Diapositiva 1 - CAMFiC MANAGERgestorweb.camfic.cat/uploads/ITEM_616_EBLOG_2029.pdfFisiopatologia ;...

12/12/2012

1

Diabetis i Càncer

DM and cancer : what’s been going on ?

“Prevention avoids the labour of being sick” . Thomas Adams 1618

Diabetis i Càncer

“ Hi ha evidència suficient per relacionar

DM2 i la incidència de càncer .... “

És el càncer una complicació més de la diabetis?

Diabetis i Càncer

Temari

1. Epidemiologia

2. DM , obesitat i càncer

3. DM i mortalitat de càncer

4. Efectes del tractament hipoglucemiants

5. Conclusions

12/12/2012

2

Diabetis i Càncer

Temari

1. Epidemiologia




5. Conclusions

Diabetis i Càncer

DM, GBA i risc de causes de mort

N Engl J Med 2011; 364:829-841

1.80 (1.71-1.90) mort qualsevol causa

1.25 (1.19-1.31) mort càncer

2.32 (2.11-2.56) mort causa vascular

1.73 (1.62-1.85) mort altres causes

Diabetis i Càncer

Meta-anàlisi: DM com f. risc de Càncer

Larsson, 2007

Larsson, 2005

Friberg, 2007

Larsson and Wolk, 2011

Larsson, 2006

Mitri, 2008

Huxley, 2005

El-Serang, 2006

Kasper, 2006

Mama

Premenopausa

Postmenopausa

Colorectal

Endometrial

Renal

Bufeta orina

Limfoma NH

Pancreas

Hepatocel.lular

Próstata

1.20 (1.12-1.28)

0.91 (0.62-1.34)

1.16 (1.09-1.24)

1.30 (1.20-1.40)

2.10 (1.93-3.24)

1.42 (1.06-1.91)

1.24 (1.08-1.42)

1.19 (1.07-1.32)

1.82 (1.71-1.94)

2.50 (1.93-3.24)

0.84 (0.76-0.93)

Diabetologia 2012;55:1607-1618

12/12/2012

3

Diabetis i Càncer

Meta-anàlisi: DM com f. risc de Càncer

Hepatocel.lular

2.50 (1.93-3.24)

2.01 (1.61-2.51) indep. génere , localització, OH, cirrosis, HVB o HVC

1.56 ( 1-30-1.87) Mortalitat

Pàncrees

1.82 (1.71-1.94)

1.94 (1.66-2.27) correlació negativa durada DM. ↑RR en < 1 any

1.80 (1.50-2.10) correlació negativa durada DM

≤ 2 anys (2.9); 3-5 a (1.9); 6-10 a (1.6) ;11-15 a (1.3); >15 a (1.4)

1.82 (1.66-1.89) DM < 4 anys , ↑ 50% risc en > 5 anys

Próstata

0.84 (0.76-0.93)

0.80 (0.75-0.90) reducció de risc

0.96 (0.75-1.22) ajustat a IMC

Diabetis i Càncer

Perquè ?

Disfunció metabòlica per se ? Ex. , Hiperglucèmia o altres metabolits

Mecanismes biològics incrementen el risc ? Ex. , insulin resistència , hiperinsulinemia , IGF-1, inflamació

Factors confusors ? Ex. , obesitat , inactivitat física, tabac , periode de latència, durada DM

, incidència amb edat

Diabetis i Càncer

Perquè ?



Factors confusors ? Ex. , obesitat , inactivitat física, tabac , periode de latència

Adenoma (mm) a càncer 20 anys

Aspirina i prevencio C. colon ..10 anys tractament

12/12/2012

4

Diabetis i Càncer

Perquè ?



Factors confusors ? Ex. , obesitat , inactivitat física, tabac , periode de latència, durada DM

, incidència amb edat

Socio-econòmics ? Ex. , pobresa i factors derivats

Tractament hipoglucemiant ? Ex. , metformina benefici ? altres agreugen ?

