111

Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos son deaplicación tòpica pero actúan de soporte de princi-pios activos de acción sistémica, proporcionandouna liberación programada, constante y sostenida.Presentan numerosas ventajas frente a otras formasde dosificación, aunque su utilización está limitadaa la capacidad del agente activo para atravesar lapiel. En la actualidad se están desarrollando los de-nominados sistemas activos, basados en el empleode diferentes técnicas, mecánicas, físicas o quími-cas, para incrementar la permeabilidad de la piel yfacilitar la penetración del fármaco.

Los Productos Sanitarios desempeñan un papelimportantísimo en todos los sistemas de administra-ción. Están totalmente integrados en el medica-mento, y además de incorporar al principio activo,actúan de vectores y hacen posible su administra-ción, pero en esta modalidad de sistemas activos suintervención es aun mayor al incluir equipos de tec-nología específica para los fines perseguidos.

Entre los procedimientos físicos, la utilizaciónde diferentes tipos de corriente eléctrica ha pro-porcionado excelentes, destacando la Iontofore-sis, Ultrasonidos, Electroporación y Magnetofore-sis. En una anterior comunicación exponíamos losdispositivos de Iontoforesis1, y siguiendo estalínea, se presentan los basados en la utilización deUltrasonidos.

ULTRASONIDOS

Los ultrasonidos son vibraciones mecánicas noaudibles de frecuencia comprendida entre 20 KHzy 16 MHz. Se ha demostrado que su aplicaciónsobre la piel incrementa la permeabilidad, siendolas de baja frecuencia, 20-100 KHz, más efectivasque las de alta frecuencia, 1-16 MHz.

Tradicionalmente se han venido utilizando enmedicina física y en tratamientos estéticos, celuli-tis y flaccidez, depósitos de grasas, estrías e imper-fecciones cutáneas. Favorecen la tonificación de la

piel, y reducen los edemas y trastornos circulato-rios. Se emplean en la Hidrolipoclasia, consistenteen la infiltración de soluciones de fofatidilcolina ensuero fisiológico a través de la piel mediante apli-cación de ultrasonidos. Las ondas provocan simul-táneamente una ruptura celular y salida de los adi-pocitos lipídicos a los espacios intercelulares,originándose una emulsión estable con los líquidosintersticiales y soluciones administradas. Tambiénse utilizan, junto a otras técnicas, como iontofore-sis , en la denominada Mesoterapia sin agujas paratratamientos faciales y corporales.

A nivel farmacológico, se ha demostrado quesu aplicación aumenta más de 1.000 veces la pe-netración de ciertos fármacos de peso molecularelevado, como Insulina, Eritropoyetina, Interferony Heparinas.

MECANISMO DE ACCIÓNEl estrato córneo es la principal barrera de la

piel y está constituido, principalmente, por célulascon queratina rodeadas de bicapas lipídicas. Losprincipios activos de peso molecular inferior a 500D pueden atraversarlo siguiendo diferentes vías,principalmente la intracelular, pero si tienen mayorpeso molecular son repelidos. Los Ultrasonidos in-crementan la permeabilidad de la piel para estosagentes, mediante los siguientes mecanismos:

– CAVITACIÓN: Es el mecanismo principal. Lasondas ultrasónicas originan unas burbujascavitarias en las capas lipídicas, las desorga-nizan y crean microporos o canales tempo-rales de 25-125 micrómetros de diámetro,incrementando su permeabilidad (Fig. 1).Cuando cesa la acción, y después de un de-terminado tiempo, la piel recobra su imper-meabilidad normal2 .

– EFECTO TÉRMICO: Las ondas producen unafricción, aumento de la temperatura y dismi-nución de la densidad de los lípidos interce-lulares de la bicapa, facilitando el transporteintercelular.

– EFECTO MECÁNICO: Es debido a los cambiosde presión, vibraciones y micromasaje pro-ducidos.

Dispositivos de administración transdérmica por ultrasonidos

José Sánchez Morcillo yEsperanza Jiménez Caballero

Panorama Actual Med 2009; 33 (320): 111-114

SUMARIO

112

DISPOSITIVOSLa mayoría de los dispositivos utilizados en la

actualidad para administración trasndérmica demedicamentos por ultrasonidos han sido desarro-llados por dos Compañías, Echo Therapeutics, Inc(AntiguaSontra Medical Corp.) y Dermisonics.

En 1996 Sontra Med. investiga la tecnologíade los ultrasonidos y, posteriormente, diseña elequipo SonoPrep®. Consta de una consola o sis-tema de control portátil con una batería recarga-ble de 12 voltios, un electrodo de referencia y uncilindro para aplicar las ondas ultrasónicas en unasuperficie cutánea de 1 cm de diámetro. La fre-cuencia de las ondas es de 55 KHz, el tiempo deaplicación oscila de 5 a 30 segundos, depen-diendo de las condiciones y localización de la piel,y el incremento de la permeabilidad se mantienedurante 24 horas (Fig. 2). La FDA lo aprueba en el2004, y en ese mismo año se autorizan dos ensa-

yos clínicos con Lidocaina. En el primero realizadoen 45 voluntarios, se aplica EMLA® (Mezcla de Li-docaina y Prilocaina) en piel intacta y en piel pre-tratada con ultrasonidos durante 9 segundos. Eltiempo necesario para producirse la anestesialocal se reduce de 60 minutos a 5 minutos. El se-gundo es un estudio controlado, randomizado en104 pacientes sometidos a canulación intrave-nosa. El tiempo de inducción de la anestesia y re-ducción de dolor disminuye de 30 minutos a 5minutos en los sujetos tratados con ultrasonidos.Posteriormente se realizan otros ensayos preclíni-cos con Insulina y Heparina.

