DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR DR. ALBERTO MARIO SEGEBRE BERARDINELLI MEDICINA INTERNA -...

DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR

DR. ALBERTO MARIO SEGEBRE BERARDINELLIMEDICINA INTERNA - ENDOCRINOLOGIAPROFESOR UNIVERSIDAD DEL NORTE

HISTORIA HISTORIA

Fue Areteo de Capadocia Fue Areteo de Capadocia (130-200 D.C.), helénico del (130-200 D.C.), helénico del Asia Menor, quien acuñó el Asia Menor, quien acuñó el término “Diabetes”, palabra término “Diabetes”, palabra griega que significa “fluir a griega que significa “fluir a través de un sifón”. través de un sifón”.

““La Diabetes es una afección La Diabetes es una afección extraña que funde la carne y las extraña que funde la carne y las extremidades en la orina, la vida es extremidades en la orina, la vida es corta y dolorosa y en un período no corta y dolorosa y en un período no muy largo expira”muy largo expira”

PROYECCIÓN GLOBAL DEL AUMENTO DE PROYECCIÓN GLOBAL DEL AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM TIPO 2INDIVIDUOS CON DM TIPO 2

McCarthy and Zimmet. McCarthy and Zimmet. 19971997

H King et al. 1998H King et al. 1998

250250

200200

150150

100100

5050

0019971997 20002000 20102010

Nú

mer

o (

mil

lon

es)

Nú

mer

o (

mil

lon

es)

AÑOAÑO

300300

20252025

120120

280280

““Asia, población Asia, población latina en los latina en los EE.UU. y América EE.UU. y América del Sur tendrán los del Sur tendrán los mayores mayores aumentosaumentos.....” .”

““Asia, población Asia, población latina en los latina en los EE.UU. y América EE.UU. y América del Sur tendrán los del Sur tendrán los mayores mayores aumentosaumentos.....” .”

No. DE PERSONAS CON DM POR GRUPO DE EDAD No. DE PERSONAS CON DM POR GRUPO DE EDAD - 1995 Y PROYECCIÓN PARA 2025 -- 1995 Y PROYECCIÓN PARA 2025 -

Países en DesarrolloPaíses en Desarrollo Países DesarrolladosPaíses Desarrollados

0

20

40

60

80

100

120

140

20-44 45-64 65 años

1995

2025

0

10

20

30

40

50

20-44 45-64 65 años

1995

2025

millonesmillones millonesmillones

PREVALENCIA DE DM TIPO 2 EN PREVALENCIA DE DM TIPO 2 EN AMÉRICA LATINAAMÉRICA LATINA

PAÍSPAÍS Edad Edad Prevalencia Prevalencia (años)(años) (%)(%)

Argentina, AvellanedaArgentina, Avellaneda 20-6920-69 8,08,0

BoliviaBolivia 25 25 7,27,2Brasil, 9 capitalesBrasil, 9 capitales 30-6930-69 7,67,6Chile, SantiagoChile, Santiago > 20> 20 6,56,5ColombiaColombia 30 30 8,08,0México, Cid. MéxicoMéxico, Cid. México 35-6435-64 8,18,1Paraguay, AsunciónParaguay, Asunción 20-7420-74PerúPerú 18 18 7,67,6

DEFECTOS METABÓLICOS EN LADEFECTOS METABÓLICOS EN LADM TIPO 2DM TIPO 2

HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA

RESISTENCIA A LA INSULINARESISTENCIA A LA INSULINA

CAPTACIÓNCAPTACIÓN DE GLUCOSA DE GLUCOSA DISMINUIDADISMINUIDA

PPÁÁNCREASNCREASSECRECIÓN DEFICIENTE SECRECIÓN DEFICIENTE DE INSULINADE INSULINA

PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA AUMENTADAGLUCOSA AUMENTADA

HÍGADOHÍGADO

TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULARTEJIDO ADIPOSO Y MUSCULAR

PATOGÉNESIS DE LA DM TIPO 2PATOGÉNESIS DE LA DM TIPO 2

Resistencia a la insulinaResistencia a la insulina

Tolerancia a la Glucosa DisminuidaTolerancia a la Glucosa Disminuida

DiabetesDiabetes

Predisposición Genética Predisposición Genética Factores Ambientales Factores Ambientales (obesidad)(obesidad)

