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http://uroap.wordpress.com/

José María Molero GarcíaMédico de familia

CS San Andrés. Madrid

Novedades científicas y farmacológicas

en HBP

Evidencias en tratamiento farmacológico de la HBP

Fitoterapia

Alfa-bloqueantes

Inhibidores de la 5alfa-reductasa (5-ARI)

Tratamiento combinado: Alfabloquentes+5-ARI

Objetivos del tratamiento de la HBP/STUI

Objetivos del tratamiento de la HBP/STUI

Alivio de la sintomatología

Mejoría de la calidad de vida

Prevenir la progresión de la enfermedad

1

2

3

2011

Publicaciones

2008

Consenso nacional sobre HBP

ALGORITMO

Paciente con sospecha de patología prostática

Estudio diagnóstico inicial:•Anamnesis (IPSS)•Exploración con tacto rectal•Orina: tira reactiva/sedimento•Bioquímica: glucemia, Creatinina, PSA•ECO urológica (en centro que dispongan de ella) si mico/macrohemuria e infección recurrente

Descartar otras patologías: vejiga hiperactiva. ITU

REMITIR AL URÓLOGO

Diagnóstico de HBP

Síntomas Tracto Urinario Inferior

¿Sospecha HBP?

NO

¿Sospecha de Cá. de próstata o de complicaciones

HBP?

Sospecha de Cáncer de Próstata:•Tacto Rectal patológico•PSA >10 ng/ml•PSA >4 ng /ml y PSA Libre <20%Sospecha de complicaciones HBP:•Litiasis vesical•Divertículos•Uropatía obstructiva•Residuo miccional > 150•RAO•IPSS grave (>20) y/o Mala calidad de vidaEdad < 50 y STUICreatinina > 1.5 ng/ml

NO

SI

SI

Sin criterios de

progresión

Con criterios de progresión:

VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml

Vigilancia expectanteMedidas higiénico-dietéticasConsejos sobre estilo de vida

Alfa-Bloqueanteso

Inhib. de la 5α-reductasa

Tratamiento en combinaciónAlfa-Bloqueantes

+Inhib. de la 5-reductasa

REMITIR AL URÓLOGO

Síntomas HBP leves (IPPSS<8)

Revisión anual:Mismo que estudio diagnóstico incial

¿Cambios?

NOSI

Revisión anual

Manejo según

gravedad

Síntomas HBP Graves (IPPSS>20)Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)

Revisión 1º mes:Valorar tolerancia/efectos adversos

¿MalaTolerancia ó ReaccionesAdversas?

Revisión 3º mes:Valorar efectividdad

¿Mejoría?

Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo

SI

REMITIR AL URÓLOGO

Revisión al año.(con las mismas pruebas)

SI

NO

Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo

NO

Publicaciones

Manejo del paciente con Síntomas del Tracto Urinario

Inferior

2010

LUTS

NICE (2010)Indicación Tratamiento Seguimiento

LUTS moderados a severos Ofrecer un alfa-bloqueante En 4-6 semanas, luego

cada 6-12 meses

Vejiga hiperactiva Ofrecer un anticolinergico En 4-6 semanas hasta que

se estabilice, luego cada 6-

12 meses

LUTS y tamaño estimado de

próstata > 30 g ó PSA > 1.4

ng / ml

Ofrecer un 5-ARI En 3-6 meses, luego cada

6-12 meses

LUTS moderados a

severos y volumen

próstatico estimado> 30 ng

ó PSA > 1,4 / ml

Considerar un alfa-

bloqueante asociado a 5-ARI

En 4-6 semanas, luego cada

6-12 meses para el

bloqueador alfa

En 3-6 meses, luego cada 6-

12 meses para el 5-ARI

Persistencia se síntomas

irritativos a pesar de recibr

un alfa-bloqueante

Considera la adición de un

anticolinérgico

En 4-6 semanas, luego cada

6-12 meses

Hutchison A. European urology 2007; 51: 207–216

Fármacos Todos Francia Alem. Italia Portugal España UKFitoterapia 15,60% 25,30% 36,80% 3,50% 15,90% 10,50%Alfabloqueantes 79,20% 71,80% 60,40% 91,00% 77,00% 85,90% 98,50%5-ARI 5,10% 2,90% 2,80% 5,50% 7,20% 3,60% 1,50%Total 241 106 199 656 248 66

Alfuzosina 10,20% 12,70% 10,10% 5,10% 13,30% 4,60% 6,30%Doxazosina 14,90% 11,00% 5,10% 1,70% 21,60% 18,30% 1,60%Finasteride 5,40% 3,00% 3,00% 6,20% 7,40% 3,80% 1,60%Betasitosterina 0,60% 8,10% 0,20%Serenoa repens 5,70% 16,50% 16,20% 4,00% 1,10% 5,80%Brennessel 0,50% 5,10% 0,50%Otro tipo de fitoterapia

