Teraputica en APS

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DiurticosLos diurticos son por definicin frmacos que favorecen la diuresis disminuyendo principalmente la reabsorcin e in-crementando la eliminacin de sodio y agua por la orina1-3.

Los diurticos se han usado en teraputica desde hace muchos siglos. Las propiedades diurticas de las sales mer-curiales fueron utilizadas desde hace tiempo para tratar el edema o el fallo cardaco. Los primeros diurticos efectivos utilizados a principios del siglo xx fueron derivados organo-mercuriales, aunque su toxicidad limit mucho su utilidad. Alrededor de los aos cuarenta del siglo xx se desarrollaron los primeros inhibidores de la anhidrasa carbnica, com-puestos muy relacionados con las sulfanilamidas usadas co-mo antibacterianos, que se empezaron a utilizar en el trata-miento de la hipertensin arterial (HTA). Estos derivados tambin presentaban problemas de seguridad a largo plazo

debido a las alteraciones electrolticas que conducan a aci-dosis metablicas4.

A mediados de los aos cincuenta se desarroll una nueva clase de diurticos, las tiazidas, que revolucionaron el arsenal teraputico ya que por primera vez se dispuso de frmacos eficaces y bien tolerados para el tratamiento de la HTA4-7.

En esta revisin se expone la descripcin de las caracte-rsticas principales de los diurticos ms utilizados, as como el papel de los mismos en la HTA y en la insuficiencia car-daca crnica que son las indicaciones ms relacionadas con la atencin primaria de salud.

DiuresisLa diuresis se produce a consecuencia de una accin que modifica el transporte inico a lo largo de la nefrona. Cada segmento de la nefrona (fig. 1) posee en su epitelio mecanis-

DiurticosRosa Madridejos MoraFarmacutica de Atencin primaria. Mtua de Terrassa. Terrassa. Barcelona. Espaa.Correo electrnico: rmadridejos@mutuaterrassa.es

Puntos clave

La diuresis se produce a consecuencia de una accin que modifica el transporte inico a lo largo de la nefrona.

La eficacia de un diurtico depende, adems de su lugar de accin, de la duracin del efecto, as como de la cantidad de sal ingerida con la dieta.

Los diurticos actuales son un grupo heterogneo de frmacos usados en el tratamiento de la hipertensin, la insuficiencia cardaca, la insuficiencia renal, el sndrome nefrtico, la cirrosis heptica y los desrdenes electrolticos.

Se considera diurticos de alta eficacia a los diurticos de asa, de eficacia media a las tiazidas y de eficacia ligera a los diurticos ahorradores de potasio, a los osmticos y a los inhibidores de la anhidrasa carbnica.

Los diurticos de asa inhiben el cotransportador de Na+-K+-2Cl- en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, lo que produce una excrecin importante de sodio y cloro y

tambin de calcio y magnesio (provocan la excrecin del 20-25% del sodio filtrado).

Los diurticos de asa producen hipopotasemia con ms frecuencia que las tiazidas.

Las tiazidas se consideran ineficaces con filtrados < 40 ml/min.

Las tiazidas producen un descenso de la tensin arterial no relacionado directamente con su accin diurtica.

Los diurticos de asa son el tratamiento bsico para el control de los sntomas congestivos de la insuficiencia cardaca.

La espironolactona y la eplerenona a dosis bajas son capaces de contrarrestar los efectos negativos de la aldosterona sobre el sistema cardiovascular (disfuncin endotelial, inflamacin perivascular y remodelado cardaco).

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mos especializados en el transporte de iones sobre los que actan los diurticos y que determinarn su efectividad1,3.

Casi el 65% del lquido filtrado se reabsorbe en el tbulo proximal de forma isotnica debido a la gran capacidad de este segmento para la reabsorcin de cloruro sdico, bicar-bonato sdico, y su gran permeabilidad al agua. Parecera lgico que los diurticos que actuaran sobre este nivel inhi-biendo la mayor reabsorcin deberan ser los ms eficaces. Pero esto no es as ya que, ante dicha inhibicin en la por-cin inicial de la nefrona, se produce una respuesta fisiolgi-ca que incrementa la capacidad de reabsorcin en el resto de la nefrona y contrarresta el efecto.

