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Antero Peralta MestasNeurólogo Asistente

H.N.C.A.S.E. - EsSALUD

Grupo de Enfermedades Hereditarias del Músculo

Características Clínicas: Debilidad muscular progresivaPatológicas: Degeneración de fibras

Clasificadas siguiendo criteriosClasificadas siguiendo criterios patológicos, clínicos y genéticos

Principales DistrofiasForma de Distrofia HerenciaDuchenne

Ligada a XBeckerEmery-DreifussDe Cinturas 2A hasta 2J

Autosómica recesivaCongénitaDistalFacioscapulohumeral

Autosómica dominante

De Cinturas 1A hasta 1EEmery-DreifussOculofaríngeaMiotónica tipo 1Miotónica tipo 2Distal

Principales DistrofiasNervio

Laminina α2Colageno VI(endomisio)

Receptor Laminina (Integrina α7)Sarcoglicanos

Caveolina-3

Disferlina

DistroglicanosPlaca mioneural

Rapsina

Sarcospan

DistrobrevinaSintrofinas

Distrofina

Utrofina

Actina

Laminina A/Cy Emerina

Mionúcleo

DMD / DMB Distrofina

DMED Emerina /Laminina A/C

D Distal Disferlina

D Congenita Laminina α2

DMC AD1A1B1C

MiotilinaLamina A/CCaveolina-3

DMC AR2B2C2D2E2F

Disferlinaγ-sarcoglicanα-sarcoglicanβ-sarcoglicanδ-sarcoglican

A B C

A. Duchenne y BeckerB. Emery-DreifussC De cinturas

Principales Distrofias

D E F

C. De cinturasD. FascioescapulohumeralE. DistalF. Oculofaríngea

(1908 -2000)Dr. Peter E. Becker

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Distrofinopatías

Miopatías progresivas con herencia ligada a XDMD es la más común distrofia:

Incidencia: 1 / 3300 hombres nacidos vivosIncidencia: 1 / 3300 hombres nacidos vivosPrevalencia: 3 / 100 000

DMB similar pero más benignaIncidencia: 1 / 18 000 a 31 000 hombres nacidos vivos

Grupo intermedio: DMD leve o DMB severa

Herencia

Ligada a XDeficiencia alelica de distrofina por mutación del gen Otras distrofinopatíasOtras distrofinopatías

Portadoras DMD/DMB con manifestacionesCardiomiopatía dilatada ligada a X (CMDLX)Miopatía aislada de cuadricepsCalambres musculares con mioglobinuria

Características diferenciales

Distinción clínica por edad hasta silla de ruedas: DBD < 13 años y DMB > 16 años, Intermedio entre 13 y 16 añosAlgunos incluyen pacientes con CPKAlgunos incluyen pacientes con CPK alta y biopsia positiva y compromiso “subclínico”

Difíciles de distinguir de CMDLX y DMBB si aparece cardiopatía

Características clínicas

Evidencia histológica y laboratorial de miopatía desde el nacimientoInicio de debilidad usualmente entre 2 a 3 años, máximo hasta antes de 5 años

Ed d édi d l di ó ti i t iEdad média del diagnóstico en pacientes sin historia familiar: 4 a 10 m (16 m y 8 a)

Al inicio dificultad para correr, saltar, subir gradas; marcha inusual, tipo pato, lordosis lumbar y agrandamiento de pantorrillas, dolor de piernas a veces

Características clínicas

Debilidad muscular simétrica y selectivaproximal > distal, inferior > superiorCon el tiempo saltar y correr son imposibles, y se levanta del piso empujándose con las manos (Signo de Gowers)(Signo de Gowers)Debilidad de flexores de cuello es característica Alteración de miocardio frecuenteLa mayoría con deterioro cognitivo no progresivo (algunos normales o con CI mayor del normal)

Defectos en memoria de trabajo y función ejecutiva

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Examen físico

Pseudo hipertrofia de Gemelos

A veces Cuadriceps, Gluteos, Deltoides

L d i l bLordosis lumbarMarcha de patoAcortamiento de Tendón de AquilesHipo - arreflexia

