DISEÑO Y ANÁLISIS DE MEZCLAS

DISEÑO Y ANÁLISIS DE MEZCLAS

El presente manual pretende describir brevemente el uso del programa Design-Expert en su aplicación de desarrollo de formulaciones de formas farmacéuticas orales.

El ejemplo es el desarrollo de un jarabe en el que se busca obtener el sabor adecuado para enmascarar el sabor amargo de principio activo.

Además se pretende evaluar otras características:

Y1 = pHY2 = viscosidadY3 = sabor

Para lo cual se utilizan 3 sabores distintos:

X1 = NaranjaX2 = FresaX3 = Piña

Donde el modelo a seguir el Simplex-latice con fracciones de 1/3, 2/3 y 1. Que para el caso de estos saborizantes líquidos se trata de 0.1 ml, 0.2 ml y 0.3 ml respectivamente, por cada 100 ml de jarabe.

El primer paso es copiar, ejecutar y cargar el programa con el archivo dx6-trial.exe del disco de herramientas de 7o. ó descargado desde la página www.statease.com.

En ambos casos el programa solo es funcional por 30 días.

Una vez instalado el programa buscar en la sección de inicio de windows el icono del programa dx6 que tiene como símbolo una esfera de color verde como la que se muestra abajo:

Q. F. B. Mario González Torres 1

http://www.statease.com/

Una vez cargado el programa aparece la siguiente pantalla:

Diseño del experimento

Empezar el programa localizando y dando doble clic en el icono de Design-Expert. La barra de menú aparece en la parte superior de la ventana del programa. Seleccionar File y New Design.

Dar clic en la opción de Mixture.


En este caso se busca usar el diseño de mezclas dado por default: el simplex-latice, pero para 3 componentes, no para dos. Dar clic en la flecha de Mix Components y seleccionar 3. Escriba los componentes, presionando la tecla Tab después de cada registro. Al terminar la pantalla debe ser similar a esta:

Continúe con el proceso presionando el botón Continue en la parte inferior derecha de la pantalla. Inmediatamente aparece una advertencia.

Ahora se debe elegir el orden del modelo que se espere sea el apropiado para el sistema que está siendo estudiado. Por default Design-Expert utiliza los polinomiales de Scheffe como modelos de mezcla. En este caso, se puede asumir que un polinomial cuadrático, que incluye términos de segundo orden para la curvatura, los cuales adecuaran el modelo a las respuestas. Dejar la opción default en Quadratic.

Con los siguientes campos Design-Expert proporciona opciones para reforzar el diseño simplex central.

“Augment design” palomeado (√) por default, añade el centroide total y las mezclas axiales a los puntos del diseño. En este caso dar clic sobre este espacio para eliminar el palomeado.

“Number of runs to replicate” por default con 4, produce el número especificado de experimentos a ser duplicado. Escribir en este cuadro un cero (0) y dar Enter. Aparece mencionados en la parte inferior, que se realizaran 10 experimentos.


Oprimir Continue para el siguiente paso del proceso de diseño.

Para respuestas seleccionar 2. Escribir entonces las respuestas en Names y la unidades en Units como se muestra abajo:

Se puede retroceder a través de las formas de diseño y cambiar lo que se desee. Cuando se oprime Continue en esta página, Design-Expert completará el diseño por Usted.


Aparece la pantalla de trabajo donde esta el diseño del experimento. La columna “Run” muestra el orden aleatorio en el que se deben realizar los experimentos. En las columna de Componetes aparece la fracción correspondiente, es decir 0.33 para 1/3 y 0.67 para 2/3.

Esta cuadro se debe imprimir ya que es la guía para el trabajo en el laboratorio. Una vez realizadas las mezclas se deben realizar las evaluaciones pertinentes. para el ejemplo se determinara para cada jarabe su pH, la viscosidad y el sabor.

Para continuar con ejemplo los cuadros has sido llenados con los siguientes valores:


Una vez lleno con los resultados experimentales hay que analizar los resultados, por lo que en la columna de la derecha se elige la primer variable, es decir: analysis, pH.

Aparece la pantalla de análisis con una serie de opciones en la parte superior: Transform, Fit Summary, Model, ANOVA, Diagnostics y Model Graphs.

