Diarrea yatrógena,a propósito de un caso

Mercedes Calleja del Ser

MIR4 MFYC

CS Repúclica Argentina

Caso clínico• Hombre de 66 años

• Antecedentes personales• No RAM conocidas• No hábitos tóxicos• Diabetes Mellitus 2• Dislipemia• Hipertensión arterial en seguimiento en MIN• BDRIHH• Cirugías: prótesis de rodilla• Tratamiento:

• Metformina 850mg ½ comprimido cada 8 horas,• Atorvastatina 20mg cada 24 horas• Doxazosina 4mg cada 24 horas• Olmesartán/hidroclorotiazida 40/25mg cada 24 horas• Amlodipino 5mg cada 24 horas• Alopurinol 300mg cada 24 horas

Caso clínico - Urgencias

• 30 noviembre 2016: • Consulta: diarrea (3 deposiciones al dia) desde hace 7 días, un vómito. No fiebre

• EF: TA: 170/71mmHg, FC:100lpm, Tª36,5ºCdolor en hemiabdomen derecho con Murphy +. Resto normal

• Pruebas complementarias: • Glucosa 114mg/dl, creatinina 0.89 mg/dl, iones normales, PCR 7.9mg/dl, leucocitos

11.980, Hb 14.6• Sedimento de orina normal• Ecografía: varias litiasis no mayores de 8mm, vesícula biliar de paredes no engrosadas,

ligera esteatosis hepática difusa. Resto normal

• ID: Cólico biliar

• Tratamiento al alta: enantyum 25mg cada 8 horas y es remitido a digestivo de forma preferente

Caso clínico - Urgencias

• 3 de diciembre 2016:• Consulta: diarrea, dolor abdominal en epigastrio e hipocondrios, vómitos

• EF: TA: 141/61 FC: 90lpm, Tª36ºCdolor en epigastrio e hipocondrios sin peritonismo, Murphy -. Resto normal

• Pruebas complementarias: • Glucosa 111mg/dl, creatinina 0.77 mg/dl, iones normales, PCR 11,7mg/dl, leucocitos 6600,

amilasa 61, GOT 26, GPT 12, Hb 13.6• Gasometría venosa: ph 7.36 lactato 1.2, HCO3 25.9• Sedimento de orina normal• Rx abdomen: colelitiasis múltiple

• ID: Colelitiasis múltiple

• Tratamiento al alta: enantyum 25mg, nolotil 575mg, motilium 10mg

Caso clínico - Urgencias• 9 de diciembre 2016:

• Consulta: diarrea de 20 días de evolución, desde hace 4 días presenta 20 deposiciones diarias diurnas y nocturnas pese a 10 comprimidos de fortasec, vómitos alimentarios-biliosos, pérdida de 7kg en una semana.

• EF: TA: 87/46 FC: 119lpm, Tª36ºC

Deshidratación de piel y mucosas, eupneico, normcoloreado

Abdomen normal

• Pruebas complementarias: • Glucosa 127mg/dl, creatinina 3.77 mg/dl, urea 74 mg/dl, sodio 137mg/dl, potasio 3,9

mg/dl PCR 98,9mg/dl, leucocitos 9300, amilasa 34, GOT 21, GPT 15, Hb 14.5

• Gasometria venosa: ph 7.26 lactato 1, HCO3 14,2

• Coprocultivo: células inflamatorias, ausencia de hematíes, se procede a cultivo

• Ecografia abdominal: esteatosis grado I. Colelitiasis y barro biliar sin signos inflamatorios

Caso clínico - Urgencias

• Se instaura fluidoterapia con SF 0,9% 2,5-3 litros

• Pese a ello sigue con TA fluctuante 70/47 109/59mmHg

• Aunque buena tolerancia persiste fallo renal, anuria e hipotensión

• Se pautan drogas vasoactivas (noradrenalina) • Mejoría de TA

• Analítica de control: creatinina 3,24 urea 71, iones normales

MEDICINA DIGESTIVA

Shock hipovolémico + Fallo renal prerrenal + acidosis metabólica

Caso clínico – M.digestiva

• Se decide suprimir el OLMESARTAN Mejoría clínica

• Disminución de las deposiciones

• Normalización de la función renal: creatinina 0,64mg/dl y urea 15mg/dl

• Hemoglobina 13.3 mg/dl, albúmina 3.1 gr/dl, proteínas totales 5.3 gr/dl

• Coprocultivo negativo, c.difficile (-), rotavirus (-), adenovirus (-), astrovirus (-)