Examen físico

Músculos de pares craneales normalesEsfínteres no afectadosFlexores de cabeza más afectados que extensoresBíceps y Tríceps más débiles que DeltoidesFlexores de mano menos débiles que extensoresCuadriceps más débil que isquiotibiales

Evolución de la debilidad

Entre los 3 y 6 años leve recuperación: “fase de luna de miel”Gradualmente deterioro que llega a silla de ruedas a los 13 añosde ruedas a los 13 añosPosteriormente aparecen contracturas y escoliosis con deterioro pulmonar

Compromiso cardiomiopático

90% con alteración en ECG (relación de amplitud R/S incrementada en V1, ondas Q profundas en electrodos V5, V6, bloqueos intraauriculares, AV y ventriculares)Incidencia aumenta en adolescencia: 30%Incidencia aumenta en adolescencia: 30% afectados a los 14 años, 50% a los 18 años y 100% en mayores de 18EcoCardio: disminución de contractibilidad del miocardioLa mayoría asintomáticos por inactividad físicaCon el tiempo ICC y arritmias, evidentes por infecciones intercurrentes

Alteraciones digestivas

Hipomotilidad intestinal (“pseudo-obstrucción intestinal”) importante, a veces amenaza de vidaDilatación gástrica aguda vómitos dolorDilatación gástrica aguda, vómitos, dolor abdominal y distención abdominalPor degeneración de músculo liso intestinal

Etapa final

Muerte en adolescencia tardía: 20 años ± 3.9 añosPor insuficiencia respiratoria o falla cardiaca secundaria a miocardiopatía(10 a 40%)A veces, causa inmediata de muerte no aparenteVM puede prolongar la esperanza de vida, pero permanece totalmente dependiente

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Características clínicas

Edad de inicio más tardío: entre 5 y 15 años, a veces en 3ra o 4ta décadaGrado de déficit menorRaro compromiso cardiaco o cognitivoRaro compromiso cardiaco o cognitivo, de grado leveSíntomas gastrointestinales ausentesContracturas y escoliosis poco probables de aparecer

Características clínicas

Músculos flexores del cuello relativamente preservadosDolor de pantorrilla post ejercicio en 25% de pacientes en 91% de pacientes25% de pacientes, en 91% de pacientes durante la evolución de la enfermedad

Mioglobinuria en 2 / 67 pacientes

Evolución

Permanecen caminando típicamente más allá de los 16 años incluso hasta la vida adultaSupervivencia más allá de los 30 añosSupervivencia más allá de los 30 añosMuerte por falla respiratoria o cardiomiopatía / cor pulmonar entre 30 a 60 años, generalmente alrededor de los 40 años

Formas benignas

DMB “benigna” o compromiso muscular “subclínico”

Pacientes varones con inicio de síntomas > 40 años, caminando hasta más de los 60 añosEstudios genéticos moleculares positivos y/o biopsia positiva

Examen físico

Patrón de alteración muscular simular a DMD, pero menos intensoInicio en cintura pélvica y musloPseudohipertrofia de gemelos temprana, pero no en todos los pacientesen todos los pacientesM. Tibial anterior y Peroneos menos afectadosDebilidad de cintura escapular y M. superior posterior (31 años) a debilidad de M. inferior (11 años)M. de la pantorrilla, antebrazo e intrínsecos de la mano permanecen fuertes hasta la etapa finalM. faciales usualmente preservados

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Enzimas séricasAntes de los 5 años, la CPK está 10 a 200 veces elevada (10 000 a 50 000 IU/L)En DMD

Antes de 3 años. CPK siempre está más de 10 veces elevada, incluso asintomático○ Si es menor hay que dudar del diagnóstico○ Si es menor, hay que dudar del diagnósticoDesciende 20%/año, por eliminación de fibras distróficas

En DMBSimilar a DMD, no es criterio diferencialElevado, al menos 5 veces con pico a los 10 añosA los 20 años, CPK está 35 veces elevada

En portadoras mujeres DMD/DMB también elevado, sobre todo antes de los 20 años

Electromiografía

Cambios miopáticos: UM de duración corta, baja amplitud, polifásicos, de reclutamiento rápido especialmente en m. proximalesAumento de actividad de inserción y yfibrilacionesENC y Estimulación Repetitiva normal

