919 2020

21212222

23232424

2525

2626

2727

2828

2929

11

66

77

8899

1010 1111 1212 1313 14141515

16161717

1818

1919

2020

2121

SSSS

SS SS

SS

VALVAL

ASNASN

GLNGLN

HISHIS

LEULEU

CYSCYS

HISHISLEULEU

VALVALGLUGLU ALAALA LEULEU TYRTYR LEULEU VALVAL CYSCYS GLYGLY

GLUGLUARGARG

GLYGLYPHEPHE

PHEPHE

TYRTYRTHRTHR

LYSLYS

PROPRO

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GLYGLY

ILEILE

GLNGLN

CYSCYS

CYSCYS

THRTHRSERSER

ILEILE CYSCYS SERSER LEULEU TYRTYRGLNGLN

LEULEUGLUGLU

ASNASN

TYRTYR

CYSCYS

ASNASN

3030

DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28. Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402.

Análogos de Insulina

• La insulina humana regular de origen ADNr es estructuralmente idéntica a la insulina secretada por el páncreas. En la insulina lispro (Humalog )únicamente se invirtieron las posiciones de los aminoácidos 28 y 29 de la cadena beta, basándose en la estructura de el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente se encuentra circulando en órma monomérica (molécula única).

• De esta forma, los aminoácidos que normalmente ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PRO

• La prolina en la posición B28 es importante en la conformación tridimensional de la molécula de insulina y en la formación de dímeros de insulina (unión de dos moléculas entre sí)

Thr

Lys

AspThr

Tyr Phe Phe Gly ArgGlu

Gly

Glu

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSerCysIleSerThrCys

Cys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

B28B30

AspPro

Análogos de Insulina

• La insulina Aspart es una forma modificada de insulina en la que un solo aminoácido (prolina B28) se cambió por un residuo de ácido aspártico. Este cambio redujo la tendencia de la molécula a agregarse en la solución, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorción posterior a la inyección por vía subcutánea

Representación Esquemática deEventos Subcutáneos

Subcutánea

10-6

Residuos fenólicos ( )Átomos Zn2+ ( )

T

T

10-4

Fenol

T

T

TT

TT

T

TT

T

10-5

Zn2+

TT

T

T

T

TAnálogo deInsulina‘Rápida-acción’ T

T T

T

T T

T

TTT

Fenol

Zn2+

TT

T

T T

T

T

T

T T

T

10-3Conc. Molar (M)

Insulina Humana(soluble / regular)

T

T

TT

TT T

T

T

Capilar

Insulina Glargina Nuevo análogo de Insulina de acción prolongada

• Modificaciones a las cadenas de Insulina humana– Substitucion de glicina en la posicion A21– Adicion de dos argininas en la posicion B30– Patron de liberacion gradual desde el sitio de

inyeccion1 5 10 15 20 Asp

Gly

Arg Arg

Substitución

Extensión

1 5 10 15 20 Asp 25 30

Insulina Glargina (HOE 901) Mecanismo de acción

Solución Clara pH 4.0

pH 7.4

Precipitación

Disolución

Membrana capilar

Insulina en sangre

Hexámeros Dímeros Monómeros

10-3 M 10-5M 10-8 M

Inyección de una solucion acida (pH 4.0)

Precipitación de Glargina en tejido

subcutáneo(pH 7.4)

Lenta disolución de

hexámeros de Glargina (agregados estables)

Acción Esperada

Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1 Perfiles de Acción por Clamp de Glucosa

Tiempo (h) después de la Inyección SC

0

Insulina Glargina

Insulina NPH

30

0

1

2

3

4

5

6

Uti

liza

ción

Glu

cosa

(m

g/k

g/h

)

2010

Fin del período de observación

Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.

Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl 1):A97.

00

1

2

3

4

5

6

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

NPH

Glargina

Placebo

0.4 U/kg

Horas

Vel

ocid

ad d

e I

nfu

sión

de

Glu

cosa

(mg/

kg/

min

)

Glargina vs. Insulina NPH en Sujetos no Diabéticos

Farmacocinética por Clamp de Glucosa

Tratamiento con Insulina DM1

• Tratamiento con Insulina:– Convencional

• Dosis única de insulina de acción intermedia• Dos dosis mixtas (Insulina N+R)