La primera opción: Transform, permite cambiar las características de la respuesta a una respuesta directa (transformation none) logarítmica (natural log) o alguna otra. En el ejemplo la respuesta es directa por lo que se dejan la opción por de fault.

La opción Fit Summary proporciona el análisis estadístico del análisis secuencial de los resultados y propone el modelo más adecuado, considerando una probabilidad mayor que F.

Es decir para cada grupo de términos, debe buscarse aquella cuyo valor sea menor de 0.05


En la siguiente opción “Model” se puede elegir entre los diferentes modelos matemáticos para interpretar los resultados. En este punto se sugiere elegir en “Mix Order” aquel modelo que sugirió el programa en la opción anterior (suggested) o en su caso forzar el modelo estadístico a nuestro gusto. Los puntos de Add Term, Model: Scheffe y Selection: Manual, se dejan como están.


Cuando se oprime la opción “ANOVA” aparece el análisis de varianza de los datos ajustado al modelo seleccionado. Junto con la indicación si es significativo o no. En la parte inferior de la tabla aparece la interpretación de los resultados. En este ejemplo: hay un 80.23 % de probabilidades de que las variaciones sean debidas a errores en el método y no a la variación de los resultados. Lo ideal es que solo exista un máximo de 5% de errores debidos al método (noise).

También aparecen los valores numéricos de cada componente puro y sus mezclas para el modelo matemático.


Oprimiendo la opción “Diagnostics” aparece la siguiente gráfica: de residuales VS % de probabilidad normal. Si el experimento fue bien realizado debe dar una línea recta.

A la izquierda de la pantalla aparecen otras opciones de análisis gráficos. Los más importantes para determinar si el análisis fue bien realizado son:“Residual vs predicted”: que debe mostrar todos los puntos homogéneamente distribuidos dentro de 3 desviaciones estandar.“Residual vs Run” que se interpreta de manera similar.


Al pedir la opción “Model Graphics” aparece el análisis bidimensional de los resultados graficados en un triángulo que tiene como ejes los tres componentes evaluados.

Si se coloca el puntero del ratón sobre cualquier zona que parezca importante y se oprime el botón derecho del ratón aparecen varias opciones. Si se elige “Add flag” aparece el valor del punto.


Con la opción “view” (de la barra de trabajo), “trace”, aparecen las gráficas individuales de los tres componentes y como interaccionan unos con otros o si tienen algún punto de interacción.

Se puede elegir cualquiera de las tres líneas para distinguirla de las demás.


Una vez realizados todos estos pasos es necesario repetirlos para cada variable. En el ejemplo: viscosidad y sabor. Cuando el programa que cada una fue analizada:pH(Analyzed)viscosidad(Analyzed)sabor(Analyzed)

Se pueden empezar a predecir las características deseadas del producto evaluado.Para este paso se le pide al programa la opción situada a la izquierda “optimization”, “numerical” y aparece la pantalla siguiente:Se selecciona el parámetro que va a ser optimizado, en este caso: pH. En la opción Goal: se oprime la flecha y se selecciona “is target” (es buscado) y en el cuado en blanco se escribe el valor ideal de pH. En la opción “Limits:” se eligen los valores mínimo (lower) y máximo (upper) que podemos aceptar de ese valor de pH.Cuando se da Enter después de escribir el valor máximo la grafica en la parte inferior se ajusta a nuestro valor deseado.


Se procede de igual forma con las opciones de viscosidad:

Y con los valores de sabor:


Una vez realizados estos pasos elegir la opción “Solutions”. Aparecen entonces las propuestas de mezclas que cumplen con los requisitos seleccionados en las soluciones (solutions) donde aparece la cantidad en fracción que hay que añadir de cada componente, los valores de pH, viscosidad y sabor que tendrían estas mezclas y que tanto se acercan a nuestra mezcla ideal (disability) en fracción (1 = 100% ideal).

Esta respuesta también la podemos observar en la grafica triangular donde se sombrean la zonas de mezclas que cumplen con las condiciones especificadas. Esto se observa oprimiendo la opción “Graphs”.


También de ser necesario se puede observar la respuesta en una gráfica tridimensional como superficie de respuesta, con las opciones: “View” y 3D.

CONCLUSION:

Para obtener la formulación ideal de acuerdo al sistema estudiado, se puede elegir cualquiera de las soluciones presentadas por el programa o si se encuentra presente en las 10 mezclas evaluadas.


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