La parte descendente del asa de Henle carece de sistemas de transporte activo y es muy permeable al agua, por lo que la orina se hace hipertnica. Sin embargo, la parte ascen-dente del asa es impermeable al agua y reabsorbe cloruro s-dico (25%) por transporte activo, por lo que la orina se va haciendo progresivamente hipotnica.

En el tbulo distal y colector se reabsorbe el 5-10% de so-dio filtrado. La membrana de esta zona es altamente permea-ble al sodio y ante un aumento de dicho in se crea un po-tencial que atrae al potasio intracelular y facilita la excrecin de potasio.

Las clulas de esta porcin ms distal poseen receptores de las hormonas mineralocorticoides, especialmente aldoste-rona1-3.

La eficacia de un diurtico depende, adems de su lugar de accin, de la duracin del efecto, as como de la cantidad de sal ingerida con la dieta. Existe un mecanismo compensato-rio que equilibra la reabsorcin y eliminacin del sodio a costa de una disminucin del volumen extracelular. Dicha respuesta antinatriurtica est mediada por la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, as como del siste-ma nervioso simptico que promueve vasoconstriccin y una reabsorcin tubular de sodio. Por este motivo, la eficacia mxima se obtiene con la primera dosis, y los efectos adver-sos debidos a las alteraciones electrolticas tienden a mini-mizarse a lo largo del tiempo (en las primeras 4 semanas de tratamiento), excepto cuando se producen cambios que pue-den modificar dicho equilibrio como una gastroenteritis agu-da, un infeccin respiratoria, un empeoramiento de la insufi-ciencia cardaca o el aumento de la dosis de diurtico3.

Clasificacin de los diurticosLos diurticos actuales son un grupo heterogneo de frma-cos usados en el tratamiento de la hipertensin, la insuficien-cia cardaca, la insuficiencia renal, el sndrome nefrtico, la cirrosis heptica y los desrdenes electrolticos2,8.

Los diurticos se clasifican en los 5 grandes grupos que aparecen en la tabla 1.

En la tabla 2 se describen las principales clases de diurticos utilizados en teraputica y su principal mecanismo de accin.

Debido a su mecanismo de accin diferente, la actividad diurtica de los frmacos es muy variable. Se considera diu-rticos de alta eficacia a los diurticos de asa, de eficacia media a las tiazidas y de eficacia ligera a los diurticos aho-rradores de potasio, a los osmticos y a los inhibidores de la anhidrasa carbnica.

Inhibidores de la anhidrasa carbnicaLos inhibidores de la anhidrasa carbnica causan un aumen-to de la excrecin de bicarbonato, acompaada tambin de sodio, potasio y agua por lo que aumentan el flujo de la ori-na produciendo una acidosis metablica moderada. En el mbito renal, la anhidrasa carbnica est presente en mu-chos lugares de la nefrona pero la ubicacin predominante de accin es el tbulo proximal. Tambin est presente en numerosos tejidos extrarrenales como el ojo, la mucosa gs-trica, el pncreas, el sistema nervioso central y los glbulos rojos1-3.

Su uso como diurtico es mnimo debido a la rpida apa-ricin de tolerancia y a los efectos adversos debidos a la aci-dosis metablica que producen cuando se administran de forma continuada.

Actualmente, la principal indicacin de los inhibidores de la anhidrasa carbnica es el glaucoma y tambin son tiles en la prevencin de los sntomas del mal de altura2.

Glomrulo

Tbulodistal

Cortex

Mdula

Tbulocolector

Tubo contorneado proximal

Cpsulade Bowman

Asa de Henle

Anhidrasacarbnica

Tiazidas

Ahorradores de potasio

Diu ASA

Figura 1. Partes de la nefrona y lugar de accin de los diurticos.