2,50% 0,40% 3,00% 5,00%

Pygeum africanum 6,30% 8,90% 9,10% 5,00%Prazosin 0,30% 0,40% 4,70%Tamsulosina 38,40% 46,00% 46,50% 69,50% 24,30% 42,10% 39,10%Terazosina 11,10% 0,80% 3,00% 8,50% 11,70% 19,60% 29,70%Otro tipo de fármacos no fitoterapia

3,70% 0,40% 3,40% 5,90% 0,80% 10,90%

Hábitos de prescripción en países europeos

Agentes fitoterapéuticos

30 compuestos fitoterapéuticos

Compuesto Origen

Serenoa repens Fruto de la palma sierra americana o palma enana

Pygeum africanum Corteza del ciruelo africano

Urtica dioica Ortiga

Secale cereale Extractos de polen de la gramínea (centeno)

Hypoxis rooperi Hierba estrellada de Sudáfrica o patata africana

Cucurbita pepo Semilla de calabaza

Extracto Revisión Conclusiones

Serenoa repens Tacklind J, et al. Cochrane Database Syst

Rev. (2009). 30 RCTs

No fue superior al placebo, finasteride o tamsulosina, para la mejoría de los flujos urinarios máximos. Control de la nocturia igeramente mejor que el placebo

Principales evidencia de los efectos de la fitoterapia para la HBP

Pygeum africanum

Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev.

(2008) 17 RCTs

Moderada mejoría en el resultado combinado de síntomas urológicos y medidas del flujo (reducción del19% de la nocturia, 24% del Vol residual, 23% el Flujo máximo ), frente a placebo.Efectos adversos fueron leves y comparables con el placebo.Los estudios revisados fueron de tamaño pequeño, usaron dosis y preparaciones variadas y raramente informaron resultados de eficacia usando medidas validadas estandarizadas.

Cernilton(polen de Secale cereale)

Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev.

(2000)

Modesta mejoría de los síntomas urológicos globales, incluyendo la nocturia frente a placebo.No mejoró las tasas de flujo urinario, el volumen residual o el tamaño de la próstata en comparación con el placebo.Los eventos adversos fueron raros y leves.Los ensayos de tenían limitaciones por su corta duración, número limitado de participantes, carencias en los resultados informados y la calidad desconocida de las preparaciones utilizadas.

B-sitosterolesHypoxis rooper

Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev.

(2000)

Mejoran los síntomas urinarios y las medidas de flujo, frente a placebo. No redujeron significativamente el tamaño de la próstata en comparación con el placebo. Se desconoce la efectividad a largo plazo, la seguridad y la capacidad de prevenir complicaciones de la HBP.

Fitoterapia

Eficacia leve o moderada en la mejoría de nocturia y flujo urinario, similar a placebo

Productos con ciertas evidencias vs sin ninguna evidencia

Estudios clínicos con limitaciones en el diseño

Corta duración y escaso número de pacientes

Composición no estandarizada

Diversas escalas de evaluación de síntomas

Fitoterapia

Seguros

No se ha demostrado:

Evitar la progresión de la HBP

Prevenir complicaciones (RAO)

Disminuir la necesidad de cirugía

No se recomienda la fitorerapia para el tratamiento de los LUTS secundarios a la HBP

Alfa-bloqueantes

Disminuyen el tono del músculo liso de la próstata y del cuello de la vejiga

Mejoría de la sintomatología prostática y un aumento del flujo urinario.

No tienen efectos sobre el PSA

No modifican el volumen prostático

Receptores α

3 subtipos de receptores α el tejido muscular de la próstata y la vejiga:

α1A:regula el tono muscular de la próstata y del cuello de la vejiga

α1B: media la PA al contraer el músculo liso de los vasos

α1D: asociado con la contracciσn de la musculatura lisa de la vejiga

Alfa-bloqueantesUroselectividad Fármaco Selectividad

No Fenoxibenzamina

Prazosina

Doxazosina

Terazosina

α1A = α1D= α1B

Si Alfuzosina

Tamsulosina

Silodosina

α1A = α1D= α1B

α1A = α1D> α1B

α1A > α1D>α1B

Alfabloqueantes. Uroselectividad

Fármaco Relación de seletividad

Alfa 1A/ Alfa 1B Alfa 1A/Alfa 1D

Terazosina 0,3 1,8

Afluzosina 0,5 1,4

Doxazosina 0,6 1,8

Tamsulosina 6,3 12

Silidosina 162 55

Kenny BA et al. Br J Pharmacol. 1996;118:871-878Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708

Schilit S. Clin Ther. 2009;31(11):2489-502Yoshida M. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(12):1955-65.

