DIPLOMADO EN SISTEMAS DE CALIDAD - [DePa] Departamento de...

DIPLOMADO EN SISTEMAS DE CALIDAD

MODULO # 9: ValidacionesFacilitador: Mauricio Gómez N.

Jul 2002 M. Gómez 2

OBJETIVOSReconocer la importancia y la necesidad de implementar la Validación como una herramienta de mejoramiento continuo de la calidad.

Revisar los fundamentos teóricos de las validaciones.

Conocer la documentación de un programa de validaciones.

Conocer las responsabilidades y la forma de ejecución de un programa de validaciones.

Revisar los conceptos básicos de la validación.


¿POR QUE VALIDAR?

La manufactura de medicamentos involucra personas y las personas pueden cometer errores.

El análisis de un lote de producto implica un muestreo que no siempre detecta fallas.

Es mejor prevenir los errores que corregirlos cuando ocurren.

Cada proceso de manufactura debe ser controlado para detectar puntos críticos y posibles errores.


RESEÑA HISTORICA

1972 – 1978 (Primeros años).Regulaciones basadas en satisfacer las exigencias de entes regulatorios.

Defensiva, para proteger la línea de producción.

1978 – 1983 (Adolescencia).Principalmente defensiva.

Algunos esfuerzos por mejorar procesos.

1983 al Presente (Actualidad).Enfatiza en la optimización.

Práctica de negocios “saludable”.


DEFINICIONES DE VALIDACION

DEFINICION INICIAL:

Probar que un proceso cumple con lo que se espera del mismo.

• Enfatiza en pruebas y análisis.

• validación (procesos validados).


DEFINICION ACTUAL (BPM)

Evidencia Documentada

que provea un alto grado de certeza

que un proceso específico consistentemente genere

un producto que alcance una calidad predeterminada.

Enfatiza, además de las pruebas (análisis), en el diseño y la operación.

VALIDACION (Procesos Válidos).

Enfoque del Ciclo de Vida (Life-Cycle) o Sistemas.


DEFINICION ISO 9000-2000

VALIDACION = Realización del Producto (7.0).

2.8.5 ISO 9000: Confirmación y aporte de evidencia objetiva de que se han cumplido los requisitos particulares para un uso específico previsto.

7.5.5 ISO 9001: Validación de los Procesos:

“La organización debe validar cualquier proceso en el cual la salida resultante no pueda ser verificada por medio de una medición o seguimiento posterior”.

“La validación debe demostrar la capacidad de los procesos para alcanzar los resultados planificados”.


Enfoque del Ciclo de Vida

VALIDACION

DISEÑO PROCESO

PRUEBAS


¿Que se supone que hará el sistema y como lo hará?

Todo proyecto o sistema nace con un problema y la necesidad de solucionarlo.

Definir el problema.

Considerar varias soluciones.

Seleccionar la mejor solución.

Representar esquemáticamente la idea (diagramas de flujo, P&ID’s).

Desarrollar los detalles requeridos para cumplir los objetivos.

Enfoque del Ciclo de Vida: Diseño


¿Está el sistema conforme con el diseño y hace lo que debe hacer?

Se ejecuta de acuerdo a un plan o protocolo.

Pruebas Validación

Las pruebas por sí solas no son evidencia de aptitud del sistema.

Diseño + Pruebas = Aseguran la confianza requerida para poner el sistema en operación.

Enfoque del Ciclo de Vida: Pruebas


¿Está el sistema desempeñándose de acuerdo a las expectativas?

¿Se requiere devolver a las otras dos etapas del ciclo por cambios en las condiciones o necesidades?

La etapa más larga de la validación y al mismo tiempo la más abandonada.

Los sistemas deben mantenerse en un estado de control.

El mismo equipo responsable del Diseño y las pruebas debe participar en el Mantenimiento del sistema.

Enfoque del Ciclo de Vida: Mantenimiento (Proceso)


Los sistemas validados requieren evaluación continua:

Revisión de datos obtenidos en puntos críticos.

Repetición de pruebas (Revalidación).

Sistema de Control de Cambios: evaluar necesidades de:

• Actualizar diseños.

• Realizar pruebas adicionales

• Documentación y comunicación de cambios

Mantenimiento de equipos.

Calibración de instrumentos.

Enfoque del Ciclo de Vida: Mantenimiento (Proceso)


VALIDACION VS validación

validación VALIDACION

Defensivo Optimización

Orientado a pruebas Control Total del Proceso

Costoso Efectivo en términos de costos

Control de Calidad Aseguramiento de Calidad

Actividad Estado


BENEFICIOS DE LA VALIDACION

Aumenta productividad.