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TABLA 1. Clasificacin de los diurticos comercializados en Espaa

Clase de diurticos Medicamentos Principales indicaciones Contraindicaciones

Inhibidores de la anhidrasa carbnica

Acetazolamida Glaucoma, prevencin mal de altura (off label) Hipersensibilidad a sulfonamidas, acidosis metablica, embarazo, insuficiencia renal y heptica grave

De asa o de alto techo

FurosemidaTorasemidaBumetanida

Edema pulmonar en la insuficiencia ventricular izquierda

Edema secundario a la insuficiencia cardaca crnica

Hipersensibilidad a sulfonamidas, gota, embarazo, anuria no reversible

Tiazidas y relacionados

HidroclorotiazidaClortalidonaIndapamidaXipamida

Hipertensin (a dosis bajas)Edema secundario a la insuficiencia cardaca

crnica

Hipersensibilidad a sulfonamidas, gota, insuficiencia renal o heptica grave

Ahorradores de potasio

AmiloridaTriamtereno Correccin de las deficiencias de potasio Hiperkalemia, insuficiencia renal o heptica grave, embarazo

EspironolactonaEplerenona

Potenciar efecto de otros diurticosEdema secundario a la cirrosis hepticaInsuficiencia cardaca grave (a dosis bajas)Hiperaldosteronismo primario

Osmticos Manitol Edema cerebral Insuficiencia cardaca congestiva, anuria no reversible

TABLA 2. Mecanismo de accin de los diurticos y consecuencias electrolticas

Clase de diurticos Mecanismo de accin Lugar de accin Consecuencias electrolticas

Inhibidores de la anhidrasa carbnica

Inhibicin de la anhidrasa carbnica Tbulo contorneado proximal

Disminuyen la reabsorcin de Na, HCO3 y agua

Aumentan la eliminacin de Na y K

De asa o de alto techo Inhibicin de la protena cotransportadora de Na, K, Cl

Parte ascendente del asa de Henle

Inhibe la reabsorcin de Ca y Mg

Aumenta la eliminacin de Cl, K, Na y HCO3

Reduce la capacidad de concentracin de la orina por el rin

Tiazidas y relacionados Inhibicin de la protena cotransportadora de Na y Cl

Porcin inicial del tbulo contorneado distal

Aumentan la eliminacin de Na (moderada), Cl (moderada) y K (elevada)

Reducen la eliminacin de Ca y aumenta la eliminacin de Mg

Ahorradores de K Bloqueo de los canales de Na Tbulo colector Disminuyen la eliminacin de K, H, Ca y Mg

Bloqueo de los receptores de la aldosterona

Tbulo colector Disminuyen la reabsorcin de Na e incrementan la reabsorcin de H y K

Osmticos Accin osmtica Zonas permeables de tbulo renal

Aumentan la eliminacin de Ca, P, Mg, cido rico, urea y K

Ca: calcio; Cl: cloro; HCO3: bicarbonato; K: potasio; Mg: magnesio; Na: sodi o; P: fsforo.

Diurticos de asaLa furosemida, la bumetanida, la torasemida y el cido eta-crnico forman parte de este tipo de diurticos. El cido eta-crnico no se comercializa en Espaa.

Aunque presentan una estructura qumica diversa, los diu-rticos de este grupo tienen en comn su capacidad para inhibir el cotransportador de Na+-K+-2Cl- en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, lo que produce una excrecin importante de sodio y cloro y tambin de calcio y magnesio (provocan la excrecin del 20-25% del sodio filtrado). El au-mento del paso de sodio hacia la parte final del tbulo distal facilita la eliminacin de potasio1-3,5,7,8.

La furosemida, pero no el resto de diurticos de este gru-po, tambin posee una cierta accin inhibidora de la anhi-drasa carbnica por lo que tambin aumenta la excrecin urinaria de bicarbonato y fosfato2.

Los diurticos de asa tambin bloquean la capacidad de concentrar la orina durante la hidropenia y aumentan de forma aguda la excrecin de cido rico, mientras que su administra-cin crnica conduce a una excrecin reducida del mismo.

Los diurticos de este grupo producen tambin otras ac-ciones farmacolgicas adems de la diurtica como es la di-latacin venosa por lo que es til para el tratamiento del ede-ma agudo de pulmn2.

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TABLA 4. Caractersticas farmacocinticas principales de los diurticos tiazdicos

Clase de diurticos Biodisponibilidad Eliminacin Semivida de eliminacin Duracin de la accin

Hidroclorotiazida 65-80% 95% renal 2,5 h 10-12 h

Clortalidona 65% 65% renal 40-60 h 24-72 h

Indapamida 93-100% 70% renal y 22% fecal 12-24 h 24-36 h

Xipamida 100% 90% renal 5-8 h 12-24 h

Fuente: modificado de referencias 1, 2 y fichas tcnicas http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

Los diurticos de asa producen hipopotasemia con ms frecuencia que las tiazidas. La hipopotasemia es ms fre-cuente cuando se usan dosis altas y mantenidas por lo que puede resultar peligrosa en pacientes tratados con digitlicos o en aquellos con cirrosis, ya que puede facilitar la aparicin de encefalopata heptica3,9.