Características alfabloqueantesFármaco Efectividad Terazosina

Wilt TJ. Biblioteca Cochrane Plus, 2008,

Númeno 2.

Rápida mejoría en la sintomatologíaMejora en el flujo máximo: 1,5 -3,2 ml Mejora de la IPSS: 4-6 puntosNo tienen ningún efecto sobre el volumen prostático, las cifras de PSA ni previenen el crecimiento de la próstataNo existe evidencia de la superioridad de uno frente al restoMenos afectos secundarios a mayor selectividadEfectos secundarios en 5 a 9% Interrupción del tratamiento: 0-16%

AfluzosinaMacDonald R.

Urology 2005;66:780-8

DoxazosinaWilt TJ, MacDonald R.

Clin Interv Aging. 2006;1(4):389-401.

TamsulosinaWilt TJ, Mac Donald R,

Rutks I. Cochrane Database Syst Rev. 2003

Naslund MJ. Clin Ther. 2007;29(1):17-25. Roehrborn CG. Rev Urol. 2009;11(Suppl 1):S1-8

SILODOSINA

¿Qué beneficio ha demostrado tener Urorec durante los estudios?Urorec fue más eficaz que el placebo y tan eficaz como la tamsulosina para reducir los síntomas de la HBP. En los dos estudios en los que Urorec se comparó únicamente con un placebo, la IPSS fue de unos 21 puntos al principio del estudio. Después de 12 semanas, había descendido en unos 6,4 puntos en los varones tratados con Urorec y en alrededor de 3,5 puntos en los que habían tomado placebo. En el tercer estudio, la IPSS era de unos 19 puntos antes del tratamiento, cifra que descendió en 7,0 puntos en los varones tratados con Urorec al cabo de 12 semanas, en 6,7 puntos en los varones tratados con tamsulosina y en 4,7 puntos en los que habían tomado el placebo.

Silodosina Antagonista selectivo de los receptores α1A

In vitro e in vivo ha mostrado alta afinidad por α1A

Las diferencias con placebo son de similar magnitud que las encontradas para otros alfabloqueantes

Reducción media de 4,5 puntos del IPSS

Mejora de la Qmáx

Comparado con tamsulosina: no ha demostrado su inferioridad

No hay estudios comparativos frente a otros alfa-bloqueantes.

Cantrell MA, Ann Pharmacother. 2010;44(2):302-10.Chapple CR. European Urology, 2011: 59: 342-52

Silodosina vs tamsulosinaEstudio de no inferioridad

1. Tratamiento efectivo y bien tolerado para el alivio de los síntomas de almacenamiento y en pacientes HBP

2. Eficacia global no es inferior a la tamsulosina.

3. Efecto significativo sobre la nocturia sobre el placebo.

CONCLUSIONES

European Urology, 2011: 59: 342-52

Silidosina

El perfil de seguridad de la silodosina es comparable al de otros alfa-bloqueantes

Mayor incidencia de eyaculación retrógrada: 23,6% en ensayos clínicos y durante el uso a largo plazo

El coste/tratamiento de la silodosina es considerablemente superior al del resto de los alfa-bloqueantes

Cantrell MA, Ann Pharmacother. 2010;44(2):302-10.Chapple CR. European Urology, 2011: 59: 342-52

Acontecimientos adverso relacionados con silodosina

CHMP Assesment Report. Urorec INM:silodosin. London (UK): European Medicines Agency;2010 Jan. Procedure No. EMEA/H/C/001092.

Características SILODOSINA TAMSULOSINA

RAM MÁS

RELEVANTES

Eyaculación anormal 14,2%* 21%Hipotensión

ortostática, síncope

Similar

IFIS Similar

TASA DE

ABANDONOS

% de abandonos por RAM

de los principales estudios

No hay información*

LIMITACIONES

DE LA

POBLACION

ESTUDIADA

Niños (SI/NO) No procede

Ancianos (SI/NO) NO

Embarazo (SI/NO) No procede

Lactancia (SI/NO) No procede

Comorbilidad Insuf. renal moderada- grave Igual

Insuf. hepática grave igual

INTERACCIONES Impacto sobre la salud

(+,++,+++)

Inhibidores potentes de

CYP3A4:++

Antihipertensivos:+

Igual

EFECTO DE CLASE Sí IFIS Igual

Hipotensión ortostática Igual

Eyaculación anormal Menos

Fallo en Dx de Ca próstata Igual

POSIBLES ERRORES

DE MEDICACIÓN

posología y la forma

de administración

Ninguno especial Igual

PLAN DE RIESGOS (Sí, No) Sí NoFicha técnica Urorec. Recordati España, S.L. 2010.