Diabetis i Càncer

Temari

1. Epidemiologia




5. Conclusions

Diabites i Càncer

IMC > 30 DM

Colorectal 1,5 - 2,0 1,3

Mama (postmenopausa) 1,5 - 2,0 1,2

Endometri 2,0 2,1

Pancrees 1,7 1,8

Meta-anàlisi: DM -IMC f. risc de Càncer

Nature Reviews Cancer.2004:579-591

12/12/2012

5

Diabetis i Càncer

Fisiopatologia ; factors de risc comuns..

DM2 Càncer

Edat

Obesitat

Sedentarisme

Hiperinsulinèmia

Glucèmia

Tabac

Inflamació

Dieta Alcohol

Diabetes care 2010; 33:1674-85

Diabetis i Càncer

Fisiopatologia

DM Càncer

Resistència Insulina

Hiperinsulinèmia

R. Insulina

R. IGF-1

Hipòtesi hiperinsulinèmia

↑ insulina o pèptic -C ....increment risc càncer

RI...↑NEFA, interleukin-6, leptina, TNF∝, inh. activador plaminogen-1

Diabetis i Càncer

Fisiopatologia

DM Càncer


Hiperinsulinèmia

Hiperglucèmia

Tractament Diabetes

Hipòtesi hiperglucèmica

12/12/2012

6

Diabetis i Càncer

Fisiopatologia

DM Càncer


Hiperinsulinèmia

Hiperglucèmia

Tractament Diabetes

Progressió

Obesitat

Inflamació

altres factors

Inactivitat F

Dieta

Diabetis i Càncer

Fisiopatologia

Diabetis i Càncer

Temari

1. Epidemiologia




5. Conclusions

12/12/2012

7

Diabetis i Càncer

Mortalitat en DM amb Càncer

estudis ( DM / no DM) RR ( 95% IC)

↑ incidència i mortalitat

Colorectal

Mama

Endometri

Ronyó

Limfoma NH

↑ Incidència i no efecte mortalitat

Pancrees

Hepatocel.lular

↓ incidència / ↑ mortalitat

Próstata

No efecte incidència i mortalitat

Pulmó

Gàstric

6 (8.028/46.712)

4 (1.107/12.912)

4 (429/2.471)

1 (174/1.223)

1 (123/1.607)

4 (477/1.204)

3 (848/2.876)

4 (555/5.709)

4 (989/10.120)

3 (687/5.513)

1.32

1.49

1.76

33 vs 48% a 5 anys

32 vs 51% a 5 anys

1.09

1.30

1.57

1.15

1.36

23 articles RR 1.41 ( 95% IC 1.28-1.55)

Diabetis i Càncer

DM, prediabetes i mortalitat per Càncer


DECODE,1966-2004

Mortalitat càncer ( n 1.817)

- Prediabetes RR 1.13 (1.00-1.28)

- DM no diagnosticada RR 1.27 (1.02-1.57)

- DM coneguda RR 1.71 (1.35-2.17)

Mortalitat N. Fetge ( n 42)

- Prediabetes RR 2.32 (1.25-4.33)

- Tot DM RR 5.16 (2.56-10.41)

Mortalitat després d’una incidència de càncer

en pacients amb o sense DM2

Diabetes Care .2012 ;35 : 299-304

Diabetis i Càncer

Mortalitat càncer ↑ DM RR 1.09 (1.06-1.13)

Mama 1.32 (1.17-1.49)

Próstat 1.19 (1.08-1.31)

Pulmó 0.84 (0.77-0.92)

Tractament Hipoglucemiant

SU 1.13 (1.05-1.21)

Insulina 1.13 (1.01-1.27)

Metformina 0.85 (0.78-0.93)

UK. Tots els pacients que desenvolupen un 1r tumor ( 1.1990 - 12.2009)

12/12/2012

8

Diabetis i Càncer

Temari

1. Epidemiologia




5. Conclusions

Greater Understanding of

cancer-related mechanisms

e.g. AMPK and non-AMPK

effects of metformin

EASD DIABETES

AND

CANCER RESEARCH

TASK FORCE

DM and cancer 2010-2011- what’s been going on ?

Diabetis i Càncer

Diabetis i Càncer

Efectes del tractament hipoglucemiant

Han estat implicats modulant el risc d’incidència de

càncer en DM2 , aportant una considerable

controvèrsia entre la comunitat clínica ...