Con la progresión, el PAMC se reduce, actividad de inserción disminuye, UM de muy baja amplitud con reclutamiento reducido, y las fibrilaciones desaparecenAl final el m. deviene en eléctricamente silente

Electromiografía

No es necesaria en DMD/DMB clásicaSólo en casos esporádicos de DMB o mujeres jportadoras con CPK elevada levemente (menos de 1000 IU/L) y debilidad proximalPara excluir procesos neuropáticos (por ej. atrofia muscular espinal)

Varón niño o adultoCPK muy elevada o miopatía clínica

Cuadro clínico claro e historia familiar negativa (Caso esporádico)

oHist. familiar positiva y sólo

diagnóstico clínico (Caso familiar)

Cuadro clínico no claro e historia familiar negativa

(Caso esporádico)

Prueba de ADNPCR/Southern blot y/o secuenciación

Prueba de ADNPCR/Southern blot y/o secuenciación

No se detecta deleción

Deleción oduplicación

No se detecta deleción

Deleción oduplicación

Biopsia muscular(opcional en casos familiares)1. Inmunoteñido Distrofina

2. WB para distrofina

Diagnóstico CONFIRMADO

Normal Deficiencia distrofina

Otra miopatía Diagnóstico CONFIRMADO

Biopsia muscularInmunoteñido Distrofina In Frame Out of

Frame

Opcional

Distrofia de Duchenne

Distrofia de Becker

Normal Deficiencia distrofina

Otra miopatía Disminuida Ausente

Tratamiento médico

Objetivos:Mantener la funciónPrevenir contracturasDar apoyo psicológicop y p g

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Tratamiento médico

Medidas:Terapia física y de soporteControl cardiológico

MedicamentosMedicamentosConsiderar prednisona y verificar cada 3 meses su utilidadNo son útiles otros inmunosupresores

Características clínicas

Distrofia ligada a X (emerina, Xq28), AD o AR (laminina, 1q21)Inicio en niñez tardía o adultezCurso lentamente progresivoCurso lentamente progresivo

Contracturas de cuello posterior, columna lumbar y t. de Aquiles

Características clínicas

Contracturas de codos y marcha de puntas tempranasDebilidad y atrofia humeroescapular

Inicio en brazos: Alteración de bíceps y trícepsInicio en brazos: Alteración de bíceps y tríceps, conservación del deltoidesPosteriormente en piernas: atrofia de m. peronealesA veces debilidad facial leve y de cinturas

Alteraciones cardiacas

Evidente al progresar la debilidad: ≈30 añosFrecuente cardiomiopatía con bloqueo AV

A menudo parálisis auricularECG: varios grados de bloqueo AV, ondas TECG: varios grados de bloqueo AV, ondas T pequeñas, y arritmias auricularesProvoca muerte súbita en 50% de casos, usualmente en adultez temprana

Diagnóstico

CPK levemente elevada: pocos cientos/LEMG: miopático, escasa denervaciónECG: varios grados de bloqueo AV, ondas T pequeñas y arritmias auricularesT pequeñas y arritmias auricularesPrueba genética para DMED ligada a X

Prueba ADN para mutaciones del gen A/C de laminina

Biopsia: ausencia de emerina por inmunoteñido nuclear

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Tratamiento

Potencialmente fatal por lesión cardiaca: evaluación periódica incluso si es asintomático

Marcapaso puede ser imprescindiblep p pConsiderar Holter si el ECG es normal

Ejercicios de estiramiento para prevenir contracturas

Wilhelm Heinrich Erb (1840-1921)

Características clínicas

Descrita por Erb en 1884Varias condiciones con etiologías heterogéneasEuropean Neuromuscular Center:

“Distrofia muscular con distribución predominantemente proximal que tempranamente nopredominantemente proximal, que tempranamente no afecta músculos distales, faciales y extraoculares”

Estudio de herencia y genético ha definido subtipos

Mutaciones en el mismo gen puede resultar en diferentes fenotipos, a veces no consistentes con la definición de DMC