Reducción en rechazos y reprocesos.

Disminución de quejas de los clientes.

Investigaciones más rápidas y precisas sobre desviaciones del proceso.

Reducción de pruebas en proceso y producto terminado.

Facilidad en proceso de escalamiento.

Mantiene actualizada la información de los sistemas.

Más económico validar que las acciones correctivas.


DOCUMENTACION DE LA VALIDACION

Plan Maestro de Validaciones

Protocolos de Validación

Hojas de Datos y Registros

Reportes de Validación


PLAN MAESTRO DE VALIDACIONES / OBJETIVOS

Familiarización con el proyecto / entrenamiento.

Introducción gerencial.

Justificación del programa de validación.

Procedimientos básicos.

Criterios de aceptación básicos y desarrollo de protocolos.

Programación y planificación.


CONTENIDO DEL PLAN MAESTRO

Introducción (Alcance).

Descripción de instalaciones.

Descripción de los procesos.

Consideraciones de control de proceso.

Definición de sistemas a validar.

Fundamentos de los protocolos y criterios de aceptación.

Formatos.

Procedimientos Estándar de Operación.

Programación y Planificación.


DESCRIPCION DE LAS INSTALACIONES

Breve descripción de las áreas.

Disposición de los equipos (Lay Out).

Flujos de personal / materiales / productos.

Clasificación de áreas y ambientes controlados.

Materiales de construcción.

Planos y Diagramas de servicios y tuberías.


DESCRIPCION DE LOS PROCESOS

Pasos principales de los procesos.

Diagramas de flujo de proceso.

Descripción de los sistemas de apoyo (breve):

Aire acondicionado y ventilación

Sistemas de agua.

Gases comprimidos.

Descripción de los equipos de proceso.


CONTROL DE PROCESO

Distribución del sistema de control central (control de sistemas de apoyo).

Sistemas de control individual de equipos / PLC’s.

Sistemas de automatización de la planta.

Controles al producto en proceso y terminado.


SISTEMAS A VALIDAR

Listado de sistemas, equipos y procesos a validar.

Criterios de aceptación generales.

Resumen básico de protocolos.

Criterios de aceptación de los ensayos.


PROCEDIMIENTOS Y FORMATOS

Plantilla de los Protocolos.

Plantillas de Procedimientos Estándar de Operación.

Plantillas de Formatos y Reportes de Validación.

Procedimientos básicos del programa:Validaciones.

Calibraciones.

Control de Cambios.


PLANIFICACION

Recursos Humanos del Programa.

Programación, orden y fecha de las actividades.

Responsables de:

Preparación de documentos.

Ejecuciones de campo.

Calibraciones.

Análisis de laboratorio.


PROTOCOLO DE VALIDACION

Provee un resumen del esfuerzo de validación.

Define claramente lo que será validado.

Tiene Código y Fecha.

Aprobado por los responsables de las áreas involucradas en la validación.


CONTENIDO DEL PROTOCOLO DE VALIDACION

Introducción

Objetivo del protocolo.

Explicación de la localización del sistema.

Descripción del sistema o proceso

P&ID’s (Process and Instrumentation Drawings).

Listados de componentes y/o piezas.

Responsabilidades

Funciones de cada departamento en el esfuerzo de validación.


CONTENIDO DEL PROTOCOLO DE VALIDACION

Descripción de las pruebas a realizarEvaluación del equipo (IQ/OQ).

Sistema de muestreo.

Análisis que deben efectuarse.

Criterios de AceptaciónCriterios para evaluar IQ, OQ y PQ.

Control de Cambios

Formatos para registro y reporte de datosHojas de Datos.

Listas de Chequeo.


REPORTE DE VALIDACION

Resultado de la ejecución del protocolo.

Tiene codificación y fecha.

Es revisado y aprobado formalmente por los responsables de las áreas involucradas.

Hace referencia a los protocolos utilizados en el ensayo.

Provee una referencia completa para el entendimiento del sistema para la operación y mantenimiento.


CONTENIDO DEL REPORTE DE VALIDACION

Conclusión Resumen.

Descripción del ensayo realizado.

Tablas de datos y análisis de laboratorio.

Resultados.

Conclusiones.

Referencia del protocolo.

Diagramas y planos del sistema y del diseño experimental.

Firmas de revisión y aprobación.


ETAPAS DE LA VALIDACION

Calificación de la Instalación IQ.

Calificación de la Operación OQ.

Calificación del Desempeño PQ.


CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ)

Responde las preguntas:¿Qué es el sistema?

¿Cómo y dónde está documentado?

¿Fue construido e instalado correctamente?

Requiere alta interrelación entre el área de ingeniería y Validaciones.