Reserva de célula Reserva de célula

Deficiencia de insulinaDeficiencia de insulina

CompensaciónCompensaciónDescompensación Descompensación

++

NormoglucemiaNormoglucemia

Deterioro Progresivo en la Función de la Célula - BetaDeterioro Progresivo en la Función de la Célula - Beta

-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

100

FU

NC

ION

DE

LA

BE

TA

CÉ

LU

LA

- H

OM

A

(%)

Tiempo del diagnóstico (años)

80

60

40

20

0

Adapted from UKPDS 16. Diabetes. 1995; 44: 1249-1258

p<0.0001

Tratamiento convencional con Dieta, n=376

Inicio dx

HbA1c

Retinopatía

Nefropatía

NeuropatíaMacrovascular

DCCTDCCT9 7%

63%

54%

60%

41%*

Kumamoto9 7%

69%

70%

-

-

UKPDS8 7%

21%

33%

-

16%*

* no estatisticamente significativo

Control Glucémico (HbAControl Glucémico (HbA1c1c) y Complicaciones) y ComplicacionesControl Glucémico (HbAControl Glucémico (HbA1c1c) y Complicaciones) y Complicaciones

UKPDS Study Group. Lancet 352:837-53, 1998Ohkubo Y. Diabetes Res Clin Prac 28:103-17, 1995DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977-86, 1993

Solamente el 37 % de los pacientes con diabetes tiene una HbA1c < 7%.

NHANES 1999 - 2000

Por cada aumento en 1% en la HbA1c se

incrementa en 28% riesgo de muerte.

Diabetes Care 2002,25:1129-1134

Por qué prevenir el riesgo CV en DM 2?

• Aproximadamente 75–80% de diabéticos mueren por enfermedades cardiovasculares.

• La mortalidad prematura causada por la diabetes reduce en cerca de 12–14 años la expectativa de vida de los pacientes con DM 2.

IDF: a consensus on Type 2 diabetes prevention

Diabetes UK. Diabetic Medicine (2007) 24, 451–463

Costos de hospitalización por Costos de hospitalización por complicaciones crónicas de la diabetes en complicaciones crónicas de la diabetes en

USAUSA

American Diabetes Association. Economic Consequences of Diabetes Mellitus in the US in 1997. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1998:1-14.

Total costos

US $12 billion

OtrosEnfermedad oftálmica

Enfermedad cardiovascular

Enfermedad renal

Enfermedad neurológica

Enfermedad vascular periférica

64%

Por qué prevenir el riesgo CV en DM 2

Del paradigma a la realidad clínica

Cuando empieza a andar el reloj del riesgo cardiovascular

en DM 2?

““Ticking Clock” (Hipótesis)Ticking Clock” (Hipótesis)

WHO. Diabetologia. 1985;28:615-640.Haffner SM, et al. JAMA. 1990;263:2893-2898.

ParaPara

Complicaciones Complicaciones cardiovascularescardiovasculares

Complicaciones Complicaciones microvascularesmicrovasculares

El El ““reloj empieza a andarreloj empieza a andar””

AntesAntes de establecerse la de establecerse la hiperglucemiahiperglucemia

En el momentoEn el momento de de establecerse la establecerse la hiperglucemiahiperglucemia

Del paradigma a la realidad clínica

Cómo demostrar esta Cómo demostrar esta hipótesis?hipótesis?

De acuerdo con el “Ticking Clock”, el estudio del Corazón de San Antonio y el Dr. Brownlee …

una

1. Glicemia de ayunas ≥126 mg/dl.

O

2. Glucosa plasmática 2h- post ≥200 mg/dl durante un TTOG

que son los puntos de corte de la ADA 2010 (y otras guías) para el diagnostico de Diabetes

Tipo 2 …

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. ADA

DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010

podrían ser tardíos desde el punto de vista cardiovascular para algunos pacientes … o

para muchos?

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. ADA

DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010

126 mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente?

por que estos puntos de corte están basados en “complicaciones

microvasculares” las cuales pueden aparecer más tarde que las CV

In 1997, the first Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus examined data from three cross-sectional epidemiologic studies that assessed retinopathy. The studies demonstrated glycemic levels below which there was little prevalent retinopathy and above which the prevalence of retinopathy increased in an apparently linear fashion. The analyses helped to inform a then-new diagnostic cut point of ≥ 126 mg/dl for FPG and confirmed the long-standing diagnostic 2-h PG value of ≥200 mg/dl

Síííííííííííííííííííí+

Veamos que muestran los estudios clínicos

Glucosa y eventos cardiovascularesGlucosa y eventos cardiovascularesMeta-análisis: 20 estudios; n=95.783 sin DM 2; Meta-análisis: 20 estudios; n=95.783 sin DM 2;

12.4 años12.4 años

Coutinho M, Gerstein HC, et al. Diabetes Care. 1999;22:233-240.