Un año después, investigan una nueva aplica-ción del anterior equipo para la administración dediferentes vacunas por vía tópica, entre ellas unaHIV y otras DNA, en colaboración con EpiVax Inc.También, en los últimos años se ha desarrolladouna vacuna de la fiebre de Dengue para las fuer-zas armadas americanas utilizando el SonoPrep3.

Otra aplicación de este equipo ha sido la moni-torización de glucosa en diabéticos. Los ultrasoni-dos, al permeabilizar la piel, permiten la toma demuestras continua del fluido intersticial

El dispositivo diseñado lleva un biosensor colo-cado en la piel permeabilizada, mide las concen-traciones de glucosa de estos fluidos y los trans-forma en niveles sanguíneos. Este equipo ha sidodesarrollado en colaboración con Bayer Diagnos-tics y se denomina Symphony®t CGMS (Transder-mal Continus Glucosa Monitoring System) Fig. 3.

Fig 1. Penetración de fármacos a través de la piel por acción delos Ultrasonidos.

Fig. 2. SonoPrep®.

Electrodo de retorno

Empuñadura

SonoPrep Skin Permeation Device

113

También, en el año 2006 se introduce una se-gunda generación del SonoPrep, denominado So-noPrep 1.75®, que se caracteriza por llevar unabatería reemplazable, monitor digital, y un aplica-dor más ergonómico y adaptable a la piel del pa-ciente. Tuvo una excelente acogida por el personalde enfermería y se está utilizando en los ensayospara administrar vacunas y en la monitorización deglucosa.

Dermisonic Inc. ha desarrollado simultánea-mente varios sistemas transdémicos por ultrasoni-dos. El más interesante es el U-Strip®, diseñadoexclusivamente para la administración de insulina.Emplea ondas ultrasónicas de intensidad y fre-cuencia variable y se caracteriza por llevar inte-

grado el emisor ultrasónico en el parche, for-mando una unidad de reducidas dimensiones fá-cilmente adaptable al paciente. Básicamente estáconstituido por estas dos unidades, el sistematransdérmico o parche, denominado Medi-Cap®

y el aplicador sónico, unido a un sistema de con-trol y programación. El Medi-Cap® a su vezconsta de un parche absorbible donde va incluidala insulina, Patch-Cap®, y un sistema liberadorTransducer Coupler®, que transmite una señalpara que se libere la dosis de principio activo. Elaplicador sónico es un dispositivo piezoeléctricoproductor de ondas ultrasónicas, impulsado poruna batería de reducidas dimensiones. En la Fig. 4se expone un esquema del parche y en la Fig. 5los dos componentes4.

El sistema U-Strip® fue patentado en junio de2006 (US Patent 6,908,448) y está en fase investi-gación en diferentes ensayos clínicos aprobadospor la FDA. Los resultados previos superan a losobtenidos con la bomba de insulina.

También, Dermisonic Inc. ha investigado variosaplicadores ultrasónicos. El U-Wand® está dirigidoa facilitar la penetración de formulaciones semisó-lidas de uso cosmético, colágeno, Toxina botulínica,y preparados de uso medicinal, como los usados enel tratamiento del acné. El UW-101 es un modelo

Fig. 3. Symphony® tCGMS

Fig. 4. Esquema de los componentes del sistema U-Strip®

Fig. 5. Componentes e integración de los elementos del sistema U-Strip®

Soporte

Película semi-permeable

Insulina

Ultrasonido

Membrana sónica

Absorbente

Película protectora

parecido al anterior de dimensiones más reducidas,4 pulgadas de longitud, y una pequeña batería de9 voltios. Otro de ellos es el denominado A-Wand,similar a los anteriores, y diseñado para la adminis-tración de antisépticos y antibióticos. Está en fasede experimentación clínica (Fig. 6).

Finalmente, otros dispositivos de ultrasonidosexistentes son SonoDerm® Tecnology, de ImaRxTherapeutics Inc., diseñado para la administraciónde macromoléculas, como insulina, no absorbiblespor vía oral y de administración parenteral. El SO-NODERM (Ultrasonodermy) de Biomedical Elec-tronics, que utiliza ondas de 30 KHz de frecuen-cia, y el sistema ultrasónico WO/2007/144801,recientemente patentado, con emisión de ondasde 20 KHz.

114

1. SÁNCHEZ M., J. Y JIMENEZ C., E.: «Dispositivos de ad-ministración transdérmica por iontoforesis». PanoramaActual Med 2008; 32 (311): 243-246.

2. DAVISON T. W.: «SonoPrep® Ultrasonic Skin Permeationand Drug Delivery Applications». Drug Delivery 2005,25-28.

3. KARABIYIKOGLU M.: «New Frontier in Transdermal DrugDelivery Systems». Drug Delivery Report Spring 2007,28-30.

4. REDDING B. K.: «Comparison of a New Two-Part Trans-dermal Drug Delivery System, the Patch-Cap®, to Con-ventional Passive Transdermal Patches». Drug Delivery2005, 55-57.

5. SING S.: «An Overview of Transdermal Drug Delivery».Drug Delivery 2005, 35-40.

Bibliografía

Fig. 6. Aplicador ultrasónico A-Wand.

SIGUIENTE