En algunas ocasiones puede ser realizada por contratistas.


CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ)

En el IQ se documenta que:El sistema/equipo está instalado de acuerdo con el diseño aprobado, las especificaciones y las exigencias de los entes regulatorios.Las recomendaciones de instalación del fabricante del sistema fueron tomadas en cuenta.Exista toda la documentación requerida para:

• Certificar la correcta instalación del sistema.• Operar, mantener y limpiar el sistema.• Certificar la existencia de todas las piezas, controles e

instrumentos requeridos en la operación.

En el IQ son claves los documentos de Ingeniería, dibujos y especificaciones.


Process and Instrumentation Drawings.Incluyen:

Equipos de proceso.Equipos de Apoyo.Líneas de Interconexión.Líneas de sistemas de apoyo.Instrumentos y funciones.

Demuestra interrelaciones y posición relativa.No necesariamente debe ser escala.Se usa para verificar la instalación.

CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ) – P&ID’s


CALIFICACION DE LA OPERACIÓN (OQ)

Responde las preguntas:

¿El sistema opera de acuerdo a sus especificaciones operacionales?

¿Funcionan todas las conexiones requeridas para la operación del sistema?

Normalmente es realizado por Ingeniería.

Se realiza luego de que el equipo ha sido puesto en marcha y aprobada su instalación.


CALIFICACION DE LA OPERACIÓN (OQ)

En el OQ se documenta que:El sistema puede operar según su diseño e intención.

Es capaz de operar repetitivamente dentro de todo el rango de las variables del proceso.

La instrumentación del sistema está calibrada

En la OQ se opera el sistema para compararlo contra las especificaciones operacionales. Generalmente no se hace con producto sino con placebos o agua.

Es la última oportunidad de conocer el sistema antes de comprometerlo en Producción.


CALIFICACION DEL DESEMPEÑO (PQ)

Es la validación del proceso como tal.

Tiene como objetivos:

Determinar las variables críticas a controlar y sus valores aceptables en cada etapa del proceso.

Demostrar confiabilidad y consistencia del proceso.

Confirmar el cumplimiento de las especificaciones del producto terminado en todos los rangos de operación del sistema.


TIPOS DE VALIDACION DE PROCESO (PQ)

Validación del Desarrollo.

Validación Prospectiva.

Validación Concurrente.

Validación Retrospectiva.

El tipo de Validación ideal es la Prospectiva, pero en algún momento hay que utilizar una de las otras.


VALIDACION RETROSPECTIVA

Estudio estadístico de resultados históricos.

De gran utilidad para procesos antiguos realizados dentro de especificaciones por largo tiempo.


VALIDACION RETROSPECTIVA -VENTAJAS

No requiere muestreos ni pruebas adicionales.

No se interrumpe la producción.

Los procesos se validan rápidamente.

Acceso a mucha información en literatura para los análisis estadísticos.


VALIDACION RETROSPECTIVA -DESVENTAJAS

Sólo se pueden manejar datos numéricos.

Se utilizan únicamente datos históricos y no los datos actuales.

Se pueden presentar problemas en los análisis estadísticos de los datos.

No siempre se cuenta con la información suficiente para certificar la ausencia de cambios en el proceso.

Puede resultar más costoso de los que parece.


VALIDACION DEL DESARROLLO

Es el establecimiento de los parámetros de proceso durante la fase de desarrollo del producto.

Variables críticas a controlar.

Valores ACEPTABLES de las variables.

Calidad del producto terminado.

Se realiza en la etapa de lotes piloto y en el proceso de escalamiento.


VALIDACION PROSPECTIVA

Se realiza antes de fabricar lotes comerciales del producto.

Consiste en fabricar varios lotes (normalmente 3) a escala de producción para demostrar consistencia y confiabilidad en los resultados.


VALIDACION CONCURRENTE

Se realiza durante la fabricación de los lotes comerciales del producto.

Consiste en realizar un muestreo extenso en lotes normales de producción (normalmente 3) para obtener suficientes datos que demuestren confiabilidad en el proceso.


REQUERIMIENTOS DE VALIDACION DE UNA PLANTA DE FABRICACION

IQ OQ PQ

Instalaciones X

Sistemas de Apoyo Crítico X X X

Equipos X X

Procesos X

ACTIVIDADES A REALIZARASPECTO


VALIDACION DE INSTALACIONES (IQ)

Evaluación y Criterios de Aceptación para:Pisos, paredes, techos.

Puertas.

Ventanas.

Lámparas y niveles de iluminación.

Terminados (uso de medias cañas).

Los Criterios de Aceptación se definen según el uso que se le dará al área.