Rel

ativ

e R

isk Glucemia 2-h post (G 2-h)

75 108 140 180 199 mg/dL

Rel

ativ

e R

isk

Glucemia de ayunas (GA)

75 90 110 126 144 162

3

2.5

2

1.5

1

3

2.5

2

1.5

1


Referencia: 75 mg/dLG Ayuno Alterada: 110-126 mg/dL

“GA 110” Vs 75 mg/dL: ↑ 33% eventos CV

Referencia: 75 mg/dLITG: 140-199 mg/dL

“G 2-h 140” Vs 75 mg/dL:↑ 58% eventos CV

Entonces qué vamos a hacer para detener esta epidemia de muertes

prematuras y eventos cardiovasculares en DM 2 ?

!Prevenir, prevenir, prevenir!


Recomendaciones

1. Identificar tempranamente pacientes de alto riesgo (Historia Clínica – Encuesta de Riesgo).

2. Evaluar su nivel de riesgo (Paraclínicos, Glucemia, Perfil lipídico).

3. Intervenir temprano para disminuir su riesgo.


!URGENTE!: identificar tempranamente y determinar el riesgo

Guidelines on diabetes, prediabetes and cardiovascular diseases. Eur Heart J (2007) doi: 10.1093/eurheartj/ehl260

Paso 2. Evaluar su nivel de riesgoPaso 2. Evaluar su nivel de riesgo

Glucosa plasmáticaGlucosa plasmática

• Glucemia en ayunas (GA)Glucemia en ayunas (GA)

• Si GA es Si GA es 100-125 mg/dL: hacer una glucemia 2-h con 75 gr de 100-125 mg/dL: hacer una glucemia 2-h con 75 gr de glucosa anhidraglucosa anhidra

!!!Nota: Esta secuencia determina casos de GAA, !!!Nota: Esta secuencia determina casos de GAA, ITG, GAA + ITG o ITG, GAA + ITG o Diabetes asintomática Diabetes asintomática que la que la

sola GA NO detecta!!!sola GA NO detecta!!!

GAA: Glicemia alterada de ayunasGAA: Glicemia alterada de ayunas

ITG: Intolerancia a la glucosaITG: Intolerancia a la glucosa

1. AlbertiKG, et al. Lancet 2005;366:1059-62

Paso 3. Intervenir para reducir su riesgoPaso 3. Intervenir para reducir su riesgo

Cambios en estilo de vidaCambios en estilo de vida

Perdida de peso de 5%-7% del peso inicial Perdida de peso de 5%-7% del peso inicial

– Perdida gradual semanal 0.5-1.0 kg para evitar perdidas de Perdida gradual semanal 0.5-1.0 kg para evitar perdidas de peso dramáticas peso dramáticas en corto plazo con valor limitado en el largo en corto plazo con valor limitado en el largo plazo.plazo.

Actividad físicaActividad física

– Moderada: al menos 30 min el mayor número de días Moderada: al menos 30 min el mayor número de días (caminar de prisa, nadar, danza, ciclismo, etc)(caminar de prisa, nadar, danza, ciclismo, etc)

– Caminata diaria por al menos 30 min, reduce riesgo DM 2 en Caminata diaria por al menos 30 min, reduce riesgo DM 2 en 35-40%35-40%

– Asesorar a pacientes en contraindicaciones y en inicio Asesorar a pacientes en contraindicaciones y en inicio gradual para los sedentariosgradual para los sedentarios


Paso 3. Intervenir para reducir el riesgoPaso 3. Intervenir para reducir el riesgo

Intervención farmacológicaIntervención farmacológica

Metformina 250-850 mg, dos veces al día (según Metformina 250-850 mg, dos veces al día (según tolerabilidad)*tolerabilidad)*, si cambios en estilo de vida solos no son , si cambios en estilo de vida solos no son suficientes para alcanzar la reducción de peso deseada y/o suficientes para alcanzar la reducción de peso deseada y/o para mejorar la tolerancia a los carbohidratos para mejorar la tolerancia a los carbohidratos