CHMP Assesment Report. Urorec INM:silodosin. London (UK): European Medicines Agency;2010 Jan. Procedure No. EMEA/H/C/001092. Disponible en: http://www.ema.europa.eu.

Efectos adversos de alfabloqueantesEfectos adversos* Terazosina

(%)Doxazosina

(%)Tamsulosin0,4 mg (%)

Alfuzosina(%)

Silodosina(%)

Astenia/fatiga 7-11 4-12 1 2,7 1,4Hipotensión ortostática

NI 4 <1 1 1,2-2,6

Rinitis/ congestiónnasal

2-6 3-4 0-1 0,4 1-3,8

Vértigo/mareo 1,6-19 5-19 0,5- 1,4 5,7 2,9-5,1Trastornos eyaculatorios

1,5 1,1 4-8,4(ER: 1,7-2,1% )

1,5 22,3-28,1%(ER: 14-21% )

Disfunción eréctil 2 3,5 1-5 1-2 1,3

Síndrome Iris flácido en cirugía de cataratas

* Según figura en ficha técnica. Diferente duración de los estudios

Coste tratamiento alfabloquente

Inhibidores de la 5-alfa reductasa

Disminuye el volumen prostático:

20%-30% a los 6 meses, 40% a los 9

meses

Mejoría síntomática: 3-7 puntos en IPSS

Mejoría flujométrica: 1,9-2,2 ml flujo max.

Mejorar la calidad de vida

Más eficaces en volumen ≥ 30 cc

Tacklind J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. Art. No.: CD006015. Naslund MJ, Clin Ther. 2007;29(1):17-25. Roehrborn CG et al Urol 63:709-15,2004; Debruyne F et al, Euro Urol 2004;46: 488-495. Keam SJ,

Scott LJ. Drugs. 2008;68(4):463-85. Nickel JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39

Inhibidores 5 alfa reductasa

50% de reducción del riesgo de retención urinaria

50% de reducción de riesgo de cirugía en comparación con el placebo

50% de reducción en el PSA en 6 meses

Roehrborn CG. J Urol. 2004;171(3):1194-8. McConnell JD, N Engl J Med. 1998 Feb 26;338(9):557-63. Keam SJ. Drugs. 2008;68(4):463-85. Nicke JC.. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39.

Fenter TC. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S154-9.

Inhibidores de la 5-alfa reductasa

Nicke JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39.Naslund M. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S167-71.

Fenter TC. Am J Manag Care. 2007;13(suppl 1):S23-S28.

No estudios comparativos: finasteride vs dutasteride

Con respecto a placebo: no parecen existir diferencias a largo plazo en términos de mejoría clínica, reducción del riesgo de progresión de los síntomas y en los perfiles de eventos adversos y coste

No diferencias significativas en la mejoría del volumen prostático (al año)

Dutasteride ha mostrado beneficio en próstatas mayores de 30 cc, no así el finasteride

Dutasterida parece producir un alivio sintomático más rápido

Efectos secundarios de la esfera sexual de 5-ARI

Efectos adversos*

Finasteride DutasterideTratamiento (%) Placebo (%) Tratamiento (%) Placebo (%)< 1 año

> 1 año

4,5 años

< 1 año

> 1 año

4,5 años

< 1 año

> 1 año

4 años

< 1 año > 1 año

Disminución de la libido

6,4 2,6 2,36 3,4 2,6 1,40 3,7 0,6 <1 1,9 0,3

Disfunción eréctil

8,1 5,1 4,53 3,7 5,1 3,32 6,0 1,7 1-3 3,0 1,2

Ginecomastia 0,5 1,1 - 0,1 1,8 1,3 1,3 <1 0,5 0,3Disminución del volumen eyaculado

3,7 1,5 2,36 0,8 0,5 1,4 1,8 0,5 <1 0,7 0,1

* Efectos adversos en poblaciones diferentes

Tratamiento combinado:5-ARI + Alfabloqueante

Alfabloqueantes 5-ARI

Mejoría de los síntomas y del flujo

Inicio rápido de la mejorìasintomática (< 1er mes)

Prevención de la progresión a corto plazo

Beneficio sintomático importante

Reducción del volumen prostático

Mantenimiento de la reducción del VP

Prevención del riesgo de progresión a largo plazo: RAO y /o necesidad de cirugía

Magnitud del beneficio

Tiempo

Magnitud del beneficio

Tiempo

Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–2´. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21

Alfabloqueante

Tiempo

Proporciona beneficio a corto plazo de alivio a principios de síntomas

Mantiene el beneficio sobre los síntomas y reduce el riesgo de

complicacionesa largo plazo

Inhibidor de la 5a-reductasa

El deterioro de los síntomas y/o aumento de la molestia durante el tratamiento en monoterapiaconc alfa-bloqueante se asocia con mayor riesgo de RAO y/o cirugía relacionada con la HPB