Diabetologia 2009.52:1699

...Diferents estudis han demostrat que la Metformina

s’asocia a baix risc de càncer vs Insulina i SU.

Hipòtesi hiperinsulinèmia

....durada i dosi...

12/12/2012

9

Diabetis i Càncer

HGOs i risc de càncer: General Practice Research Database and secondary care data(GPRD)

Diabetologia 2012;55(3) :654-665

≥ 40 anys , al menys 1 any Insulina o HGO en GPRD (n 206.940)

Metformina

n 109.708

Sulfonilurees

n 68.029

Glitazones

n 31.372

Insulina

n 23.005

primers 3 mesos

primers 6 mesos

6 - 24 mesos

25 - 60 mesos

> 60 mesos

0.76(0.70-0.83)

0.78(0.72-0.85)

0.82(0.75-0.90)

1.40(1.19-1.63)

1.34(1.19-1.51)

0.60(0.54-0.65)

0.62(0.56-0.68)

0.62(0.56-0.69)

0.70(0.55-0.90)

0.83(0.70-0.99)

0.98(0.82-1.18)

1.04(0.86-1.25)

1.11(0.86-1.44)

1.93(1.56-2.39)

1.79(1.53-2.10)

0.59(0.51-0.69)

0.52(0.44-0.60)

0.51(0.43-0.61)

b a c

Insulina humana

aspart, lispro

Glargina,detemir

Diabetis i Càncer

Segretagogs, insulina i risc càncer en

DM de recent diagnòstic

J Clin Endocr Metab 2012;97(7) E1170-E1175

8.194 càncers i 32.776 DM

Events

Insulina

RR ajustat

Events

SU

RR ajustat

Events

Glinides

RR ajustat

RR càncer 2.814 1.97(1.85-2.09) 5.790

1.08(1.01-1.15)

1.00(0.93-1.08)

765 1.16(1.06-1.28)

Durada

≥ 2a

1-2a

≤1a

104

114

2.596

1.53(1.21-1.93)

2.00(1.59-2.51)

2.00(1.88-2.12)

2.158

900

2.732

1.02(0.93-1.12)

0.94(0.85-1.04)

1.14(1.06-1.22)

63

94

608

1.05(0.78-1.40)

1.07(0.84-1.37)

1.21(1.09-1.59)

Cancer

Fetge

Colorectal

Pulmó

Mama

Estómag

Pancrees

630

468

313

77

162

131

1.98(1.71-2.31)

2.67(2.29-3.12)

1.86(1.65-2.23)

0.93(0.69-1.25)

2.43(1.91-3.17)

3.75(2.61-5.38)

1.037

846

638

284

298

196

1.41(1.19-1.66)

1.07(0.90-1.27)

0.89(0.74-1.08)

1.08(0.81-1.43)

0.83(0.63-1.10)

1.38(0.89-2.15)

164

117

90

33

48

33

1.27(0.99-1.61)

1.33(1.04-1.71)

1.29(0.97-1.73)

1.09(0.71-1.69)

1.65(1.11-2.46)

1.73(0.97-3.09)

Diabetis i Càncer

HGOs i mortalitat de càncer en DM2: realció temps exposició


Cohort retorspectiu :10.309 Met o SU. 1991-1996 .Seguiment 5.4 anys ( 4% morts per

càncer )

Mort Càncer (%) RR 95% IC

SU monoterapia ( n 3.340)

Metformina ( sola o + SU) (n 6.969)

Insulina ( dispen/any)

no insulina

<3

3- 11

≥ 12

162 (4.9)

245 (3.5)

323 (3.6)

6 (3.8)

29 (5.0)

49 (7.0)

1.0

0.80 (0.65-0.98)

1.0

2.22 (0.99-5.00)

3.33 (2.26-4.89)

6.40 (4.69-8.73)

12/12/2012

10

Diabetis i Càncer

Càncer en DM de Dinamarca


No insulina 20.032 càncers

Insulina 2.794 càncers

DM no insulina (RR 2 a inici a 1.15 a 2 anys)

DM insulina ( RR 5 a inici a 1.25 a 5 anys)

Metformina

Galega officinallis

Més de 120 millons de DM2 al mon ....