Otros medicamentosOtros medicamentos

– Acarbosa si es toleradaAcarbosa si es tolerada

– Rosiglitazona muestra resultados promisorios, pero también Rosiglitazona muestra resultados promisorios, pero también preocupaciones por riesgo de falla cardiaca y ganancia de peso, preocupaciones por riesgo de falla cardiaca y ganancia de peso, por lo que no se recomienda rutinariamentepor lo que no se recomienda rutinariamente

* Metformina XR: mejor tolerabilidad vs * Metformina XR: mejor tolerabilidad vs metformina estándarmetformina estándar


Que hacer con los pacientes con“DM 2 recién diagnosticada”?

ADA/EASD 2010

Por qué metformina como 1era opción en DM 2 recién

diagnosticada?

Muertes por diabetes

Mortalidad total

Infarto del miocardio

↓ HbA1C*Comparado con terapia convencional

Cambio en el riesgo*

42%

36%

39%

0.6% (8.0%-7.4%)

P

0.017

0.011

0.01

Cambio en el riesgo*

20%

8%

21%

0.9% (7.9%-7.0%)

P

0.19

0.49

0.11

Metformina

“Intensivo” (n=342)

Sulfonilúrea / Insulina

“Intensivo” (n=951)

““DM 2 recién diagnosticada”DM 2 recién diagnosticada” en UKPDS 33 y en UKPDS 33 y 3434

UKPDS 33. Lancet.1998;352:837-53UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65

Cómo explicar?: Cómo explicar?: La La superioridadsuperioridad de la metformina de la metformina intensivaintensiva (2000 (2000 mg/día) Vs SU/Insulina mg/día) Vs SU/Insulina intensivaintensiva en la reducción del en la reducción del riesgo de muerte e infarto de miocardio con riesgo de muerte e infarto de miocardio con menormenor reducción de HbAreducción de HbA1C1C??

RI e hiperinsulinemia: principales determinantes del riesgo CV

UKPDS 34: 0.6% de reducción promedio en la HbA1C con metformina durante los 10 años de seguimiento

Punto final

Muertes por DM 2 (CV)

Infarto de Miocardio

Esperado (1)

(UKPDS 35)

13%

8%

Real (2)

(UKPDS 34)

42%

39%

(1) UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12; (2) UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65

Reducción de riesgo por Metformina Factor

x 3

x 5

UKPDS 35: cada 1 % de reducción en HbA1C reduce 21% el riesgo de muerte CV, 14% el riesgo de IM y 12% el riesgo de ACV.

En En DM 2 recién diagnosticadaDM 2 recién diagnosticada cómo explicar cómo explicar

la reducción por parte de la metformina (2000 la reducción por parte de la metformina (2000 mg/día) de la muerte prematura y el IM mg/día) de la muerte prematura y el IM mas allámas allá de lo esperado por el de lo esperado por el solosolo control glucémico en control glucémico en

UKPDS 35?UKPDS 35?

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65. UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

Un efecto de Un efecto de “memoria cardiometabólica”“memoria cardiometabólica” de la de la metformina + su metformina + su uso temprano e intensivouso temprano e intensivo (≥ (≥ 2000 mg/día) + la 2000 mg/día) + la sinergiasinergia entre sus múltiples entre sus múltiples

mecanismos a nivel micro y CV*, podrían explicar mecanismos a nivel micro y CV*, podrían explicar sus beneficios sostenidos a largo plazo frente sus beneficios sostenidos a largo plazo frente

muerte prematura y el IM en pacientes con muerte prematura y el IM en pacientes con DM 2 DM 2 recién diagnosticadarecién diagnosticada..

Cómo explicar en Cómo explicar en DM 2 recién diagnosticadaDM 2 recién diagnosticada

la protección sostenida por más de 20 años de la la protección sostenida por más de 20 años de la metformina (≥2000 mg/día) frente a la muerte metformina (≥2000 mg/día) frente a la muerte

prematura y el IM?prematura y el IM?

* Investigadores UKPDS 80 enfatizan en que la reducción de los AGEs tuvo un papel muy importante en la reducción del riesgo CV.

Hablemos de prevención del riesgo cardiovascular

en DM 2

Es posible alcanzar una mayor Es posible alcanzar una mayor reducción del riesgo de muerte reducción del riesgo de muerte

prematura y CV que lo alcanzado por prematura y CV que lo alcanzado por la Metformina en UKPDS 34?la Metformina en UKPDS 34?