Tratamiento combinado:5-ARI + Alfabloqueante

Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Emberton M et al. Urology 2005;66:316–22. Vallancien G et al. BJU Int 2008;101:847–52. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21

Tratamiento combinado de la HBPalfabloqueante

Estudio

MTOPS

2003–2006

Estudio

PREDICT

1999–2003

Estudio

CombAT 4 Años

2010

CombAT

Resultados 2 Años

2008

Estudio

VA-COOP

1996–1998

Debruyne et al. Eur Urol 1998;34:169–75

Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533–9

Kirby et al. Urology 2003;61:119–26

McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984

Roehrborn CG. BJU Int. 2008;101 Suppl 3:17-21

Roehborn C.y cols.Eur. Urol., 57: 123.2010.

ALFIN1 VA Co-op2 PREDICT3 MTOPS4

Fármacos Alfuzosina

Finasteride

TerazosinaFinasteride

Placebo

DoxazosinaFinasteride

Placebo

Doxazosina

Finasteride

PlaceboVP medio basal (cc) 41 37 36 36

AUA-SI media basal 15 16 17 17

Pacientes (n) 1051 1229 1089 3047

Duración (años) 0.5 1 1 4.5

Total abandonos 13% 18% 29% 22,5%

Resultados: IPSS

Qmax

1,1 ptos (c) 3,6 ptos (c) 2,8 ptos (c) 3 ptos (c)

NS 1,8 ml/sg(c) 2,4 ml/g(c) 2,4 ml/sg(c)

No beneficios (síntomas, Qmax) combinación vsmonoterapia. Sin datos disponibles a largo plazo

Reducción del riesgo

complicaciones

Estudios de combinación previos

1Debruyne et al. Eur Urol 1998;34:169–75. 2Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533–9. 3Kirby et al. Urology 2003;61:119–26. 4McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984

Millán F. Actas Urol Esp 2005; 29 (8): 725-734

MTOPS

MTOPS: control de los síntomas

*p<0.001 vs. finasteride; †p<0.05 vs. doxazosin

*

* +

Cam

bio

med

io r

esp

ecto

b

asal

en

AU

A-S

I

McConnell JD et al. NEJM 2003;349:2387–98

La mejoría sintomática y disminución del riesgo de progresión fue superior en los varones con Volumen prostático ≥ 25 ml

La combinaciòn fue superior a los 4 años, pero no al año

MTOPS. Incidencia de Progresión

RRR30% (F)

45% (Dx)64 % (C)

MTOPS. Riesgo de RAO

Connell et al. N Engl J Med 2003;349:2387-98

RRR68%81%

MTOPS. Necesidad de cirugía

Connell et al. N Engl J Med 2003;349:2387-98

RRR64%67%

NNT combinación: 25.9 NNT Doxazosina: 60.1 NNT Finasteride: 29.0

MTOPS: aportaciones

McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21

El primer estudio que demostró beneficio de la terapiacombinada en cuanto a riesgo de progresión de laenfermedad (entendida como empeoramiento

clínico o como aparición de complicaciones, ademásde cambios en la sintomatología o en el Qmax

Primer estudio en demostrar la eficacia de lacombinación en la prevención de la progresiónaumenta a medida que transcurre el tiempo

Los beneficios clínicos de la combinación eran mayoresen HBP con volúmenes prostáticos moderados (25-39cc) o grandes (>40 cc) y con mayores cifras de PSA

Estudio de varones con HBP

Si

Estudio de varones con

HBP en riesgo de progresión

MTOPS. ConclusionesLa combinación proporcionó una mayor mejoría

significativa en la sintomatología y flujo máximo al 4º año, no en el primer año

Doxazosina, finasteride y la combinación reducen el riesgo de progresión clínica general

de la BPH

La combinación mejoró de manera sustancial la progresión de la HBP

La combinación y el finasteride fueron eficaces en disminución de la incidencia RAO y

necesidad de cirugía

Definición de progresión en HBPAumento de volumen próstatico

Empeoramiento clínico: intensidad de los STUI y /o de la calidad de vida

Deterioro en la tasa de flujo urinario

Aumentan los episodios de RAO

Aumentan la necesidad de cirugía

Presencia de otras complicaciones

OcConnell JD, N Eng J Med 1998; 338: 557–63. Jacobsen SJ. J Urol 1996; 155: 595–600Roberts RO. J Urol 2000; 163: 107–113

Riesgo de RAO y necesidad de cirugía en HBP

Probabilidad del 23% de desarrollar RAO en varones de 60 años, si vive a 80 años

Varones mayores de 60 años con agrandamiento de la próstata y síntomas obstructivos, tienen un riesgo del 39% de la cirugía relacionada con la HPB