Tipo Localización Proteína Herencia

LGMD1A 5q22-q31 Miotilina

ADLGMD1B 1q11-q21 Lamin A/CLGMD1C 3p25 Caveolin-3LGMD1D 6q23 ?LGMD1E 7q ?LGMD2A 15q15-q21 Calpain-3LGMD2B 2p13 Disferlina

AR

LGMD2C 13q12 g-SarcoglycanLGMD2D 17q12-q21 a-SarcoglycanLGMD2E 4q12 b-SarcoglycanLGMD2F 5q33-q34 d-SarcoglycanLGMD2G 17q11-q12 TelethoninaLGMD2H 9q31-q34.1 TRIM32LGMD2I 19q13.3 FKRPLGMD2J 2q24.3 Titina

Características clínicasInicio de debilidad desde niñez hasta adultez, pero no congénitoPuede ser rápidamente severa desde temprana edad, pero generalmente con curso lentamente progresivop gDe cintura escapular (forma escapulo-humeral), cintura pélvica (forma pelvi-femoral) o ambas

Forma pelvi-femoral más frecuente en casos de inicio en niñezEn adultos es escapular-pelviana, con debilidad que llega a silla de ruedas

Características clínicas

De cintura escapular (forma escapulo-humeral), cintura pélvica (forma pelvi-femoral) o ambas

Forma pelvi-femoral más frecuente en casos pde inicio en niñezEn adultos es escapular-pelviana, con debilidad que llega a silla de ruedas

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Características clínicas

Pueden afectarse flexores de cuello y músculos extensoresDebilidad facial usualmente leve o ausenteCasi siempre debilidad y atrofiaCasi siempre debilidad y atrofia preferencial de bícepsLumbalgia suele ser prominenteIntelecto usualmente normal, sin alteración cardiaca u otro alteración sistémica

Diagnóstico

CPK usualmente con elevación modestaExcepto en sarcoglicanopatías, disferinopatía y caveolinopatíaSi es mayor a 1000 UI/L pensar en alteración no miopática (por ej AME)alteración no miopática (por ej. AME)

EMG: cambios miopáticos con UM polifásicas, pequeñasExamen de ADNSi no está disponible, la biopsia es mandatoria

Tratamiento

De soportePrevenir contracturas para evitar invalidezTerapia física de estiramientoTerapia física de estiramientoMonitorización cardiorespiratoria con la progresión de la enfermedad

Louis Joseph Landouzy(1845-1917)

Joseph Jules Dejerine(1849-1917)

Características clínicas

Descrita por Duchenne (1872) y Landouzyy Dejerine (1884)Forma clásica con herencia AD: 4q35

Deleción de repeticiones de unidades D4Z4 de p3.3 Kb a < 10En sanos, entre 11 a > 100 repeticionesLlevaría a expresión inapropiada de uno o más genes de la enfermedad

Generalmente de progresión lentaGran variabilidad en severidad y edad de inicio

Características clínicas:Forma Infantil

Inicio muy temprano (<2-3 a.)Progresión rápida hasta silla de ruedas a los 9-10 a.Debilidad facial severa: incapacidad de cerrar los ojos al dormir, de sonreír o mostrar expresión facialRá id i d i t l él iRápido compromiso de cinturas escapular y pélvica, con lordosis lumbar, balanceo pélvico pronunciado hacia adelante e hiperextensión de rodillas y cabeza al caminarDebilidad marcada de extensores: mano péndulaEsporádicaPocas repeticiones en 4q35 asociados a retardo mental, epilepsia e hipoacusia neurosensorial severa

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Características clínicas:Forma Clásica

Inicio en 2da o 3ra décadaProgresión lenta, con poca alteración a lo largo de la vidaAlteración facial inicial con i id d lincapacidad para cerrar los ojos con fuerza, sonreír o silbar, apariencia de mohín en labios, facies lisa y con hoyuelos en los ángulos de los labios

Puede ser leve y permanecer sin mayor progresión por años

Características clínicas:Forma Clásica

Atrofia marcada de bíceps y tríceps, conservación relativa del deltoidesEscapula alada característica y abultamiento de m. trapecios, pclavículas juntas cuando los brazos son abducidos