Otros efectos adversos son la ototoxicidad (ms frecuente con etacrnico), fenmenos de hipersensibilidad, vrtigo, etc.

Los diurticos interaccionan con los antiinflamatorios no esteroideos (estos antagonizan el efecto diurtico y se incre-menta su nefrotoxicidad), litio (reducen la excrecin de litio y aumenta la toxicidad) y digoxina (aumenta el riesgo de toxicidad por hipopotasemia). Los diurticos de asa pueden potenciar la ototoxicidad de los aminoglucsidos y el cispla-tino1-3.

Los diurticos de asa estn indicados en el tratamiento del edema cardaco, heptico y renal, en el edema agudo de pul-mn, en las urgencias hipertensivas, en la oliguria por insufi-ciencia renal, en casos de hipercalcemia, hipernatremia e hi-perpotasemia.

Una revisin Cochrane que evala el efecto antihipertensi-vo de los diferentes diurticos de asa concluye que en los po-cos ensayos publicados el efecto es modesto (de 4-8 mmHg) y que no se aprecian diferencias entre los diversos diurticos del grupo10.

Los diurticos de asa estn indicados en pacientes hiper-tensos con insuficiencia renal crnica avanzada (aclaramien-tos de creatinina < 25 ml/min) en los cuales las tiazidas son inefectivas7,11.

Las caractersticas farmacocinticas de los diurticos de asa se observan en la tabla 3; la torasemida se diferencia de la furosemida en que el efecto diurtico tarda ms en manifes-

tarse y es ms prolongado, pero el volumen total de orina es similar con ambos frmacos a dosis equipotentes. Se ha pos-tulado que debido a esta diferencia de accin, la intensidad o gravedad de sus efectos metablicos (hiponatremia, hipopo-tasemia) es menor; aunque existe controversia sobre este te-ma, no existen suficientes datos que lo confirmen de forma definitiva3,5,9.

En cuanto a los pacientes alrgicos, la torasemida no con-tiene la molcula de sulfonamida como furosemida, pero de-bido a la similitud de las molculas se debe tener precaucin ante una alergia. El cido etacrnico es el que presenta una estructura qumica ms diferenciada y puede ser de utilidad en casos de alergia a las sulfonamidas1-3.

TiazidasLos diurticos inhibidores del cotransportador Na+-Cl- se conocen como tiazidas.

Las tiazidas como la hidroclorotiazida se relacionan qu-micamente con las sulfonamidas ya que se desarrollaron a partir de los inhibidores de la anhidrasa carbnica para obte-ner diurticos natriurticos pero con menor actividad sobre la anhidrasa carbnica. Otros frmacos como la clortalido-na, la xipamida y la indapamida, aunque presentan una es-tructura qumica diferente, muestran una actividad semejan-te y se les denomina tiazida-like diurticos2,5,7,8.

Las caractersticas frmacocinticas son muy variables (tabla 4); as, la clortalidona presenta una semivida de elimi-nacin muy larga, la indapamida posee accin hipotensora a dosis que no producen diuresis y la xipamida tiene propieda-des intermedias entre las tiazidas y los diurticos de asa1,2.

Las tiazidas inhiben la reabsorcin de sodio y cloro prin-cipalmente en la porcin proximal del tbulo contorneado

TABLA 3. Caractersticas farmacocinticas principales de los diurticos de asa

Clase de diurticos Biodisponibilidad Inicio de la diuresis Duracin de la accin (horas) Semivida de eliminacin (horas)

Diurticos de asa (%) oral/i.v. oral/i.v. Sanos IR IH ICC

Furosemida 30-70% 0,5 h/5 min 4-8 h/2-3 h 1,5-2 2,8 2,5 2,7

Torasemida 75-90% 1 h/10 min 6-8 h/3-5 h 3-4 4-5 8 6

Bumetanida 80-100% 0,5 h/5 min 4-6 h/2-3 h 1 1,6 2,3 1,3

ICC: insuficiencia cardaca congestiva; i.v.: intravenoso; IH: insuficiencia heptica; IR: insuficiencia renal.Fuente: modificado de referencias 1 y 2 y fichas tcnicas http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

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distal. Su eficacia como diurticos es moderada ya que aproximadamente el 90% del sodio filtrado es reabsorbido antes de alcanzar la porcin proximal del tbulo contornea-do distal. Producen la excrecin del 5-10% del sodio fil- trado. La clortalidona es la tiazida que presenta un mayor grado de inhibicin de la anhidrasa carbnica1-3,8.