Estudio de Olmsted . Jacobsen SJ et al . J Urology 1997; 158: 481–7

Factores de progresión HBP

Edad

50-69 años

Intensidad de los síntomas

Moderados a graves

Volumen prostático

> 30 cc

Cifras de PSA

> 1.5ng/ml

Criterios de progresión de HBP

631 varones (40–79 años)

Estimación de las tasas de crecimiento de la próstata: 1,6% por año en todas las edades

Las próstata con mayor volumen basal se asocia a mayores tasas de crecimiento de la próstata

Rhodes T et al. J Urol 1999;161:1174–79

100

90

80

70

60

50

40

30

20

1040 50 60 70 80 90

Edad (años)

Vo

lum

en

pro

stá

tico

(m

L)

Relación volumen prostático con edad y volumen inicial

Olmsted County populationbased study

Relación PSA y volumen prostático

Mochtar CA. Eur Urol. 2003 Dec;44(6):695-700

70656055504540

Edad

PSA ng/ml

Pre

dic

ció

n d

e vo

lum

en (

ml)

Valores de PSA y progresión

McConnell JD. N Engl J Med. 1998 Feb 26;338(9):557-63Nickel JD. Rev Urol. 2003; 5(Suppl 4): S12–S17.

Cifras basales de PSA (ng/dl)

Inci

den

cia

acu

mu

lad

ad

e R

AO

a lo

s 4

añ

os

(%) PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS).

3040 varones con HBP moderate a severe

Riesgo acumulado de RAO con la edadintensidad de síntomas y volumen

Jacobsen SJ et al .J Urol 1997; 158: 481–7 40

30

20

10

0

Incid

en

cia

RA

O/

1,0

00 p

ers

-añ

o

40-49 50-59 60-69 70-79

Edad (años)

No– Mild symptoms

Moderate – Severe symptoms

Olmsted County Study

Volumen (ml)

<30 >30

Tamsulosina 0.4mg

Dutasterida 0.5 mg

Combinación

Placebo

Run-in

4 semanas

Seguimiento

Seguridad

Scre

enin

g

Pre-

screen

Cribado Inicio M48 Seguimiento (Final del TTo +

16 semanas)

Simple-ciego Doble ciego

Visitas cada 3 m

M24

IPSS 2 años RAO

Cirugía 4 añosObjetivos primarios

Estudio CombAT

Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); 770-779

Principales criterios de inclusión

Varones 50 años de edad

Diagnóstico de HBP mediante historia y TR

IPSS 12 (A partir de síntomas moderados)

Volumen prostático 30 cc

PSA sérico ≥1,5 - ≤10,0 ng/ml

Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); 770-779

Criterios de progresión

Comparación del diseño de los estudios CombAT, MTOPS

Media ± DS CombAT (n=4844) MTOPS(n=3047)

Edad (años) 66,1±7,01 62,6±7,3

Caucasianos 4259 (88%) 2509 (82%)

Total IPSS 16,4±6,16 16,9±5,9

Vol Prostático (cc) Media*: 55,0±23,58Mediana: 48 cc

36,3±20,131 cc

PSA (ng/ml) 4,0±2,08 2,4±2,1

Qmax (mL/seg) 10,7±3,62 10,5±2,62

Res. Postmiccional 67,7±64,87 68,1±82,9

Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21;McConnell JD et al. NEJM 2003;349:2387–98

*Todos los pacientes tenían un Vol > 30 cc

Características basales pacientes CombAT

Combinación(n=1610)

Dutasterida(n=1623)

Tamsulosina(n=1611)

Puntuación IPSS 16,6 16,4 16,4

VP total (cc) 54,7 54,6 55,8

VP total (cc) Mediana 48,9 48,4 49,6

PSA sérico (ng/ml) 4,0 3,9 4,0

Qmáx (ml/s) 10,9 10,6 10,7

VRPM (ml) 68,1 67,4 67,7

Activo sexualmente 73% 73% 72%

Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: 123.

Miñana B. , Layola M., Prieto M. Perfil de severidad de pacientes con HBP en España. Congreso Nacional de Urología. Valencia. Junio 2009

Paciente promedio en España

Edad 62 años

Tiempo evolución 19 meses

IPSS 17,8

PSA 2,62 ng/dl

Volumen 49 cc.

Flujo (Qmax.) 11,2 ml/sg.