Existencia de planos actualizados según lo construido (as built).


VALIDACION SISTEMAS DE APOYO CRITICO

Sistemas de Aire Acondicionado y Ventilación (HVAC).

Sistemas de Obtención, Almacenamiento y Distribución de Agua para Fabricación (Potable, Purificada, WFI).

Sistemas de Obtención de Vapor.

Sistemas de Obtención y Distribución de Gases Comprimidos.


VALIDACION SISTEMAS HVAC

CALIFICACION DE LA INSTALACION IQ

Revisión de equipos y sistemas instalados VS el diseño y las especificaciones:

• Motores, ventiladores.

• Serpentines, condensadores y enfriadores.

• Bancos de filtros.

• Ductos y rejillas de aire.

Revisión de existencia de planos as built.

Revisión de existencia de Procedimientos de Operación, Limpieza y Mantenimiento Preventivo.


VALIDACION SISTEMAS HVAC

CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQRevisión de correcta operación de los equipos.• Voltajes y Amperajes.

• Sentidos de giro.

• Nivel de ruido.

Pruebas de integridad de filtros.

Pruebas de hermeticidad de ductos.

Calibración de instrumentos de medición.


VALIDACION SISTEMAS HVACCALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQ: Requerimientos en Areas de Fabricación

Diferenciales de Presión.

Número de Cambios de Aire Por Hora (ACH).

Conteo de Partículas (Clasificación de Areas según Federal Standard 209E).

Patrones de flujo de aire.

Velocidad del Aire en Cabinas de Flujo Laminar.

Temperatura y Humedad Relativa.

Clasificación Microbiológica (Control Microbiológico Ambiental).


VALIDACION SISTEMAS HVACMANTENIMIENTO DE LA VALIDACION

Control de taponamiento de filtros• Caída de presión diferencial.

• Registro de cambio de filtros.

Monitoreo de flujos de aire y presiones diferenciales críticas.

Repetición de Conteos de partículas

Control Microbiológico Ambiental.

Recalibración de instrumentos.


VALIDACION SISTEMAS DE AGUA

CALIFICACION DE LA INSTALACION IQRevisión de instalación y especificaciones de equipos VS diseño:

• Bombas, tanques, lámparas UV, tuberías, válvulas.• Sistemas de purificación y/o deionización: resinas de

intercambio, osmosis inversa, electrodeionización (CDI) .

Prueba de rugosidad de soldaduras en tuberías.Ausencia de puntos muertos en tuberías (Regla 6d).Pasivación de tuberías y tanques.Revisión de existencia de planos as built.Revisión de existencia de Procedimientos de Operación, Limpieza, Desinfección y Mantenimiento Preventivo.



CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQRata de Producción de Agua (L / min).Flujo y velocidad del agua.• Mínimo 5 pies / seg (flujo turbulento)• Número de Reynolds > 20000

Re = x v x l / µ- Densidad v- Velocidadl-diámetro tubería µ- Viscosidad del fluido

Calibración de instrumentos de medición.Operación enfriador / calentador.Operación electroválvulas, alarmas y controles.


CALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQMuestreo y análisis fisicoquímico y microbiológico en puntos de uso y después de componentes críticos del sistema.

• Fase Liberación (15 días): Diario.

• Fase 1 (4 meses): 3 veces por semana.

• Fase 2 (4 meses): 2 veces por semana.

Criterios de Aceptación: • Puntos de uso: Cumplir Especificaciones Fisicoquímicas y

microbiológicas según el tipo de agua.

• Sistema: correlacionar variaciones y tendencias con frecuencias de tareas de mantenimiento, limpieza y desinfección.



MANTENIMIENTO DE LA VALIDACION

Muestreo Fase 3: seleccionar frecuencia y puntos a monitorear según análisis de datos de fases anteriores.

Bitácora del sistema:

• Registro de condiciones de operación (variables críticas): presiones, flujos, temperaturas.

• Registro de actividades de aseo, desinfección y mantenimiento.

Correlacionar resultados de análisis con condiciones de operación y fechas de operaciones de aseo, desinfección y mantenimiento.



VALIDACION SISTEMAS DE VAPOR

CALIFICACION DE LA INSTALACION IQInstalación VS diseño de:• Caldera.

• Redes de vapor y condensado

Materiales de construcción.





CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQ

Presión de operación en puntos de uso.

Operación de válvulas y trampas de condensado.


Operación de sistemas de redundancia:

• Alarmas de alta presión.

• Válvulas de seguridad.



CALIFICACION DEL DESEMPEÑO (PQ)

Monitoreo de calidad de vapor (condensado) en puntos de uso.

Igual frecuencia que sistemas de agua.