Diabetis i Càncer

Metformin: A Therapeutic Opportunity in Breast Cancer

Clin Cancer Res March 15, 2010 16; 169

Metformin Is an AMP Kinase–Dependent Growth Inhibitor for Breast Cancer Cells

Cancer Res 2006 ; 66 :10269-10273

....ovari, còlon, pancrees, pulmó.....

Metformin improves the anti-tumoral effect of chemotherapeutic agents

Cancer Research 2011

Diabetis i Càncer

Metformin Prevents Tobacco Carcinogen-induced lung Tumorigenesis.

Cancer Prev Res .2010;3:1066-1076

Metformin prevents lung carcinogenesis...

12/12/2012

11

Metformina és un poció màgica ???

Diabetis i Càncer

Metformina - Galega officinallis

Metformina

↑ Transp. Gluc

↓Lipolisi

↓Producció

Glucosa

↑ Oxidació à.grasos

↑ Tranps. Glucosa

↓Hiperglucèmia ↓Insulinemia

t. adipós múscul fetge

Diabetis i Càncer


Metformina

J. Pharmacol. Exp Ther. 2010

Microambient

Tumoral

Adipocits Inflamació

(TNF α)

Metabolisme

cèl. immunes

Diabetis i Càncer

12/12/2012

12


Metformina

órgans

insulin sensibles

Microambient

Tumoral

cèl.lules

cancerígenes

Creixement Tumor

ATP

AMPK/m TOR

Mol Cancer Therapeutics,2010

Diabetis i Càncer

Relació de metformina i càncer

Diabetis i Càncer

Activació de AMPK:

Inhibeix la producció de glucosa al fetge (↓ la

insulina i IGF-1)

↑ la sensibilitat a la insulina a t. perifèrics

Expressió dels gens de les proteínas promotores

de cáncer ( comporta la inhibició del creixement

cel.lular tumoral ).

Inhibeix mTOR (està implicada en el

desenvolupament del cáncer i la resistència a la

Qt)

↑ la eficacia de la Qt i Rt


Metformin Associated With Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes .ZODIAC-16

Diabetes Care 2010 ; 33 :322-326

Diabetis i Càncer

12/12/2012

13

Diabetis i Càncer

Metformina i risc de càncer en DM:

revisió sistemàtica i meta-anàlisi

DeCensi.Cancer Prev Res 2010;3:1451-1461

9 estudis (4.042 C i 529 morts per C )

Incidencia i mortalitat ( Metformina vs. HGOs)

0.69(0.61-0.79

( S) pancrees, hepatocel.lular

Diabetis i Càncer

Risc de càncer en DM amb Metformina: revissió sistemàtica i meta-anàlisi

PLoS ONE 7(3): e33411. doi:10.1371/journal.pone.0033411

New Users of Metformin Are at Low Risk of Incident Cancer A cohort study among people with type 2 diabetes


Diabetes Care .2009 ;32 :1620-1625

RR 0.62 ( 95% IC 0.53-0.75 )

Diabetis i Càncer

12/12/2012

14

Metformina

Diabetis i Càncer

Un fàrmac per la diabetes redueix el càncer de mama

.....el problema és que la Metformina està

fora de patent .... per això els esforços

de la investigació no estan coordinats......

Diabetis i Càncer

Diabetis i Càncer

Cancer Link with Insulin

1. Risk for Cancer after Initiation of Insulin Glargine vs NPH

2. Kaiser -Permanente California Cohort Study

3. Northern Europe Database Study of Insulins and

Cancer Risk

12/12/2012

15

Diabetis i Càncer



Mama RR 1.3 (0.8-2.0)

Próstata RR 1.2 (0.8-1.8)

Colon RR 1.0 (0.6-1.6)

Tots els càncers RR 1.1 (0.9-1.2)

Diabetis i Càncer



2. Kaiser Permanente California Cohort Study

Uns 6.8 milions , 730.837 DM, 2001-2008

27.418 Glargina / 100.757 NPH sempre

6.548 Nous Glargina / 39.708 nous NPH

Mama 0.9(0.7-1.2) 0.9(0.6-1.4)

Próstata 0.9(0.7-1.2) 1.0(0.6-1.6)

Colorectal 0.7(0.5-1.0) 0.9(0.5-1.5)