– Intensivo• Tres o mas inyecciones por día• Bomba de infusión de insulina

Esquemas De Insulina

Asp, Lis-Pro

GlarginaNPH, Lenta

Regular

08:00 12:00 08:00 24:00

Microinfusora

Intensivo

Convencional

Intensivo

Tratamiento con Insulina DM1

• Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular

• Casi siempre resulta inadecuada e insuficiente para prevenir hiperglucemia por la noche o la mañana siguiente

• Ventajas:– Fácil de seguir– Alto grado de cumplimiento por el paciente

• Desventajas:– Inadecuado control


Asp, Lis-Pro

GlarginaNPH, Lenta

Regular

08:00 12:00 08:00 24:00

Convencional


Asp, Lis-Pro

GlarginaNPH, Lenta

Regular

08:00 12:00 08:00 24:00

Intensivo

Tratamiento con Inulina DM1• Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia

sola o mezclada con insulina regular• La mayoría de los expertos consideran éste esquema

como mínimo para lograr glucemias diurnas y nocturnas adecuadas– 2/3 partes de dosis total antes del desayuno– 1/3 parte de dosis total antes de la cena

• Ventajas:– Control cercano al ideal

• Desventajas:– Cierto grado de destreza en mezclar insulinas


Asp, Lis-Pro

GlarginaNPH, Lenta

Regular

08:00 12:00 08:00 24:00

Intensivo

Tratamiento con Insulina DM1• Intensivo: Tres o mas inyecciones al día

– dosis mixta antes del desayuno– dosis de insulina regular antes de la cena– dosis de insulina intermedia al acostarse– insulina efecto intermedio o largo al acostarse más

múltiples dosis de insulina regular antes de alimentos

• Ventajas:– Puede lograrse un control excelente, mayor

flexibilidad• Desventajas:

– Se necesita alta motivación y múltiple monitoreo


Asp, Lis-Pro

GlarginaNPH, Lenta

Regular

08:00 12:00 08:00 24:00

Microinfusora

Tratamiento con Insulina DM1• Intensivo:

– Infusión de Insulina Subcutánea Continua • Ventajas:

– Es lo que semeja mas cercanamente a lo fisiológico– Puede lograr niveles de control excelentes

• Desventajas:– Requiere alta motivación y habilidad del paciente – Monitoreo frecuente– Acceso constante a equipo de diabetes entrenado en su

manejo– Mayor frecuencia de cetoacidosis diabética


Asp, Lis-Pro

GlarginaNPH, Lenta

Regular

08:00 12:00 08:00 24:00

Microinfusora

Intensivo

Convencional

Intensivo

Diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva

HbA1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%)

Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998;352:837-853.

9

8

7

66.2% lmite normal superior

ADA meta

ADA acción

00 3 6 9

Año de la aleatorización12 18

ConvencionalIntensiva

7.4%

6.6%

8.4%

7.5%

8.7%

8.1%

Hb

A1c

(%

)

• TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE: HbA1c in the UKPDS

• Major advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents, metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic complications associated with diabetes. The current trend is toward aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the relationship between glycemia and the outcome of the study is complex. Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA1c ) between the conventional treatment group and the intensive treatment group was about the same throughout the study, HbA1c progressively increased regardless of treatment.

• UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.

Control glucémico DM tipo 2 con monoterapia

Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012.

0

10

20

30

40

50

60

3 Años 6 Años 9 Años

DietaSulfonilureaInsulina

Pac

ient

es c

on

H

bA1

c <

7% (

%)

¿Porqué usar insulina?

< 60%

< 50%

30 %

Porcentaje de pacientes que responden a 5 años

Dieta

Terapia combinada oral

Monoterapia oral

Tratamiento

UKPDS

Objetivos

• Conocer las insulinas por su origen.• Conocer las insulinas por su acción.• Discutir los protocolos de selección de

insulinas.• Discutir los protocolos de aplicación de las

insulinas.

Propositos de la Terapia

• Evitar complicaciones agudas.• Evitar complicaciones crónicas• Prevenir hospitalizaciones.• Minimizar síntomas de hiperglucemia.• Reducir al mínimo la hipoglucemia severa.• Lograr crecimiento linear en niños.• Mantener un peso apropiado.• No interferir con la vida social del paciente.

Factores a Considerar para Establecer los Objetivos de Tr.

• Edad.• Evolución de la D.M.• Tipo de Diabetes.• Historia de hipoglucemia grave.• Estilo de vida y oupación del paciente.• Complicaciones crónicas y magnitud.• Condiciones comorbidas.