Evaluación de niveles de aditivos.


VALIDACION DE SISTEMAS DE GASES COMPRIMIDOS

CALIFICACION DE LA INSTALACION IQInstalación tipo y modelo de compresores.

Material de construcción de la red de distribución.

Instalación de filtros y secadores.




VALIDACION DE SISTEMAS DE GASES COMPRIMIDOS

CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQPresión en los puntos de uso.

Ausencia de hidrocarburos (aceite).

Ausencia de agua (operación secadores).

Calibración de instrumentos.

CALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQConteo de partículas.

Control microbiológico: soplado de placas.


VALIDACION DE EQUIPOS

Calificación de la Instalación IQ.

Calificación de la Operación OQ.

Procedimientos estándar de Operación, Limpieza y Mantenimiento.

Catálogos y registros de mantenimiento preventivo y correctivo.

Listado de repuestos.



VALIDACION DE PROCESOS (PQ)

Calificación del Desempeño.

Determinar las variables críticas a controlar y sus valores aceptables en cada etapa del proceso.

Demostrar confiabilidad y consistencia del proceso.

Confirmar el cumplimiento de las especificaciones del producto terminado en todos los rangos de operación del sistema.


ASPECTOS A TENER EN CUENTA EN VALIDACION DE PROCESOS

Equipos

IQ

OQ

Materiales

Calidad de materias primas.

Proceso

Variables del proceso.


VARIABLES DEL PROCESO

Tiempo

Temperatura

Presión

Velocidad (r.p.m.)


FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOS REQUISITOS PREVIOS

Lista de Chequeo de IQ/OQ de equipos a utilizar.

Lista de Chequeo de Certificación de Materias Primas a utilizar.

Reportes de Validación de las Técnicas analíticas a emplear en ensayos.

Lista de chequeo de capacitación de operarios en POE claves.


FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOSACTIVIDADES

Modificar condiciones de operación (variables críticas) hacia límites aceptables y evaluar efecto en el producto.

Método del peor caso (worst case).

Hoja de datos de condiciones de operación del proceso reales VS teóricas.

Muestreo y análisis.

Toma de muestras durante todo el proceso.

Alto número de muestras.

Realizar análisis de la características del producto afectadas por el proceso.


VALIDACION DE PROCESOS: METODO DEL PEOR CASO (Worst Case)

Un conjunto de condiciones o circunstancias que crean el mayor riesgo de que un proceso o producto falle durante la operación. Tales condiciones no necesariamente inducen a que el proceso o producto falle.



EXTREMO DE FALLOExtremo Superior de Fallo

RANGO

NORMAL

RANGO ACEPTABLE

Límite Inferior Aceptable

Límite Superior Aceptable

Extremo Inferior de Fallo

Límite Superior Rango Normal

Límite Inferior Rango Normal


RANGO NORMAL: Se define en la etapa de diseño del producto (Validación del Desarrollo). Diseños experimentales modificando el

comportamiento de las variables. Diseño factorial.

Diseño ortogonal factorial reducido.Análisis de los efectos al modificar variables.

Efectos de las interrelaciones entre las variables: ¿Tiene efectos negativos disminuir el tiempo de

agitación y aumentar la velocidad del mezclador?



RANGO ACEPTABLE:

Se define en el proceso de escalamiento por las condiciones reales del proceso.

Se confirma con la validación utilizando el método del peor caso.

EXTREMO DE FALLO

El valor de la variable donde el proceso se sale de control.



FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOSREPORTE

Tabulación de datos de análisis de producto y comparación VS Criterios de Aceptación.

Lotes fabricados en diferentes días.

Variables críticas del proceso siempre dentro de límites.

Variables del producto terminado siempre dentro de especificaciones.

Análisis estadístico de datos.

ANOVA.

ANOM.

Mínimo “3” lotes consecutivos satisfactorios...


PROCESO VALIDADO (Bajo Control)Recopilación de datos y organización de archivo.Definición de variables críticas a controlar de rutina.Control de cambios.

PROCESO NO VALIDADO (Fuera de Control)Detectar exactamente causa de la falla ANTES de repetir cualquier ensayo.Investigar operación de equipos, calidad de materias primas.Analizar posibilidad de revisar límites de las variables críticas del proceso.

FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOSCONCLUSIONES


PRIORIDADES EN LA VALIDACION DE PROCESOS

PROCESOS DE FABRICACION

1. Productos Estériles Inyectables.

2. Otros Productos Estériles (oftálmicos, ungüentos).

3. Productos Sólidos de liberación modificada o baja dosis.

4. Emulsiones / Suspensiones.

5. Productos Sólidos (Tabletas, cápsulas).

6. Ungüentos.

7. Formas líquidas (soluciones) no estériles.


PRIORIDADES EN LA VALIDACION DE PROCESOS

PROCESOS DE SOPORTE

1. Esterilización y Desinfección en áreas estériles.

2. Desinfección en áreas no estériles.

3. Métodos analíticos de Control de Calidad.

4. Limpieza de equipos.

5. Pesaje de materias primas.


INTEGRANTES DEL GRUPO DE VALIDACIONES

Coordinador de ValidacionesElabora Plan Maestro de Validaciones.Elabora Protocolos y Reportes de Validación.Coordina las actividades de las otras áreas.Participa en IQ-OQ.Supervisa proceso de fabricación de lotes de validación.

Ingeniería y MantenimientoIQ – OQ.Elaboración de procedimientos estándar de operación y mantenimiento de equipos y sistemas.



ProducciónParticipa en validación de procesos.

Capacitación del personal.

Elaboración de procedimientos estándar de operación y limpieza de equipos.

Control de CalidadAnálisis de muestras durante la validación del proceso.

MetrologíaCalibración de instrumentos de los equipos y sistemas y los empleados en los ensayos.



Investigación y DesarrolloDefine variables críticas a controlar y los rangos aceptables (rango normal).

GerenciaPolíticas y lineamientos (alcance).Asignación de recursos.Reporte de ahorros generados.

Mantenimiento, Producción, Control de Calidad, I&D y Gerencia deben revisar y aprobar:

Plan Maestro.Protocolos y Reportes.


MANTENIMIENTO DE LA VALIDACION

Etapa operacional del ciclo de vida.

Etapa más larga y más importante.

Es la etapa en la que se produce el producto.

Responsabilidad de TODO el grupo de validaciones.

Alto énfasis en la calificación y aspectos del equipo.


MANTENIMIENTO DE LA VALIDACION - ACTIVIDADES

Programa de calibraciones.

Programa de Control de Cambios.

Bitácoras y hojas de vida de equipos.

Programa de mantenimiento preventivo.

Revisiones de IQ/OQ.

Revalidaciones.

Control Estadístico de Procesos (CEP).


PROGRAMA DE CALIBRACIONESDefinir variables críticas del proceso

Efecto en calidad.Efecto en rendimiento.Efecto en seguridad de la operación.

Procedimientos de calibraciónNormas generales de calibración.Calibración de cada tipo de instrumentos.Criterios de aceptación de calibración.Frecuencia de recalibración.Reportes de calibración.Manejo de instrumentos descalibrados.

TrazabilidadRecalibración de estándares.


PROGRAMA DE CONTROL DE CAMBIOS

Programa para evaluar impacto de cambios sobre el estado de control de un proceso.

Objetivos

Documentar.

Evaluar.

Aprobar cambios.

Realizar ensayos adicionales de validación si son necesarios.


PROGRAMA DE CONTROL DE CAMBIOS

Cambios a evaluar:Materias primas.

Equipos.

Variables del proceso.

Controles del proceso.

Métodos de análisis.

Tipos de cambiosPlaneados

No Planeados


CONTROL DE CAMBIOS –CAMBIOS PLANEADOS

Proponer el cambio y documentar razones.

Obtener aprobación del cambio propuesto.

Determinar necesidad de validar el proceso con el cambio.

Implementar el cambio.

Ejecutar y reportar pruebas de validación.

Actualizar diagramas, Procedimientos Estándar y registros.


CONTROL DE CAMBIOS –CAMBIOS NO PLANEADOS

Sólo para salvar el producto en proceso.

Colocar en cuarentena producto pendiente de evaluación del cambio.

Documentar el cambio.

Determinar necesidad de validar el cambio.

Realizar pruebas de validación si son necesarias.

Aprobar o rechazar producto en cuarentena.

Actualizar diagramas y procedimientos si es necesario.


REVISION DE IQ-OQ / MANTENIMIENTO / HOJAS DE VIDA

Hoja de vida de equipos críticos.

Listado e inventario de repuestos clave.

Registros de mantenimiento preventivo y correctivo.

Control de cambios.

Bitácoras de condiciones de operación del equipo / sistema.


REVALIDACIONES

Repetición de los ensayos de validación.

Rutinarias

Asegurar mantenimiento bajo control del proceso.

Normalmente menos extensa que la validación inicial.

Una sola corrida (lote).


REVALIDACIONES

Repetición de los ensayos de validación.Por Control de Cambios

Cambio de uno de los componentes críticos de la formulación.

Cambio o reemplazo de una pieza crítica en un sistema o equipo.

Cambio en instalaciones.