Tots convinats 0.9(0.8-1.0) 1.0(0.9-1.4)

1.3(1.0-1.8)

Diabetis i Càncer




3. Northern European Database Study

Dinamarca,Finlandia, Noruega,Escocia i Suecia

1.5 millons person / any exposició insulina

Seguiment 3.1 anys (?). Glargina vs I. humana i altres

12/12/2012

16

Diabetis i Càncer


Tots

Càncers Mama Colorectal Próstata

Dinamarca 0.93(0.79-1.09) 0.95(0.61-1.47) 0.78(0.48-1.28) 1.99(0.96-4.13)

Finlandia 0.90(0.82-1.00) 1.08(0.81-1.43) 0.80(0.59-1.09) 0.89(0.60-1.31)

Noruega 0.87(0.68-1.10) 1.33(1.00-1.73) 0.68(0.33-1.38) 0.48(0.12-1.94)

Escocia 0.99(0.89-1.10) 1.32(1.00-1.73) 0.97(0.74-1.27) 1.03(0.51-2.10)

Suecia 1.03(0.94-1.03) 1.08(0.90-1.31) 0.86(0.76-0.98) 1.08(0.76-1.53)

No diferencia entre glargina i altres insulines , ni amb prolongades

Diabetis i Càncer




3. Northern European Database Study

Pioglitazona i N. Bufeta ( RR 1.16-4.30) però NS en 2 estudis

Exenatida i N. Pancreas ( RR 2.95 vs altres )

Liraglutida ( 28 N. Pancrees ) ( Nature,2012)

Dones postmenopausiques DM i Insulina , risc N. Pulmó ↑ 71%

vs. no DM ( Luo et al,2012)

Diabetis i Càncer

n 12.537 , 40 països, 7 anys

82% DM2

12% GBAo ITG

6% nous DM2

Omega-3 FA Glargina

+ Omega-3 FA

Standard

+ Omega-3 FA

Placebo Glargina

+ Placebo

Standard

+ Placebo

Standard

control glucèmic In. Glargina

Outcome Reduction with an

Initial Glargine INtervention

2 x 2

NEJM .June 11, 2012 (10.1056/NEJMoa1203858)

12/12/2012

17

Diabetis i Càncer

Outcome Reduction with an

Initial Glargine INtervention

Prevenció CV en pacients amb normoglucèmia ?

Pacients d’alt risc amb GBA, ITOG o DM2 de recent diagnòstic , el tractament

amb glargina i objectiu de normoglucèmia (≤ 5.3 mmol o 95 mg/dl), redueix els

objectius més que l’estandard ?

Qualsevol Càncer RR 1.00 ( 0.88-1.13 ) p 0.97

Mort per Càncer RR 0.94 ( 0.77-1.15 ) p 0.52

Pulmó 1.21 (0.87-1.67) p 0.27

Colon 1.09(0.79-1.51) 0.61

Mama 1.01(0.60-1.71) 0.95

Próstata 0.94(0.70-1.26) 0.70

Melanoma 0.88(0.44-1.75) 0.71

Altres 0.95(0.80-1.14) 0.59

NEJM .June 11, 2012 (10.1056/NEJMoa1203858)

Diabetis i Càncer S í

La insulina Glargina és segura ?

Diabetis i Càncer NO

La insulina Glargina provoca càncer ?

Té un efecte neutre en el càncer

....comparat amb l’standard

12/12/2012

18

Diabetis i Càncer

Conclusions

1. Hi ha evidència suficient per relacionar DM i la incidència

de càncer.

2. Limitacions en els estudis plantejats ( confusors..)

3. Diferents estudis han demostrat que la Metformina s’asocia

a baix risc de càncer ( estudis de tractament ..)

4. La insulina glargina és segura i no presenta major

incidència de càncer

Diabetis i Càncer

Diapositiva 1 - CAMFiC MANAGERgestorweb.camfic.cat/uploads/ITEM_616_EBLOG_2029.pdfFisiopatologia ;...

Documents

Transcript of Diapositiva 1 - CAMFiC MANAGERgestorweb.camfic.cat/uploads/ITEM_616_EBLOG_2029.pdfFisiopatologia ;...