• Gastroscopia: pólipo esofágico, gastritis erosiva, pólipos benignos duodenales

• AP: Mucosa duodenal con atrofia vellositaria y refuerzo inflamatorio mixto

Mucosa antral y corporal, atrofia glandular y severa actividad con atipia reactiva

FRACASO RENAL AGUDO PRERRENAL SECUNDARIO A DIARREA

SOSPECHA DE DIARREA POR OLMESARTÁN

• El paciente llevaba en tratamiento con olmesartán 40mg + hctz 25mg desde marzo de 2015

• Previamente llevaba tratamiento con losartan 100mg + hctz 12,5mg

• Actualmente: doxazosina 8mg, torasemida 5mg y amlodipino 10mg

Caso clínico

Enteropatía asociada a olmesartán

• ARA-II aprobado en julio de 2003 para la HTA en Europa y en 2002 en EEUU

• Desarrollado por Daiichi Sankyo en 1995

• Actúa bloqueando selectivamente los receptores tipo 1 de la angiotensina II en el músculo liso vascular, con lo que inhibe los efectos vasoconstrictores

• Olmesartán medoxomil: un profármaco con estructura benzimidazólica, cuya hidrólisis en el intestino da lugar a la forma activa, el olmesartán.

• Nombres comerciales:• Solo (Ixia®, Olme- tec®, Openvas®)• Combinado con hidroclorotiazida (Ixia Plus®, Olmetec Plus®, Openvas Plus®), amlo-

dipino (Balzak®, Capenon®, Sevikar®) • Combinado con amlodipino e hidroclorotiazida (Balzak Plus®, Capenon HCT®, Sevi- kar

HCT®)

Enteropatía asociada a olmesartán

• La enteropatía: no se reconoció hasta el 2012: • Clínica Mayo: serie de 22 pacientes con diarrea crónica con atrofia vellositaria

duodenal, que no mejoraban con la dieta sin gluten y sí al suspender el fármaco

Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, et al. Severe Spruelike Enteropathy Associated WithOlmesartan. Mayo Clinic Proceedings. 2012;87(8):732-738. doi:10.1016/j.mayocp.2012.06.003.

• En la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA) se han registrado, hasta marzo de 2014, un total de 5 casos de mala absorción con olmesartán

Nº88 / 2016 volumen VII

Esteban Sáez González, Adolfo del Val Antoñana, Francia Carolina Díaz Jaime, Pilar Nos Mateu Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia.

Descripción de 8 pacientes que cumplían los criterios clínicos, histopatológicos y evolutivos de enteropatía por olmesartán, todos ellos diagnosticados en la unidad de gastroenterología del H.La Fe desde mayo de 2013 hasta octubre de 2014

Enteropatía asociada a olmesartán

• Alerta en marzo 2013 de la FDA aprueba cambios en la ficha técnica del olmesartán para incluir problemas intestinales (enteropatía similar a esprue) como reacción adversa RARA

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsHumanMedicalProducts/ucm359528.htm

Ianiro G, Bibbò S, Montalto M, Ricci R, Gasbarrini A, Cam- marota G. Systematic review: sprue-like enteropathy associated with olmesartan. Aliment Pharmacol

Ther 2014; 40: 16–23.

• Revisión sistemática• Recoge 54 pacientes de 11 estudios que desarrollaron enteropatía asociada al

tratamiento con olmesartán• La media de duración del tratamiento fue de 3.3 años • Síntomas más frecuentes fueron la diarrea y la pérdida de peso• La anemia normocítica normocrómica y la hipoalbuminemia fueron los hallazgos de

laboratorio más comunes• La serología para enfermedad celíaca (anticuerpos antitransglutaminasa IgA) fue

negativa en el 100%• El haplotipo HLA-DQ2 o DQ8 estuvo presente en el 72 % de los pacientes

(prevalencia en la población normal se estima en un 30-40%).