SíííííííííííííííSííííííííííííííí

UKPDS 34/80 y STENO 2Confirmaron que para lograr una

significativa reducción del riesgo CV y muerte prematura CV en DM 2, es necesario

trascender el enfoque marcadamente glucocéntrico y considerar una intervención

multifactorial (Cambios en EV +↓HTA, ↓lípidos, ASA, cigarrillo), en la cual es

fundamental la metformina .

Estos estudios, también confirmaron que una intervención multifactorial es necesaria

para reducir el riesgo de complicaciones microvasculares (nefro y retinopatía).

Se deben tratar de manera similar los Se deben tratar de manera similar los pacientes con DM 2 y enfermedad pacientes con DM 2 y enfermedad

cardiovascular y DM 2 recién cardiovascular y DM 2 recién diagnosticada sin enfermedad diagnosticada sin enfermedad

cardiovascular?cardiovascular?

!!!!Noooooooooooooo!!!!!!!!Noooooooooooooo!!!!

Estudio ACCORD Estudio ACCORD ((Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)

n: 10.251, n: 10.251, 35.6% con eventos CV35.6% con eventos CV - Edad ≈ 62.2 años; ≈10 - Edad ≈ 62.2 años; ≈10 años DM2años DM2

Eventos cardiovasculares

Muerte

↑ 1% en A1C incrementa

el riesgo de

↑ 18%

↑ 12-14%

Hipótesis:Hipótesis: una terapia una terapia intensivaintensiva para alcanzar una A para alcanzar una A1C1C cercana a la normalidad (Acercana a la normalidad (A1C1C<6.0%) <6.0%) podría ser podría ser superiorsuperior a a una terapia una terapia estándarestándar (A(A1C 1C 7.0-7.9%) 7.0-7.9%) para reducir dichos para reducir dichos eventos y la muerte, en pacientes con eventos y la muerte, en pacientes con DM 2 y ECV o con DM 2 y ECV o con factores de riesgo CVfactores de riesgo CV..

Hay una estrecha relación entre el nivel de HbAHay una estrecha relación entre el nivel de HbA1C1C y el y el riesgo de muerte y eventos cardiovasculares en DM 2riesgo de muerte y eventos cardiovasculares en DM 2

ACCORD Study Group . N Engl J Med 2008;358:2545-59.

HbA1C: entre más bajo… mejor?

ACCORD Study Group . N Engl J Med 2008;358:2545-59.

HbA1C: entre más bajo… mejor?!!! NO siempre!!!

Lecciones del Lecciones del ACCORDACCORD

1. 1. Alcanzar una AAlcanzar una A1C1C ≈ ≈ 7.5% 7.5% en pen pacientes con acientes con DM 2 y ECV o con factores de riesgo CVDM 2 y ECV o con factores de riesgo CV, puede ser , puede ser mas beneficioso en términos de reducción del mas beneficioso en términos de reducción del riesgo de muerte por cualquier causa y por causa riesgo de muerte por cualquier causa y por causa CV, que una ACV, que una A1C1C cercana a la normalidad cercana a la normalidad ((AA1C1C ≈≈ 6.0%).6.0%).

HbA1C: entre más bajo… mejor?

Resultados VADTResultados VADTPoblación total:Población total:1. Promedio de HbA1C de 8.4% en la terapia 8.4% en la terapia estándar y 6.9% en la terapia intensiva. estándar y 6.9% en la terapia intensiva.

2. No hubo diferencia significativa entre los dos 2. No hubo diferencia significativa entre los dos grupos en ninguno de los componentes del punto grupos en ninguno de los componentes del punto final primario final primario o en la o en la frecuencia de muerte por frecuencia de muerte por cualquier causa y por causas cardiovascularescualquier causa y por causas cardiovasculares..

3. Tampoco hubo diferencia significativa en las 3. Tampoco hubo diferencia significativa en las complicaciones microvasculares. complicaciones microvasculares.

4. La frecuencia de eventos adversos, 4. La frecuencia de eventos adversos, predominantemente de hipoglucemia fue 17.6% en predominantemente de hipoglucemia fue 17.6% en la terapia estándar y 24.1% en la terapia intensiva.la terapia estándar y 24.1% en la terapia intensiva.

Duckworth W, et al. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

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