Las tiazidas y otros diurticos relacionados presentan, adems, otras acciones farmacolgicas como dilatacin arte-riolar (accin hipotensora), de forma similar a los diurticos de asa, la administracin aguda aumenta la excrecin de ci-do rico pero se reduce en la administracin crnica1,2.

No estn recomendados en pacientes con hiperuricemia aunque a las dosis actualmente utilizadas el riesgo de apari-cin de gota es reducido. En los pacientes con HTA, la ad-ministracin concomitante de un antagonista de los recepto-res de la angiotensina II, especialmente losartn junto al diurtico, puede minimizar la hiperuricemia12.

El principal efecto adverso de las tiazidas a dosis altas es la hipopotasemia que puede favorecer la presentacin de arritmias, especialmente torsade de pointes y fibrilacin ventricular5, y tambin pueden causar hiponatremia, hipo-cloremia, hipercalcemia e hipomagnesemia.

Las tiazidas pueden causar hiponatremia de forma ms habitual que los diurticos de asa debido a la reabsorcin de cloruro sdico en la parte ms distal de la nefrona. Los pa-cientes con ms riesgo son los ancianos y los que presentan una masa corporal disminuida13.

Las tiazidas disminuyen la tolerancia a la glucosa y au-mentan los niveles de los lpidos plasmticos, aunque a las dosis usadas actualmente estos efectos son poco frecuentes.

Se ha descrito que los pacientes tratados con diurticos presentan con mayor frecuencia nuevos diagnsticos de dia-betes que los tratados con otros frmacos (53,5% frente a 30,6%)7.

Las tiazidas son bien toleradas y raramente producen efectos adversos importantes. Pueden presentarse de tipo gastrointestinal (anorexia, vmitos, etc.) y dermatolgico (fotosensibilidad, eritemas cutneos).

La incidencia de disfuncin sexual es mayor que con el resto de antihipertensivos.

Con relacin a las interacciones, cabe destacar la que se produce con los antiinflamatorios no esteroideos (anula el efecto antihipertensivo), la reduccin de la excrecin de litio y digoxina que puede incrementar la toxicidad, y el aumento de riesgo de aparicin de arritmias al asociarlas a frmacos que alargan el QT (quinidina)1-3.

Las tiazidas no deben utilizarse durante el embarazo ya que atraviesan la placenta y pueden producir disminucin del volumen extracelular en el feto7.

Las tiazidas son los diurticos de eleccin en la HTA y se utilizan tambin en la insuficiencia cardaca congestiva leve, la cirrosis, el sndrome nefrtico y la glomerulonefritis agu-da, entre otras indicaciones.

Las tiazidas se consideran ineficaces con filtrados < 40 ml/ min. Por ese motivo, no se utilizan en el tratamiento de la HTA en pacientes con insuficiencia renal3,7.

Ahorradores de potasioSe distinguen 2 grupos de diurticos ahorradores de potasio:

1. Inhibidores de los canales de sodio en la membrana epitelial: triamtreno y amilorida. Al actuar en los tbulos contorneado distal y colector su actividad diurtica es pe-quea, producindose solo un ligero aumento de la excre-cin de sodio y cloro (menos del 2% de la carga filtrada). Su mecanismo de accin atena la excrecin de potasio, as co-mo de calcio y magnesio.

Los efectos adversos ms importantes derivan de la posi-ble hiperpotasemia, por lo que estn contraindicados en pa-cientes con insuficiencia renal y debe evitarse su administra-cin conjunta con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

La principal indicacin es potenciar la accin de otros diurticos y disminuir la hipopotasemia1-3.