Cambio en tamaño de lote de fabricación.

Unidades producidas fuera de especificaciones en lotes consecutivos.


CONTROL ESTADISTICO DE PROCESOS

Cartas de control en proceso.

Variables críticas.

Rango NORMAL de operación.

Estudios de capacidad de proceso.


CAPACIDAD DE PROCESO

Medida de la uniformidad y eficiencia de un proceso determinada por la variabilidad.

Mide proporción de unidades que cumplen especificaciones.

Está dada por 6 desviaciones estándar del proceso (dispersión del proceso).


CAPACIDAD DE PROCESO

LES – LIE

LCS - LCI

LES – LIE – Límites Superior e Inferior de Especificación.

LCS – LCI – Límites Superior e Inferior del Proceso Bajo Control.

Cp > 1,3 se consideran adecuados.

Cp =


VALIDACION DE TECNICAS ANALITICAS

Definición: Proceso por el cual se establece mediante estudios de laboratorio que las características de desempeño del método analítico cumplen los requerimientos para la aplicación analítica propuesta.

USP


VALIDACION DE TECNICAS ANALITICAS

Piedra angular de la fase de pruebas de la validación de procesos.

Suministra resultados analíticos altamente confiables.

Requiere validación de:

Equipos (IQ/OQ).

Método Analítico.


VALIDACION DEL METODO ANALITICO - PARAMETROS

Selectividad.

Linealidad.

Precisión.

Exactitud.

Límite de Cuantificación (LOQ).

Límite de Detección (LOD).


Selectividad

OBJETIVO: Determinar que el método aporta

resultados exactos para todo los analitos de interés.

METODO:

Adición de posibles interferentes a la muestra.

Degradación artificial de la muestra; hidrólisis, fotólisis, termólisis, oxidación.

CRITERIO DE ACEPTACION:

Detectar el compuesto de interés sin interferencias en todas las circunstancias.


Linealidad

OBJETIVO: Determinar la proporcionalidad entre la concentración de analito y la respuesta instrumental.

METODO:Curva de calibración con 5 diluciones de una solución patrón (mínimo duplicado por dilución).

Determinar curva de regresión: y = mx + b.

CRITERIO DE ACEPTACION:r > 0,99.

Intervalo de confianza del intercepto debe incluir el cero.


Precisión

OBJETIVO: Determinar la dispersión de la medida alrededor del valor central, midiendo la concordancia entre ensayos individuales aplicados a muestras separada e idénticas.

METODO:Repetibilidad: Seis muestras del 100%. Mismas condiciones de operación y analista.

Reproducibilidad: Seis muestras del 100% por dos analistas, dos días diferentes.

CRITERIO DE ACEPTACION:Coeficiente de variación < 2%.


Límites de Detección y Cuantificación

OBJETIVO:LOD: mínima cantidad detectable que produce respuesta en el instrumento. NO necesariamente es cuantificable

LOQ: mínima cantidad cuantificable con aceptable exactitud y precisión .

METODO:

Estimación de Respuesta a [ ]0 en curva ensayo linealidad: Ybl

Estimación n-1 de la respuesta a [ ]0 en la curva n-1 respuesta VS Concentración (datos ensayo linealidad): Sbl

CRITERIO DE ACEPTACION:LOD = Ybl + 3 x Sbl x 1 LOQ = Ybl + 3 x Sbl x 1

b n b n


Exactitud

OBJETIVO: Determinar capacidad del método para obtener resultados lo más próximos posibles al valor aceptado como verdadero.

METODO:Tres concentraciones de analito adicionado a placebos (80%, 100%, 120%) cada una por triplicado.

CRITERIO DE ACEPTACION:Recuperación: 98% - 102%.

Si texp < ttab, no existe diferencia significativa entre el % R y 100%.


VALIDACION DE METODOS DE LIMPIEZA

OBJETIVO: Establecer evidencia documentada de que un método de limpieza consistentemente permite obtener equipos y áreas de fabricación libres de residuos de los productos procesados en ellos.