Basson M, Mezzarobba M, Weill A, Ricordeau P, Allemand H, Alla F, Carbonnel F. Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort

study. Gut 2015;0:1–6. PMID: 26250345; DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309690

• Estudio de cohortes

• Objetivo: investigar el riesgo de hospitalización por malabsorción intestinal asociada al tratamiento con olmesartán, en comparación con IECA y otros ARA-II.

• Datos analizados de la base de datos del sistema nacional de salud francés

• Pacientes incluidos: todos los pacientes adultos que iniciaron tratamiento con IECA o ARA-II entre enero de 2007 y diciembre de 2012, sin ingresos previos por malabsorción intestinal, enfermedad celíaca o prescripción de productos sin gluten.

• De un total de 4.546.680 pacientes incluidos en el estudio, se observaron 218 ingresos hospitalarios por malabsorción• OR global 2.49• OR tras 1-2 año de tto 3.66• OR tras >2 años de tto 10.65

Enteropatía asociada a olmesartán• Diarrea sprue-like:

• Síntomas gastrointestinales: Diarrea crónica y severa , POTENCIALMENTE MORTAL, vómitos, dolor abdominal

• Pérdida de peso importante

• Puede desarrollarse de meses a años tras el inicio del tratamiento

• Anticuerpos antitransglutaminasa Ig A o antiendomisio negativos

• Evidencia de enteropatía (atrofia vellositaria) con o sin depósito de colágeno y linfocitosis intraepitelial) en la anatomía patológica

• Falta de respuesta clínica a dieta sin gluten

• Exclusión de otras causas de enteropatía

• Mejoría clínica e histológica tras suspensión de olmesartán

Fisiopatogenia• Mecanismo de producción: atrofia vellositaria de la mucosa duodenal

Atrofia vellositaria, hiperplasia criptas y linfocitosis intraepitelial CD8 (Células en amarillo)

Imagen extraida de: Enteropatía secundaria a olmesartan. Fecha de publicación (electrónica) en sociedad andaluza de patología digestiva: 27 Agosto 2014 Volumen: 37 Número: 4. R.León-Montañes (H. Universitario Virgen del Rocío), I. Gutiérrez-Domingo (H. Infanta Luisa), Á. Gutiérrez-Domingo (H. Universitario Vírgen Macarena. Sevilla)

• Reacción de hipersensibilidad retardada de tipo celular:• La larga latencia desde la exposición hasta la aparición de los síntomas

• Alta asociación con HLA-DQ2/8

• El hallazgo de linfocitos CD8 y colitis colagenosa en las biopsias: • Por expansión de las células T CD8+ citotóxicas

• Por disfunción del mecanismo regulador intestinal (Inhibición del TGF-β, supresor de los CD8, que producen todos los ARA II no explica por qué solo pasa con el olmesartan

Imagen extraida de [REV. MED. CLIN. CONDES - 2015; 26(5) 613-627] :ENFERMEDAD CELIACA: REVISIÓN CELIAC DISEASE. A REVIEW DR. FELIPE MOSCOSO J., DR. RODRIGO QUERA P. Residente Gastroenterología, Hospital San Borja Arriarán. Universidad de Chile. Departamento de Gastroenterología, Clínica Las Condes.

Diagnóstico• Analítica de malabsorción

• Anemia normocrómica y macrocítica• Hipoalbuminemia• Hipocolesterolemia

• Estudio inmunológico: • ANA’s, Antitransglutaminasa y antiendomisio• Haplotipo de enf.celíaca: HLA DQ2 y DQ8: posible relación fisiopatogénica

• Serología VIH, VHC• Estudio de heces negativo• TAC normal• Gastroscopia: duodenitis erosiva, gastritis colágena o linfocítica• Colonoscopia: colon edematizado• AP: atrofia vellositaria con linfocitosis T superior al 25%, hiperplasia de

criptas, cambios inflamatorios de colitis microscópica

Diagnóstico diferencial

• La atrofia vellositaria es un hallazgo típico de la enfermedad celíaca, pero no patognomónico:• Sobrecrecimiento bacteriano, yeyunitis, linfoma, sprue tropical, enteropatía

pierde-proteínas, inmunosupresores: metrotexato, azatioprina, micofenolato, Enf. Crohn, giardiasis, duodenitis péptica, gastroenteritis eosinofílica, inmunodeficiencia ccomun variable, déficit de IgA, vasculitis, alfabetalipoproteinemia, mastocitosis, intolerancia a proteínas alimntarias, isquemia crónica de intestino delgado, enfermedad injerto contra huesped