2. Antagonistas de los receptores de aldosterona: espiro-nolactona y eplerenona.

La aldosterona es una hormona mineralocorticoide que al unirse a sus receptores especficos en el tbulo distal y colec-tor favorece la reabsorcin de sodio y la excrecin de potasio.

La eplerenona presenta una mayor especificidad para actuar sobre el receptor mineralocorticoide y muestra menos efectos endocrinos que la espironolactona como ginecomastia, desa-rreglos menstruales, impotencia o disminucin de la libido3.

Pueden causar hiperpotasemia y acidosis metablica, so-bre todo en pacientes cirrticos. Otros efectos adversos son: cefalea, trastornos gastrointestinales, fotosensiblidad y anafi-laxia. Son tiles en el tratamiento del hiperaldosteronismo primario y en el edema asociado a hiperaldosteronismo se-cundario. Estos frmacos son relativamente inefectivos en el tratamiento de la HTA1-3,11.

Actualmente, se indican en el tratamiento de la insuficien-cia cardaca.

OsmticosLos diurticos osmticos son filtrados en el glomrulo y ejercen su accin osmtica dentro del tbulo renal, lo que li-mita la reabsorcin pasiva tubular del agua2.

El manitol se administra por va intravenosa y su excre-cin es casi exclusivamente por filtracin glomerular.

Se utilizan para aumentar la excrecin de agua en relacin con la de sodio, dicho efecto es til cuando la hemodinmica renal est comprometida o cuando una retencin de sodio li-mita la respuesta a los diurticos convencionales2,3.

Estn indicados para controlar la presin intraocular a corto plazo en los ataques agudos de glaucoma y en la re-duccin de la presin intracraneal.

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Diurticos en la hipertensin arterial

Las tiazidas son los diurticos ms utilizados en el trata-miento de la HTA. Desde su descubrimiento, a finales de los aos cincuenta del siglo pasado, se observ que las tiazidas producan un descenso de la tensin arterial (TA) no relacio-nado directamente con su accin diurtica6,7,11.

La cada de la TA inicial se produce a causa de la dismi-nucin del volumen plasmtico y, consecuentemente, del gasto cardaco, aunque rpidamente se activa el sistema reni-na angiotensina y el sistema adrenrgico, que ocasiona una recuperacin del gasto cardaco y del volumen extracelular.

Con posterioridad, por un mecanismo todava desconoci-do, las resistencias vasculares perifricas disminuyen de for-ma secundaria, lo que explica el efecto hipotensivo manteni-do de los diurticos tiazdicos. Este mecanismo se relaciona con la prdida de sodio y agua desde la pared del vaso, as como de otros mltiples factores como la prostaciclina, los canales de potasio, etc.3,5.

Como el mecanismo de reduccin de la TA no es el mis-mo implicado en la diuresis, dosis bajas de tiazidas pueden producir efectos antihipertensivos sin incremento de la diu-resis7. Aunque en monoterapia las dosis ms bajas suelen ser menos eficaces, son muy tiles cuando se asocian a otros an-tihipertensivos.

La indapamida es capaz de disminuir la TA a dosis subte-raputicas, probablemente porque tambin puede reducir la entrada de calcio a la clula, aunque por un mecanismo no relacionado con los canales de potasio5.

El efecto sobre la TA puede tardar en producirse entre 4 y 6 semanas, por lo que se recomienda no valorar la efectivi-dad del tratamiento antes de transcurrido ese tiempo7.

En los ensayos clnicos disponibles, las tiazidas han de-mostrado una reduccin media de la TA de 10-15 mmHg (sistlica) y de 5-10 mmHg (diastlica)11. El uso de tiazidas combinadas con otros antihipertensivos produce descensos aditivos de la TA. No se recomienda en especial la combina-cin con betabloqueantes en pacientes con alto riesgo de diabetes de nueva aparicin14.

Los pacientes que son ms sensibles a las concentraciones de sal y que responden con incrementos de la TA responden mejor al tratamiento con tiazidas. Los pacientes de mayor edad, raza negra y obesos se encuentran en este grupo de pa-cientes11,14.

Las tiazidas se utilizan actualmente a dosis de 12,5 o 25 mg muy inferiores a las empleadas hace unos aos.

