Dr. Gustavo Ramos Burbano Coordinador Laboratorio de Neurociencias y del grupo de dolor ocupacional...

Dr. Gustavo Ramos BurbanoCoordinador Laboratorio de Neurociencias y del grupo de dolor ocupacional

ARP- Seguro Social, Cali

Profesor de Neurología Universidad del Valle y Universidad Libre

Miembro Clínica del Dolor de la Clínica Rafael Uribe Uribe

Dr. Gustavo Ramos BurbanoCoordinador Laboratorio de Neurociencias y del grupo de dolor ocupacional

ARP- Seguro Social, Cali

Profesor de Neurología Universidad del Valle y Universidad Libre

Miembro Clínica del Dolor de la Clínica Rafael Uribe Uribe

Dolor Neuropático Dolor Neuropático

SINDROME DE DOLOR CRONICO INICIADO O CAUSADO POR

UNA LESION O DISFUNCION DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO O CENTRAL

SINDROME DE DOLOR CRONICO INICIADO O CAUSADO POR

UNA LESION O DISFUNCION DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO O CENTRAL

C. Wolfe 3/01

trauma metab isquémico tox compresión inmune infec.

excitabilidad periférica, sensibilización central, reorg sináptica/ fenotípica desinhibición

Dolor espontáneo Dolor evocado

Dolor Neuropático

Enfermedad

Mecanismos

Síntomas

Síndrome

Enfoque del Dolor NeuropáticoEnfoque del Dolor Neuropático

Enfoques para el Tratamiento del Dolor Neuropático

Enfoques para el Tratamiento del Dolor Neuropático

• Eficacia contra la causa subyacente

• Eficacia contra las características del dolor

• Eficacia contra los mecanismos fisiopatológicos putativos

• Eficacia contra la causa subyacente

• Eficacia contra las características del dolor

• Eficacia contra los mecanismos fisiopatológicos putativos

Ej:neuropatías dolorosas, neuralgia postherpética, dolor de radiculopatía

Ej: lancinante, paroxístico, ardoroso, constante,

acalambrado, doloroso, hiperalgesia, alodinia, hiperpatía

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

DEL DOLOR NEUROPÁTICO

Antidepresivos Amitriptilina, imipramina, desipramina,

nortriptilina, ISRNs, ISRSs

Anticonvulsivos Carbamazepina, oxcarbazepina

gabapentina, lamotrigina, fenitoína,

topiramato, levetiracetam

Antiarrítmicos Mexiletina

Formulaciones tópicas Capsaicina, lidocaína, aspirina

Analgésicos AINEs, Cox-i, tramadol, opiáceos

Otros Levodopa, ketamina, dextrometorfano

Antidepresivos Amitriptilina, imipramina, desipramina,

nortriptilina, ISRNs, ISRSs

Anticonvulsivos Carbamazepina, oxcarbazepina

gabapentina, lamotrigina, fenitoína,

topiramato, levetiracetam

Antiarrítmicos Mexiletina

Formulaciones tópicas Capsaicina, lidocaína, aspirina

Analgésicos AINEs, Cox-i, tramadol, opiáceos

Otros Levodopa, ketamina, dextrometorfano

PORQUÉ EL NOMBRE DE

NEUROMODULADORES

EN VEZ DE

ANTIEPILÉPTICOS?

GABAGABA GlutamatoGlutamato Canales Na+e

Canales Na+e

EpilepsiaEpilepsia

MigrañaMigraña

Enfermedad BipolarEnfermedad Bipolar

EpilepsiaEpilepsia

Dolor NeuropáticoDolor Neuropático

MigrañaMigraña

Trastornos Neurodegenerativos

Trastornos Neurodegenerativos

EpilepsiaEpilepsia


Enfermedad BipolarEnfermedad Bipolar

Anticonvulsivantes o Moduladores de Neurotransmisores?

Anticonvulsivantes o Moduladores de Neurotransmisores?


PORQUÉ

NEUROMODULADORES

EN EL TRATAMIENTO

DEL DOLOR

NEUROPÁTICO?

PORQUÉ

NEUROMODULADORES

EN EL TRATAMIENTO

DEL DOLOR

NEUROPÁTICO?

Epilepsy and neuropathic pain

• Epilepsy

– paroxysmal burst discharges

– kindling involves NMDA receptors and Ca++ entry

– synaptic plasticity

– immediate early gene changes

• Neuropathic pain

– ectopic discharges

– wind-up involves NMDA receptors and Ca++ entry

– synaptic plasticity

– immediate early gene changes

Common pathophysiology and pharmacologyCommon pathophysiology and pharmacology

¿ DONDE ACTUAN?¿ DONDE ACTUAN?