• Si atrofia de vellosidades, serología celíaca negativa y no respuesta a la dieta sin gluten ver fármacos, si mejoría no hacer nada más

• Si no mejoría, ver otras patologías

• Suspender el tratamiento sin otra causa aparente de los síntomas

• No se ha detectado con otros ARA II• Margot L, Herman MD, Rubio-Tapia A, Wu TT, Murray JA. A case of Severe Sprue-like Enteropathy Associated with Valsartan. ACG Case Rep J 2015; 2(2): 92-94

• El losartán es el ARA II con mayor numero de indicaciones aprobadas en ficha técnica y más eficiente

Enteropatía asociada a olmesartán

Conclusiones• Importancia del reconocimiento de esta relación causal dado el elevado uso del fármaco y que el

desconocimiento de la entidad hace imposible el diagnóstico.

• Se necesita investigación más profunda para comprender el mecanismo, si es una efecto de clase o es un efecto especifico del fármaco

• Los hallazgos histológicos son indistinguibles de los observados en la enteropatía sensible al gluten (Con determinación de anticuerpos e IgA normales), por lo que la mayoría de pacientes se diagnostican de forma errónea de enfermedad celiaca.

• La incidencia de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 es mayor por lo que no se puede descartar una susceptibilidad genética

• En un paciente con diarrea crónica en tratamiento con olmesartán, se debería suspender el fármaco y valorar la evolución, esto evitaría someter al paciente a pruebas diagnósticas invasivas y gasto innecesarios

MUCHAS GRACIAS

Bibliografía• http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm359528.htm?source=govdelivery

• Enteropathy Associated with Olmesartan. Bruno Moreira da Silva et al. Portuguese journal of gastroenterology. Sept 2015

• Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, et al. Severe Spruelike Enteropathy Associated With Olmesartan. Mayo Clinic Proceedings. 2012;87(8):732-738. doi:10.1016/j.mayocp.2012.06.003.

• Carta al editor: Cándido Muñoz Muñoz, Josefa López Vivancos, Walter Huaman y Montserrat García Cors. Enteropatía sprue-like causada por olmesartán. Servicio de Medicina Interna y Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General de Catalunya. Universitat Internacional de Catalunya. Barcelona. Rev esp enfeRm dig (Madrid Vol. 107, N.º 10, pp. 647, 2015

• A. Téllez, M. Pellicé, A. Llobell, D. Agüero, M. Cuatrecasas, J. Milisenda. Enteropatía asociada al empleo de olmesartán. Servicio de Medicina Interna, Servicio de Inmunología, Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Barcelona. Rev Clin Esp. 2014;214 (Espec Congr):114

• http://www.ics.gencat.cat/3clics/main.php?page=ArticlePage&lang=CAS&id=866

• Basson M, Mezzarobba M, Weill A, Ricordeau P, Allemand H, Alla F, Carbonnel F. Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort study. Gut (BMJ) 2015;0:1–6.

• La Revue Prescrire. Février 2016. Tome 36, n° 388.

• Guia Farmacoterapèutica de l’ICS. Febrer 2016

• Ianiro G, Bibbò S, Montalto M, Ricci R, Gasbarrini A, Cam- marota G. Systematic review: sprue-like enteropathy associated with olmesartan. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 16–23.

• Basson M, Mezzarobba M, Weill A, Ricordeau P, Allemand H, Alla F, Carbonnel F. Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort study. Gut 2015;0:1–6. PMID: 26250345; DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309690

• Margot L, Herman MD, Rubio-Tapia A, Wu TT, Murray JA. A case of Severe Sprue-like Enteropathy Associated with Valsartan. ACG Case Rep J 2015; 2(2): 92-94