La eficacia de las tiazidas en la reduccin del riesgo car-diovascular fue demostrada ya en el estudio Veterans Affairs Cooperative Study en 1967. A lo largo de los siguientes aos, se ha demostrado que comparadas con placebo, las tia-zidas reducen el riesgo relativo de fallo cardaco (entre 41-

49%), ictus (entre 29-38%), enfermedad coronaria (entre 14-21%) y muerte por cualquier causa (entre 10-11%)11.

Los beneficios son comparables a los de otros antihiperten-sivos; as, en el estudio ALLHAT15, en el que se comparaba clortalidona (12,5 mg) con amlodipino, lisinopril o doxazosi-na, no se encontraron diferencias entre el diurtico y el resto de tratamientos en la variable principal de resultado que era una combinacin entre enfermedad coronaria fatal e infarto agudo de miocardio no fatal. El grupo de doxazosina fue para-do previamente al final del estudio debido a un aumento signi-ficativo de la insuficiencia cardaca en dicho grupo con res-pecto al de clortalidona. Esta ltima fue superior en otras variables secundarias como la insuficiencia cardaca (frente a amlodipino y lisinopril) y el ictus (frente a lisinopril)11,15.

El estudio HYVET con indapamida tambin demostr una reduccin del ictus fatal (39%), del fallo cardaco (64%) y de la mortalidad (21%) en pacientes > 80 aos hiperten-sos11,16.

Tanto en la gua europea de HTA17 como en el ltimo in-forme del Joint National Comitte18 incluyen los diurticos tiazdicos como frmacos de primera eleccin en el trata-miento de la HTA.

A pesar de que existe controversia sobre la seleccin de clortalidona, indapamida o hidroclorotiazida como frmaco de eleccin, ninguna de estas 2 guas de referencia comen- tadas avalan con evidencia suficiente la hipottica superiori-dad de clortalidona o indapamida respecto a hidroclorotia- cida19. Sin embargo, la ltima edicin de la gua de NICE de HTA20 recomienda el uso de clortalidona o indapamida por delante de hidroclorotiazida.

De todas formas, la utilizacin de diurticos tiazdicos en monoterapia para el tratamiento de la HTA es menor que de lo esperado. Al respecto, se han esgrimido diversas razones, siendo las ms plausibles la ausencia de promocin efectiva por parte de la industria farmacutica por ser frmacos con patentes expiradas y los efectos adversos que condicionan la adherencia al tratamiento. Los estudios de persistencia indi-can cifras muy inferiores a las de otros frmacos como los inhibidores del sistema renina angiotensina5,7.

En la tabla 5 se incluyen algunos efectos adversos fre-cuentes de las tiazidas en el tratamiento de la HTA, y las re-comendaciones para evitar sus consecuencias11.

Diurticos en la insuficiencia cardaca

Los diurticos son el tratamiento bsico para el control de los sntomas congestivos de la insuficiencia cardaca (IC). A pesar de ello, existe muy poca evidencia que avale su utiliza-cin21,22.

Para los diurticos de asa, que son los ms utilizados, no se dispone de datos sobre su efecto en la mortalidad. Sin

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embargo, en todos los ensayos clnicos con otros frmacos, que han demostrado disminuirla o reducir los ingresos hos-pitalarios por IC, el 90% de los pacientes seguan, adems, tratamiento con diurticos de asa23.

Los diurticos estn recomendados en todos los pacientes con IC que tienen retencin evidente de fluidos. Son de elec-cin los diurticos de asa, cuya eficacia viene muy determi-nada porque se cumpla por parte del paciente, de forma si-multnea al tratamiento farmacolgico, la restriccin de agua y sal (recomendacin de menos de 2 g de sodio al da y menos de 2 l/da de lquido). Y deben controlarse muy estre-chamente los potenciales desequilibrios electrolticos21.

En el mbito hospitalario, en la descompensacin aguda grave de la IC, el estudio DOSE-HF24 demostr que no ha-ba diferencias significativas en el alivio sintomtico ni un mayor deterioro de la funcin renal al comparar 4 estrategias de tratamiento con furosemida (dosis bajas frente a dosis al-tas y bolos frente a perfusin)22,24,25.

En los pacientes crnicos, los diurticos deben dosificarse segn los signos de congestin que estn presentes. Son fr-macos coadyuvantes del tratamiento, por lo que no deben usarse en monoterapia y se deben asociar siempre al resto de tratamiento de la IC si no hay contraindicacin.