Características clínicas:Forma Clásica

M. distales usualmente preservadosPuede haber pie caído (variedad escápuloperoneal)

M. Extensor corto de dedos característicamente hipertróficoCompromiso cardiaco variable: 4 a 60% de casosPérdida auditiva y telangiectasia exudativa de retina en niños y adultos

Diagnóstico

EMG: características miopáticasCPK: leve elevación en sintomáticosBiopsia

Sin valor en casos típicosSin valor en casos típicosPrueba de ADN: 1 a 10 unidades repetidas en 4q35

Prueba positiva en 95 a 98% de casos típicosSensibilidad todavía incierta

TratamientoPrimariamente de soporteExamen ocular en busca de telangiectasiaexudativa (Síndrome Coat´s)

Fotocoagulación de vasos anormales para evitar desprendimiento de retina

Fijación q irúrgica de escáp la en pacientesFijación quirúrgica de escápula, en pacientes con debilidad notable y por preservación de deltoides, mejora la función

Puede recurrir, se recomienda hacer un lado primero y si es exitoso considerar el otro lado

Soporte de muñeca y tobilloNo se recomienda corticoideInsuficiencia respiratoria es rara: 1% requiere apoyo por la noche

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Características clínicasGrupo heterogéneoDebilidad de inicio distal con progreso gradual proximalDe inicio tardío:

Herencia AD, por ej. Enf. de WelanderMayores de 40 años○ Pueden iniciar desde los 20 años

Inicio tempranoMenores de 30 añosHerencia AR

Causa desconocidaExcepto M. de Miyoshi: deficiencia de disferlina

Por hallazgos en tamaño de fibras y vacuolas anilladas, pueden ser más miopatías

Tipo Herencia Debilidad inicial CPK Biopsia Locus /

Gen

Miyoshi: inicio adulto temprano tipo II (LGMD2B*)

AR o esporádico

M. inferior:compartimento posterior

Aumentado 10 a 150 veces

Miopática, sin vacuolas. Gemelos en estado final

2p13 dysferlin

Nonaka: inicioadulto temprano tipo I (MCI Hereditaria)

Ar o esporádico

M. inferior:compartimento anterior

Aumentoleve a moderado, < 5 veces

Miopático, con vacuolas anilladas

9p12-p11 GNEz

Laing: inicio adultotemprano tipo III AD

M. inf: compart. posteriorCuello: flexores

Aumentoleve < 3 veces

Cambios miopáticosmoderados / sinvacuolas

14q12

Welander: inicio adulto tardío tipo I AD

Manos: extensoresdedos y muñeca

Normal o leve aumento

Miopático; vacuolas en pocos casos 2p13

Markesbery-Griggs/Udd: inicio tardío adulto tipo II

ADM. inferior:compartimento anterior

Normal o leve aumento

Miopatía vacuolar 2q

Características clínicas

Descrita por Hans Gustav WilhelmSteinert (1909)Común en raza caucásica: prevalencia 3-5 / 100 000, incidencia 1 / 8 000Alteración multisistémicaHerencia AD con penetrancia variable y fenómeno de anticipaciónLigado a 19q13.3

Codifica la miotina protein kinasa○ Kinasa cAMP dependiente serina-treonina

Características clínicas

Forma clásica con inicio en adolescencia o adultez

Forma neonatal: asociada a más de 100 repeticionesMiotonía: relajación retardada post contracciónj p

Demostrada por percusión de m. tenares o dificultad de abrir la mano o párpados postcontracción

Debilidad y atrofia de m. faciales y distales de M. inferior

Tardíamente severo compromiso de manos y pies

Características clínicas

Frente amplia en hombresFacies largaAtrofia de masetero y temporaltemporal, Ptosis variableDiplejia facial

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Características clínicas

Cuello delgado por atrofia de ECMDisartria, hipoacusia, dificultad de pasar la saliva y oftalmoplejia externa leveEndocrinopatías múltiplesEndocrinopatías múltiples

Hiperinsulinismo, a veces diabetesAtrofia adrenalHipotiroidismo Infertilidad en mujeres, atrofia testicularAlteración de h. de crecimiento

