c. Características farmacocinéticas

Comportamiento de los procesos

Su efecto se produce por bloqueo competitivo de los receptores H2 de histamina del estomago, impidiendo que se produzca su efecto sobre las células parietales de la mucosa gástrica. Favorece la cicatrización de las ulceras, especialmente las duodenales, en periodos de 4-8 semanas de tratamiento; y reducen el riesgo de ulceración por el AINE. Disminuye tanto el volumen del jugo gástrico como su concentración de H+. Inhibe la secreción estimulada por histamina y gastrina y reducen la secreción acida estimulada por acetilcolina. También reduce la secreción de pepsina y potencia los aumentos posprandiales de gastrina

Actua selectivamente sobre los receptores H2 gástricos, y apenas afecta a los receptores H2 del corazón o los bronquios y a la producción de factor intrínseco de Castle y la absorción de vitamina B12

Carece de efecto sobre la evacuación gástrica, la secreción pancreática y la presión del esfínter esofágico inferior

Principales parámetros farmacocinéticos

Se absorbe bien por via oral y aunque no es afectada por los alimentos, si lo es por los antiácidos; el inicio de su efecto es de 11 a 22 minutos después de la administración oral. Pór via intramuscular o intravenosa su biodisponibilidad es del 100% con pico de acción a los 15 minutos. La biodisponibilidad de ranitidina por vía oral es de alrededor del 50% debido al efecto de primer paso del metabolismo hepático. En dosis altas llega a suprimir la secreción gástrica hasta 5% de lo normal. La dosis máxima no debe exceder los 400 mg, y la duración de acción de una dosis única es de 12 horas, reduciendo la secreción gástrica en casi 100% durante cuatro a seis horas. Se une a proteínas en 15% y su volumen de distribución fluctúa de 1.2 a 1.8 l/kg. Su paso por la barrera hematoencefalica es muy limitado. Se metaboliza en el hígado, produciendo tres metabolitos (desmetilranitidina, N-oxido y S-sulfoxido) inactivos. No inhibe la actividad microsomal.

La droga se excreta por el riñón por medio de transporte activo. En adultos su vida media es de 194 minutos y en ancianos se llega a prolongar a 243 minutos. Se elimina en la leche materna, pero la lactancia no está contraindicada. Se excreta por el riñón 30% sin cambios, un poco se excreta en las heces. Ranitidina atraviesa la barreara placentaria en concentraciones superiores a las plasmáticas.

d. Sustancias activas competitivas

Su absorción puede alterarse si se utiliza con antiácidos o sucralfato

Espaciar una hora con los siguientes fármacos:

Cimetidina

Famotidina

Roxatidina

Aumenta el efecto glipicida

Con la procainamida y la warfarina has efectos contradictorios

Puede potenciar la hepatotoxicidad del paracetamol

Inhibe la eliminación renal de procainamida

V. Peligro potencial

Puede mejorar la sintomatología de una neoplasia gástrica. Hay que tener cuidado al emplearla en pacientes con insuficiencia renal o hepática severa.

Puede provocar bradicardia cuando se usa por via intravenosa

Puede ocasionar porfiria e incrementar el riesgo de infecciones gástricas. El aumento del pH puede producir colonización bacteriana por microorganismos procedentes de la boca o de los alimentos

Puede causar hipersensibilidad a ranitidina

Se puede producir tolerancia al efecto supresor de la acidez, posiblemente por la actuación de mecanismos compensadores o por la desensibilización de los mecanismos inhibidores de la producción de HCl

Por la disminución de la depuración renal, los ancianos tienen mayor probabilidad de presentar efectos secundarios

Ranitidina puede aumentar el pH gastrointestinal. La administración simultánea de ketoconazol con ranitidina puede dar lugar a una marcada reducción de la absorción de ketoconazol, por lo que se recomienda a los pacientes espaciar 2 hora la toma de los mismos.

Embarazo y lactancia

Los estudios de teratogénesis experimentales no permiten sospechar malformaciones en la especie humana. No obstante, como ocurre con otros medicamentos, sólo debe ser utilizado durante el embarazo y lactancia si se considera esencial. Ranitidina atraviesa la barreara placentaria. Las dosis terapéuticas administradas a pacientes obstétricos, durante el parto o cesárea, no han mostrado ningún efecto adverso sobre el mismo o sobre el progreso neonatal.

Ranitidina es excretada en la leche materna. Se recomienda evitar la administración durante el embarazo (especialmente en los tres primeros meses) o en la lactancia, a menos que a juicio del médico se estime imprescindible.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No existe evidencia de efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

X. Punto de fusión

133 – 134 ° C

XIII. Ruta Sintetica

Subproductos probables

Compuestos I y II

XIV. Datos importantes

Datos de Toxicología

Se han realizado exhaustivos estudios toxicológicos de evaluación de la seguridad de ranitidina, utilizando dosis muy superiores a las administradas en el uso clínico. Se han llevado a cabo estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones Swiss y en ratas Wistar. La DL50 en los primeros fue de 0,909 mg/kg y en los segundos de 7,219 mg/kg. Asimismo, se han realizado estudios de toxicidad crónica en ratas Wistar a las que se administraron dosis orales diarias de 350 mg/kg durante 3 meses. Los resultados muestran que ranitidina carece de efectos tóxicos tras administración única y repetida.