INSULINA HISTORIA

• 1921 Banting y Best, Toronto Canada Primer paciente: Leonard Thompson• 1923 Insulina disponible comercialmente• 1926 Cristalización e Identificación como proteína• 1930’s Desarrollo de Insulinas modificadas• 1960’s Procedimiento de purificación Secuencia de AA de Insulina• 1964 Síntesis química de molécula de insulina• 1965 Descubrimiento de Proinsulina• 1971 Descripción estructura terciaria de Insulina• 1980 Insulina Humana por DNA recombinante • 1995 Análogos de insulina humana

Factores que Modifican la Acción

• Origen de la insulina.• Sitio de la injección.• Profundidad de la injección.• Concentración de la insulina.• Dosis de insulina.• Mezclas de insulinas.• Ejercicio.• Calor local o masage

Insulina TACTICS La Insulina Basal Ideal…

• Mimetiza la secreción pancreatica basal de Insulina

• Efecto prolongado• Perfil de pico no acentuado• Efectos predecible y reproducible• Hipoglucemia nocturna disminuida• Administración una vez al día por conveniencia• Efectos Farmacodinámicos similares a

microinfusora de Insulina

Candidatos para Combinar Insulina con Agentes Orales

Pacientes con DM T2 que no están controlados con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesar

de cualquiera de las siguientes terapias:Uno, dos o tres medicamentos orales

Combinaciones AO con Insulina

• Insulina basal ideal:– Mimetiza la secreción pancreática basal de insulina– Efecto prolongado– Perfil de pico no acentuado– Efectos predecible y reproducible– Hipoglucemia nocturna disminuida– Administración una vez al día por conveniencia– Efectos farmacodinámicos similares a microinfusora de

insulina

TREAT TO TARGET

• Objetivo:– Comparar la capacidad de la insulina glargina

contra NPH en pacientes con antidiabéticos orales para lograr A1c menor de 7 y la hipoglucemia asociada

• Métodos:– Estudio aleatorizado, paralelo, abierto, 6 meses– 756 pacientes con DM2 con A1c > 7.5%

Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

TREAT TO TARGET

• Algoritmo de dosificación:– Iniciar con 10 Uds al acostarse– Ajuste de insulina con AMG en ayuno 2 días previos:– > 180 mg/dL aumentar 8 Uds– 140 – 180 mg/dL aumentar 6 Uds– 120 – 140 mg/dL aumentar 4 Uds– 100 – 120 mg/dL aumentar 2 Uds– No aumentar dosis si se documentó una hipoglucemia en la

semana previa


Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):

Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

TREAT TO TARGET

• Resultados:– Glucosa plasmática de ayuno:

• Glargina 117 mg/dL NPH 120 mg/dL

– A1c• Glargina 6.96 % NPH 6.97%

– Porcentaje de pacientes con A1c < 7%• ~ 60% en ambos grupos


TREAT TO TARGET

• Resultados:– A1c < 7.0 %

• ~ 60% de los pacientes en ambos grupos, pero en el grupo de insulina glargina hubo 25% más de pacientes que lograron esta meta sin presentar hipoglucemia nocturna documentada

– Menor porcentaje de hipoglucemia reportadas• Glargina 21% NPH 48%


TREAT TO TARGET

• Conclusiones:– Se puede usar insulina nocturna en los pacientes con DM T2

en antidiabéticos orales en forma segura, logrando llegar a la meta de una A1c < 7.0%

– Los esquemas de titulación de dosis hacen sencilla esta labor

– Insulina glargina logra las mismas metas que la NPH pero a un menor costo de hipoglucemia nocturna y sintomática


Cuando Iniciar en Insulina a un Paciente con DM 2

Cuando no se cumplen los Objetivos de Tratamiento

Definir el Tiempoes la parte más Importante

Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina

• Relacionadas a la injección:– Intradermico, Lipohipertrofia, Infección

• Alergia local:– Inflamación, Lipoatrofia

• Alergia agente retardante:– Protamina, Zinc

• Alergia Sistémica

Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina

• Resistencia a la insulina:– Anticuerpos anti insulina

• Complicaciones transitorias:– Defecto de refracción, edema, hepatomegalia

• Posibles complicaciones crónicas:– Paso anticuerpos anti insulina transplacentarios.– Daño macrovascular hiperinsulinemia, daño

microvascular por anticuerpos anti insulina

Diabetes Mellitus Tratamiento con Insulina

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