IMPORTANCIA

DE LA

VALIDACION

DE METODOS

DE LIMPIEZA

Métodos de limpieza validados confirman

que las probabilidades de contaminación

cruzada de los productos sean mínimas

(fundamento de las BPM)

Existen sustancias con gran potencia y/o

actividad farmacológica (antibióticos,

hormonas, antivirales) que deben ser

eliminadas de equipos y áreas hasta

límites permisivos antes de procesar

productos diferentes

VALIDACION DE METODOS DE LIMPIEZA


1. Elaboración de Instructivos de Limpieza de Areas/Equipos.

2. Desarrollo Técnica Detección de Trazas.

3. Elaboración Protocolo de Validación.

4. Cálculo de Valores Máximos Permitidos.

5. Validación Técnica Analítica.

6. Ensayo de Recuperación Técnica Analítica / Método de Muestreo

7. Desafío (Calificación del Desempeño)

8. Entrenamiento del personal

9. Preparación de Reporte de Validación

10. Control del Proceso.

ESQUEMA DE VALIDACION DE METODOS DE LIMPIEZA


TENER

EN CUENTA:

Tipo de lavado: manual o automático

Materiales de construcción equipos

Materiales utilizados en el lavado: agua,

jabón, solventes

Solubilidad / desnaturalización de

sustancias a eliminar

Tiempos de lavado / enjuague

ELABORACION/REVISION INSTRUCTIVOS DE LIMPIEZA


Evaluar si puede usarse el método de valoración.

Revisar: 1. máxima absorción.

2. Técnicas valoración sustancias

de la misma familia.

3. Degradación durante el análisis.

Selección solvente: según solubilidad sustancia y

disponibilidad del solvente.

DESARROLLO TECNICA DETECCION DE TRAZAS


Procedimientos que van a ser retados.

Metodología a emplear y pasos a seguir.

Sustancias a evaluar

Generalmente Principios Activos.

Actividad terapéutica alta aún a bajas concentraciones.

Toxicidad alta.

Solubilidad en los solventes / soluciones empleados en la limpieza.

Facilidad de detección / cuantificación.

ELABORACION PROTOCOLO DE VALIDACION


Equipos / áreas a evaluar

Todos los equipos utilizados para procesamiento del producto que entran en contacto directo con este.

Areas donde el producto está expuesto al ambiente.

Métodos de muestreo a utilizar

Frotis

Swab

Placebos

Criterios de aceptación: valores máximos permitidos.

ELABORACION PROTOCOLO DE VALIDACION


MAC =TD x BS x SF

LDD

MAC- Máxima Cantidad del Producto Anterior aceptada en un lote del siguiente producto

TD- Dosis terapéutica mínima del producto anterior

BS- Tamaño de lote del siguiente producto

SF- Factor de seguridad: 0,01 Areas de Fabricación

0,001 Equipos Pdtos Orales/Tópicos

0,0001 Equipos Pdtos Parenterales

LDD- Dosis máxima diaria del siguiente producto

Cálculo del valor MAC garantiza que en cada dosis máxima diaria del siguiente producto se suministra máximo 0,01 veces (SF) la dosis terapéutica mínima del producto anterior.

CALCULO DE VALORES MAXIMOS PERMITIDOS


Linealidad

Límite de Detección y Límite de Cuantificación

Exactitud

Precisión

Confirmar que la técnica analítica trabaja bien en la

parte inferior de la curva de calibración Respuesta

Instrumental (Area, Absorbancia) VS Concentración

VALIDACION DE LA TECNICA ANALITICA


Preparar estándar sustancia a evaluar

Aplicar cantidad medida estándar sobre coupon de área

conocida

Muestrear coupon con método seleccionado (frotis/enjuague)

Analizar y calcular % Recuperación:

% R = Cantidad Sustancia Recuperada x 100

Cantidad Sustancia Aplicada

Evalúa la cantidad de sustancia que se puede

recuperar realmente utilizando la combinación método

de muestreo / técnica analítica

ENSAYO DE RECUPERACION


Contaminación / Lavado y Muestreo de Equipos.

Realizar desafío por triplicado.

Realizar primer desafío, hacer cálculos y correcciones si

es necesario antes de seguir con los otros 2 desafíos:

técnica analítica, SOP limpieza, método muestreo.

Utilizar todos los equipos y áreas involucrados.

Tomar muestras Antes de Limpieza y Después de Limpieza.

Participación de operarios que van a lavar equipos.

DESAFIO PQ


Selección de operarios que van a realizar lavados

“especiales”.

Divulgar instructivos de limpieza como quedaron

definidos.

Registros de entrenamiento.

ENTRENAMIENTO


Reporte de Validación Técnica Analítica

Listado de SOPs utilizados y validados

Registros de lavado de equipos

Tablas de resultados VS Criterios de Aceptación

Conclusiones

REPORTE DE VALIDACION


Definición de límites y técnicas analíticas para ensayos

de rutina

Monitoreo de resultados de rutina

Control de Cambios para SOPs de limpieza de equipos

Entrenamiento personal nuevo

CONTROL DEL PROCESO

DIPLOMADO EN SISTEMAS DE CALIDAD - [DePa] Departamento de...

Documents

Transcript of DIPLOMADO EN SISTEMAS DE CALIDAD - [DePa] Departamento de...