Diferencias en el diseño de CombAT y MTOPS

Estudio Internacional (35 países)

Población en riesgo elevado de progresión

Sin rama placebo debido a consideraciones éticas

Dos objetivos primarios:

Mejoría sintomática a los 2 años (IPSS)

Reducción en el riesgo de RAO/cirugía a 4 años

Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–779

Reclutamiento en el mundo

723 / 15%Randomizados

2925 / 60%Randomizados

Internacional

Europa

500

4844

Centros

Compromiso

Total

América del Norte

Randomizados 1196 / 25%

Paises 35

Reclutamiento Real

4500España: 4º país con mayor

reclutamiento tras

USA, Canadá y Alemania

CombAT a 4 años: mejoría de los Síntomas

Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21; Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–131

Mayor mejoría en los síntomas irritativos (2,4,7) con Combinaciòn vs. cada monoterapia

† Los datos de eficacia y seguridad del estudio CombAT se basan en la combinacion libre de dutasterida y tamsulosina.La bioequivalencia entre Duodart (dutasteide 05mg+ Tamsulsina 0.4 mg) y la combinacion libre ha sido demostrada (Ficha técnica Duodart)

Montorsi et al. BJU Int. 2011 May;107(9):1426-31.) Subanálisis CombAT

Mayor mejoría en los síntomas vaciado (1,3,5,6) con Combinaciòn vs. cada monoterapia

† Los datos de eficacia y seguridad del estudio CombAT se basan en la combinacion libre de dutasterida y tamsulosina.La bioequivalencia entre Duodart (dutasteide 05mg+ Tamsulsina 0.4 mg) y la combinacion libre ha sido demostrada (Ficha técnica Duodart)

Montorsi et al. BJU Int. 2011 May;107(9):1426-31.) Subanálisis CombAT

CombAT a 4 años: Mejoría Qmax

0

-1,4-1,5

-1,6-1,6 -1,6

-1,5-1,4

-1,5-1,4 -1,4

-1,3 -1,3 -1,3-1,2 -1,2 -1,2

0

-1

-1,2

-1,4

-1,5-1,7 -1,7

-1,8 -1,7 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8

0

-1,5-1,6

-1,8-1,9

-2 -2 -2-2,1 -2,1 -2,2 -2,2 -2,2 -2,2 -2,1

-2,2 -2,2

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Ch

an

ge

(u

nit

s)

Mes

Tamsulosina Dutasterida Combinación

p<0.003 combinación vs. dutasterida

p<0.008 combinación vs. tamsulosina

Mejoría superior de la calidad de vidacon combinación vs tamsulosina

(Medida por el Índice de impacto de la HBP)Cambio medio ajustado desde la situación basal

CombAT a 4 años

CombATConclusiones sobre mejoría clínica

Roehrborn et al Eu Urol, 2010; 57: 123-131

La combinación reduce significativamente el riesgo de progresión clínica y el deterioro sintomático del IPSS >4 puntos versus ambas

monoterapias, antes del primer año de tratamiento

La combinación fue significativamente superior a cualquier monoterapia a los 2 años en la mejoría de síntomas,

independientemente del Volumen Prostático, PSA basal, Edad, IPSS Basal. Tratamiento médico previo

El nivel del beneficio sintomático de la combinación se mantiene frente a dutasteride entre el 2º y 4º año, y aumenta frente a tamsulosina

CombAT: Incidencia de RAO o cirugía HBP, RAO y cirugía

HBP a 4 años

4,2%

2,2% 2,4%

5,2%

2,7%3,5%

11,9%

6,8%7,8%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

RAO ocirugia HBP RAO Cirugia HBP

Combinacion (n=1610) Dutasteride (n=1623) Tamsulosina(n=1611)

Incidencia (%)

RRR = reducción relativa del riesgo

RRR = 18.3%(-27.0, 47.4)

RRR = 31.1%(-4.0, 54.4)

RRR = 19.6%(-10.9, 41.7)

RRR = 67.6%(52.7, 77.8)

RRR = 70.6%(57.7, 79.5)

RRR = 65.8%(54.7, 74.1)

Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57:123-131

Progresión Clínica HBP

0

5

10

15

20

25

Cualquier progresión clínica

>4 IPSS RAO ITU

Tamsulosina

Dutasterida

Combinacion

%

RRR Combinación en progresión Clínica (95% CI)

44% vs Tamsulosina (33,6- 53 ) 31,2 % vs Dutasterida ( 17,7- 42,5)

Roehrborn et al Eu Urol , 2010; 57:123-131

CombAT : Tiempo hasta el primer episodio RAO o cirugía relacionada con HPB

0 12 24 36 48Mes Estudio

CombinaciónDutasteridaTamsulosina

10

Pacie

nte

s(%

)

16

14

12

8

6

4

2

0

Roehrborn et al Eu Urol 57 (2010) 123-131

RAO Cirugía HBP RAO ó CirugíaIncidencia Combinación 36/1610 (2.2%) 38/1610 (2.4%) 67/1610 (4.2%)Incidencia Dutasteride 56/1623 (3.5%) 44/1623 (2.7%) 84/1623 (5.2%)Incidencia Tamsulosina 126/1611 (7.8%) 109/1611 (6.8%) 191/1611 (11.9%)