Características clínicas

HipersomniaDegeneración retinalCataratas

Irradiación desde el centroIrradiación desde el centrotipo “árbol de navidad”

Características clínicas

Bajo CI o demenciaCon la edad avanzada, declinación en función frontal y temporal

Alteraciones cardiacasAlteraciones cardiacasDefectos de conducción, arritmias, miopatía

Alteraciones gastrointestinalesAlteraciones de motilidad: disfagia, megacolon, alteración de esfinteresHepática: GGT alta

Diagnóstico clínico

Características clínicasHistoria familiarEMGBi iBiopsia

Internalización de núcleosAtrofia de fibras tipo IFibras en anillo

Puede ser difícil en casos leves

Descarga miotónica

Típica descarga miotónica: cambios de aceleración y desaceleración y cambios en frecuencia y amplitud de actividad de inserción

Diagnóstico molecular

Prueba de ADN: 100% de certezaRepetición de CTG: 19q13.3Causa expansión CTG repetidos del gen DMPK, región 3’gMayor expansión = mayor gravedad

Categoría NormalNormal límitePremutación

PortadorPromutación

Mutación completa

Nro. repeticiones 5 a 37 38 a 49 50 a 80 Mas de 80

Fenotipo clínico Normal Normal Síntomas leves

o asintomático Sintomático

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Tratamiento

SintomáticoDebilidad prominente: Soportes para píe caídoMiotonía: estabilizar membrana (fenitoína,Miotonía: estabilizar membrana (fenitoína, gabapentina, carbamacepina, quinidina, procainamida y acetazolamida. Mexiletina.

Pronainamida y quinidina prolongan el intervalo de conducción, el cual está ya anormalmente prolongado en varios pacientesMejor opción es mexiletina: 75 a 200 mg bid – tid

Tratamiento

En neonatos: requieren VMNecesidad > 4 semanas indica mal pronóstico

Dificultad de deglución hasta los 2 años: aspiraciónp

Pueden requerir gastrostomía hasta los 6 meses

Pie equinovaro: tto ortopédico

Principales DistrofiasNervio

Laminina α2Colageno VI(endomisio)

Receptor Laminina (Integrina α7)Sarcoglicanos

Caveolina-3

Disferlina

DistroglicanosPlaca mioneural

Rapsina

Sarcospan

DistrobrevinaSintrofinas

Distrofina

Utrofina

Actina

Laminina A/Cy Emerina

Mionúcleo

DMD / DMB Distrofina

DMED Emerina /Laminina A/C

D Distal Disferlina

D Congenita Laminina α2

DMC AD1A1B1C

MiotilinaLamina A/CCaveolina-3

DMC AR2B2C2D2E2F

Disferlinaγ-sarcoglicanα-sarcoglicanβ-sarcoglicanδ-sarcoglican

TratamientoPuede hallarse un fármaco efectivo cuando se entienda la fisiopatologíaTerapia genética

Vector viral: ○ Portador adenoviral de minigen de distrofina mejora

modelo ratón mdx○ Portador adenoviral de gen sarcoglicano humano en

modelo hamster de DMC 2F○ Transferencia de gen sarcoglican por adenovirus previene

la distrofia en ratón deficiente de sarcoglicanProblemas:○ Asegurar colocación en todos los músculos importantes,

incluyendo corazón○ Evitar la respuesta inmunológica del hospedero○ Controlar la proteína producida por el gen transferido a un

mínimo

TratamientoOligonucletidos para reparar rodear una mutación particularUso de aminoglucósidos

Logra lectura sobrepasando codones de finalización Pocos casos de DMDGentamicina: Efectos otonefrotoxicos severosNegamicina: mejor perfil

Sobreexpresar una proteína para compensar su deficiencia

Modelo ratón mdx: evidencia de sobrerregulación de utrofina mejora la distrofiaRatón con distrofia congénita por deficiencia de laminina2 mejora con sobrerregulación agrinaExiste la expectativa de encontrar en humanos fármacos con esta posibilidad

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Tratamiento

Terapia con células madreEn ratones: recolocaron escasas de células madre de ratón normal en músculos de ratón mdx y produjeron distrofinaPosible de reemplazar las miocitos deficientes con células madre de varias fuentes