El objetivo es administrar la mnima dosis de diurtico para mejorar los sntomas congestivos sin provocar un descenso excesivo de la TA o un empeoramiento de la fun-cin renal. Cuando la situacin congestiva remite, las do-sis deben reducirse al mnimo necesario para mantener un equilibrio adecuado21,22. El seguimiento diario del peso del paciente es el mtodo ms efectivo para controlar la diuresis.

Si la respuesta al tratamiento es menor de lo esperado, se debe comprobar que no se haya producido un deterioro de la funcin renal o una alteracin electroltica (hiponatremia o hipopotasemia)23.

Si se produce un deterioro de la funcin renal, es necesa-rio modificar la dosis del diurtico e incluso, en ocasiones, suspenderlo temporalmente hasta que se recupere la cifra de creatinina.

Durante el tratamiento con un diurtico de asa o una tiazi-da es necesario controlar los niveles de potasio srico y pre-venir la hipopotasemia.

Los diurticos tiazdicos se reservan para el tratamiento combinado con diurticos de asa sobre todo en casos refrac-tarios, aunque la evidencia disponible para avalar dicha es-trategia es escasa22.

Con anterioridad, los diurticos ahorradores de potasio se utilizaban para contrarrestar el hiperaldosteronismo y la hi-popotasemia ocasionada por los diurticos de asa. A partir de la publicacin del estudio RALES26 se evidenci que la espironolactona a dosis bajas era capaz de contrarrestar los efectos negativos de la aldosterona sobre el sistema cardio-vascular (disfuncin endotelial, inflamacin perivascular y remodelado cardaco)22. El estudio EPHESUS27 y el estudio EMPHASIS28 han aportado tambin evidencia de la eplere-nona en estos pacientes21,22.

Se recomienda aadir espironolactona en los pacientes con IC sintomtica y New York Heart Association III-IV si no existe contraindicacin especfica. En estos pacientes de-be controlarse estrechamente el nivel de potasio srico y creatinina. Ante un aumento moderado (potasio < 5-5,5 o creatinina < 2,5) se debe revisar el tratamiento, descartar posibles interacciones y reducir o espaciar las dosis de espi-ronolactona. Si persisten estos niveles o aumentan, debe sus-penderse. En el estudio EMPHASIS28 la eplerenona demostr tambin beneficio en estos pacientes sintomticos pero con New York Heart Association II.

La eplerenona, a raz del estudio EPHESUS27, se reco-mienda tambin en pacientes estables con disfuncin ven- tricular izquierda (fraccin de eyeccin ventricular izquierda < 40%), IC e infarto de miocardio reciente (3-14 das) como

TABLA 5. Estrategia de manejo de los efectos adversos de las tiazidas en el tratamiento de la hipertensin arterial

Presentacin del efecto adverso Estrategia de manejo

Hipokalemia (K < 3,5 mmol/l)

Corregir hipomagnesemia si est presente. Aadir diurticos ahorradores de potasio o suplementos de potaso. Aconsejar reduccin ingesta de sal. Si no hay control de la TA, considerar la adicin de un IECA

Hiponatremia asintomtica

Controlar la existencia de frmacos concomitantes que producen hiponatremia como los ISRS. Evaluar si existe una ingesta excesiva de agua y corregir

Incremento de la creatinina srica

Controlar el estado de hidratacin y revisar si se usan otros frmacos nefrotxicos como los AINE. Una elevacin pequea puede ser resultado de una mejora en la TA en pacientes con enfermedad microvascular

"UBRVFEFHPUB Controlar los niveles de cido rico y discontinuar la tiazida si estn elevados. Valorar el uso de uricosricos y/o cambiar a otra clase de antihipertensivo

Calambres musculares

Controlar niveles de potasio y normalizarlos si estn disminuidos Considerar otra clase de antihipertensivo si los electrolitos estn en niveles normales

Nocturia o incontinencia

Pautar la toma de diurtico por la maana y limitar la ingesta de fluidos por la tarde-noche

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiontesina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina; TA: tensin arterial.

Madridejos Mora R. Diurticos

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terapia adicional a la estndar (inhibidores de la enzima con-vertidora de angiontesina + betabloqueante)21,22.

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