En estudios de organogénesis, ranitidina no causa efectos teratogénicos y, en estudios de mutagenicidad y oncogenicidad, carece de potencial genotóxico y oncogénico. La dilatada experiencia clínica confirma la seguridad de la utilización del fármaco.

Datos de pruebas de toxicidades generales, funcionales y específicas.

Durante los ensayos clínicos o tratamiento de pacientes con ranitidina se han registrado los siguientes efectos secundarios, cuya relación causal con la administración de ranitidina no ha sido demostrada en muchos casos.

Pueden producirse cambios transitorios y reversibles de las pruebas de la función hepática. Se han descrito casos poco frecuentes y usualmente reversibles de hepatitis (hepatocelular, hepatocanalicular o mixta) con o sin ictericia.

Se han descrito casos poco frecuentes de leucopenia y trombocitopenia (estos efectos son usualmente reversibles), así como casos raros de agranulocitosis y pancitopenia, en ocasiones con hipoplasia o aplasia medular.

Ocasionalmente se han observado reacciones de hipersensibilidad (fiebre, shock anafiláctico, urticaria, edema angioneurótico, broncoespasmo, hipotensión, dolor torácico) tras la administración de una dosis oral de ranitidina.

En una proporción muy pequeña de pacientes se ha observado dolor de cabeza, algunas veces grave y mareo. Se han descrito casos raros de confusión mental (agitación y depresión) y alucinaciones, principalmente en los pacientes gravemente enfermos y de edad avanzada.

En raras ocasiones, se ha comunicado rash cutáneo (incluyendo raros casos indicativos de eritema multiforme leve), pancreatitis aguda y artralgia. No se ha comunicado ningún cambio significativo en la función endocrina o gonadal. En 5 varones en tratamiento con ranitidina ha habido algún caso de síntomas mamarios (hinchazón y/o molestias); algunos casos se resolvieron durante el tratamiento con ranitidina. Puede ser necesaria la suspensión del tratamiento con el fin de establecer la causa subyacente de este efecto.

Estos efectos se presentan en menos de 2% de los sujetos de estudio por lo que la ranitidina puede considerarse una droga atoxica

XV. Caracterización Física

Densidad:

Densidad aparente por arriba de aproximadamente 200 kg/m3

Higroscopicidad:

Se identifica como clase III. Moderadamente higroscópico. El contenido en humedad no aumenta mas del 5% después de almacenarlo a humedades relativas inferiores al 60 %. El incremento en contenido de humedad después de almacenarlo durante una semana por encima del 80 %de humedad relativa es menor del %0%

XVI. Estabilidad

Solido

La ranitidina en solido es relativamente estable. El producto es estable, en contenedores cerrados, durante 3 años.

Es fotosensible

Higroscópico

Conservar a temperaturas inferiores a 25°C.

Liquido

En líquido debe protegerse de la luz y no debe ser sometida a autoclave.

La ranitidina es estable por 48 horas a temperatura ambiente cuando se diluya con cualquiera de las soluciones comúnmente utilizadas intravenosamente, tales como: cloruro de sodio al 0,9 %; dextrosa al 5 %; dextrosa al 10 %; Ringer-lactato o bicarbonato de sodio al 5 %.

Cuestionario

1.- ¿Para qué sirve un Drug Master File?

Un archivo maestro de Drogas (DMF) es una presentación a la Food and Drug Administration (FDA) que se pueden utilizar para proporcionar información confidencial detallada sobre las instalaciones, procesos, o artículos usados en la fabricación, elaboración, envasado y almacenamiento de uno o más fármacos de uso humano. La información contenida en la DMF se puede utilizar para apoyar una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND), una nueva aplicación de fármaco (NDA), una Aplicación de Nuevo Fármaco Abreviada (ANDA), otro DMF, una solicitud de exportación, o de enmiendas y suplementos a cualquier de estos.

2.- ¿Cómo podrías completar las características no encontradas en un DMF?

Realizando estudios propios

3.- ¿En qué fase del desarrollo del producto se inicia con el drug master file?

El desarrollo de un medicamento es un proceso altamente complejo que debe terminar en la presentación del registro en la AEMPS. La presentación del registro es la culminación de un trabajo que incluye a muchos profesionales de la empresa. Desde la primera idea de qué y cómo debe ser el nuevo fármaco hasta la presentación del registro y posteriormente su entrada en el mercado, puede pasar más de una década.

Por otra parte, el desarrollo de un nuevo medicamento varía dependiendo de su clasificación como fármaco, es decir, es un proceso totalmente diferente desarrollar nuevos medicamentos que medicamentos genéricos o medicamentos huérfanos, por ejemplo.

Por otra parte, durante el proceso de desarrollo de un medicamento intervendrán profesionales de diferente perfil formativo; biólogos, farmacéuticos, químicos, médicos, veterinarios, ingenieros, etc.

Es por ello que una buena base formativa de cómo es el desarrollo de los diferentes tipos de medicamentos que existen en el mercado, puede facilitar la entrada laboral en el sector farmacéutico.