Reducción Relativa del Riesgo comb vs. tamsulosina = 65.8% (95% CI: 54.7, 74.1%)

Reducción Relativa del Riesgo comb vs. Dutasterida = 19.6% (95% CI: -10.9, 41.7%)

No diferencias significativas

RAO Cirugía RAO ó cirugía

NNT Combinación vs Dutasteride 210.5 91.7 98.6

NNT Combinación vs Tamsulosina 22.1 18.3 13.0

Numero Necesario para Tratar

Roehrborn et al Eu Urol. 2010; 57:123-131

Reacciones Adversas más frecuentes en 4 años(≥1% of Pacientes)

% of PacientesCombo

N = 1610DUT

N=1623TAM

N = 1611

Disfunción eréctil 9% 7% 5%

Ejaculacion retrógrada 4% <1% 1%

Disminución Líbido

Trastorno Ejaculación

Disminución Vol Semen

Perdida de la Libido

Vértigo

Ginecomastia

Mastodinia

Sensibilidad mamaria

4%

3%

2%

2%

2%

2%

1%

1%

4%

<1%

<1%

1%

<1%

2%

<1%

1%

2%

<1%

<1%

1%

2%

<1%

<1%

<1%

Roehrborn et al Eu Urol, 2010; 57:123-131

CombAT Acontecimientos Cardiovasculares

No. Pacientes (%)

Comb(N=1610)

Dut(N=1623)

Tam(N=1611)

Algún A. Cardiovascular 95 5.9% 93 5.7% 92 5.7%

Isquemia coronaria / Aterosclerosis

34 2.1% 36 2.2% 32 2.0%

Síndrome Coronario Agudo 30 1.9% 31 1.9% 28 1.7%

Isquemia Cerebrovascular 24 1.5% 26 1.6% 24 1.5%

Insuficiencia Cardiaca 14 0.9% 4 0.2% 10 0.6%

Arritmias Cardiacas 3 0.2% 5 0.3% 6 0.4%

Enfermedad Vascular periferica 2 0.1% 2 0.1% 1 <0.1%

Roehrborn Eur Urol 57(2010)123-131

Estudio CombAT. conclusionesLa terapia combinada:

Varones de alto riesgo: síntomas moderados a graves, volumen prostático >30 de ml y PSA >1.5 ng/ml

Reduce un 66% el riesgo de RAO o de cirugía frente a la monoterapia con tamsulosina y 20% frente a dutasteride a los 4 años

Reduce un 44% el riesgo de progresión clínicafrente a la monoterapia con tamsulosina y 31 % frente a dutasteride a los 4 años

Estudio CombAT. conclusionesLa terapia combinada: Fue significativamente superior a cualquier monoterapia en la mejoría de los síntomas, antes de los 2 años (a los 3 meses en comparación con

dutasterida, a los 9 meses frente a tamsulosina). Esta mejoría fue incrementada frente a la tamsulosina y mantenida frente a dutasterida hasta el 4º año.

El perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación es consistente con los conocimientos de seguridad de las monoterapias

Conclusiones:Los tratamientos médicos que ha demostrado la eficacia en la HBP, en diferentes estudios publicados son:

• Alfabloqueantes

• Inhibidores de la 5-alfa reductasa

• Combinación de ambos fármacos

El tratamiento de la HBP se orientará en función del riesgo de progresión

Fitoterapia

En la actualidad, no existen estudios sólidos sobre los que apoyar una recomendación basada en la evidencia, sobre el uso de la fitoterapia en el tratamiento de varones con LUTS relacionados con la HPB

Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B

Alfa-bloqueantes

Los alfa-bloqueantes, preferentemente uroselectivos y de acción prolongada, son una excelente opción terapéutica en pacientes con sintomatología leve a moderada (IPSS 20) y próstatas de tamaño menor tamaño (< 40 cc)

Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A

Inhibidores de la 5-ARI

Los 5ARIs, son una excelente opción terapéutica en pacientes con sintomatología moderada a grave (IPSS≥8), especialmente en paciente con próstata de mayor tamaño (>40 cc)

Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A

Terapia combinada:5-ARI con alfabloqueantes

La terapia combinada entre un alfabloqueante y un 5-ARI estaría

especialmente indicada en aquellos pacientes con HBP que presenten

síntomas moderados a graves con factores pronósticos de enfermedad

progresiva: crecimiento prostático demostrable mediante volumen

prostático mayor de II/IV por tacto Rectal o ≥ 30 cc por ECO y PSA ≥1,5 ngr/dl)

Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A