SNPSNP

CBZOXCPHTADTLTGMexiletinaLidocaína


Na+Na+

CEREBROCEREBROInhibición DescendenteInhibición Descendente

ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpioides


Ca++ : GBP; OXC

NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona

AMPA : TPM

Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPM

Beydoun. 2002.Beydoun. 2002.

ESTRATIFICACIÓN MECANICISTADE LOS ANTINEURÁLGICOS

Sensibilización CentralSensibilización CentralSensibilización

Periférica

Sensibilización

Periférica

: NE/5HT

: Receptores opioides

: NE/5HT


OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2


MÉDULA ESPINALMÉDULA ESPINAL

¿COMO ACTUAN?¿COMO ACTUAN?

CANALES IÓNICOS:CANALES IÓNICOS:

Alan Hodgkin y Andrew Huxley investigaron la fisiología del axón gigante del calamar.

Publicaron hace 52 años en The Journal of physiology:

"A quantitatíve description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve".

Alan Hodgkin y Andrew Huxley investigaron la fisiología del axón gigante del calamar.

Publicaron hace 52 años en The Journal of physiology:

"A quantitatíve description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve".

ECUACIÓN DE HODGKIN- HUXLEYECUACIÓN DE HODGKIN- HUXLEY

Corriente iónica=

m3.h.GNa.(E-ENa)+n4.Gk.(E-Ek)+GL.(E-EL)

Premio Nobel 1963

Postularon la presencia de canales iónicos en las membranas del nervio y músculo

Hipótesis probada en 1976 (técnica del patch- clamp: Erwin Enher and Bert Sakmann, premios nobel 1991)

Corriente iónica=

m3.h.GNa.(E-ENa)+n4.Gk.(E-Ek)+GL.(E-EL)

Premio Nobel 1963

Postularon la presencia de canales iónicos en las membranas del nervio y músculo

Hipótesis probada en 1976 (técnica del patch- clamp: Erwin Enher and Bert Sakmann, premios nobel 1991)

CANALES IÓNICOSCANALES IÓNICOS

Agregados proteicos presentes en membranas celulares

Tienen un poro central acuoso que permite el paso de iones

Fundamentales en la generación del potencial de membrana

Generación del potencial de acción

Agregados proteicos presentes en membranas celulares

Tienen un poro central acuoso que permite el paso de iones

Fundamentales en la generación del potencial de membrana

Generación del potencial de acción

TIPOS DE CANALES IONICOSTIPOS DE CANALES IONICOS1. Canales iónicos dependientes de voltaje que responden a cambios en el potencial de membrana:

Canal de Ca++ dependiente de coltaje

Canal de Na+ dependiente de voltaje

Canal de K+ dependiente de voltaje

2. Canales iónicos relacionado con ligandos extracelulares: Con el receptor nicotínico colinérgico: canal de Na+

Con receptores gabaérgicos canal de Cl- del receptor GABA-A

Con receptores gabaérgicos canal de Na+ del receptor AMPA, canal de Na+ del receptor KA, canal de Ca++ del receptor NMDA

3. Canales iónicos ligados a segundos mensajeros Canal de Ca++ ligado a inositol trifosfato

Canal de K+ del receptor GABA-B ligado a proteína G

1. Canales iónicos dependientes de voltaje que responden a cambios en el potencial de membrana:

Canal de Ca++ dependiente de coltaje

Canal de Na+ dependiente de voltaje

Canal de K+ dependiente de voltaje

2. Canales iónicos relacionado con ligandos extracelulares: Con el receptor nicotínico colinérgico: canal de Na+

Con receptores gabaérgicos canal de Cl- del receptor GABA-A

Con receptores gabaérgicos canal de Na+ del receptor AMPA, canal de Na+ del receptor KA, canal de Ca++ del receptor NMDA

3. Canales iónicos ligados a segundos mensajeros Canal de Ca++ ligado a inositol trifosfato

Canal de K+ del receptor GABA-B ligado a proteína G

CANALES DE SODIOCANALES DE SODIO

Aumenta la expresión de RNAm para Aumenta la expresión de RNAm para canales de sodio voltaje dependientes canales de sodio voltaje dependientes Aumenta la expresión de RNAm para Aumenta la expresión de RNAm para

canales de sodio voltaje dependientes canales de sodio voltaje dependientes

Sensibilización y generación de impulsos ectópicos

Sensibilidad aumentada a estímulos químicos, mecánicos y térmicos

Sensibilidad aumentada a estímulos químicos, mecánicos y térmicos

Descargas ectópicas espontáneas en sitios de regeneración y cerca al GRDDescargas ectópicas espontáneas en sitios de regeneración y cerca al GRD

Sensibilizaciónperiférica





Hiperalgesiaal calor ymecánica

estática

Dolor espontáneo

Fibras C anormalmente

activas

Disminuye umbral para el potencial

de acción

Resultado Resultado FinalFinal

Sensibilización central Sensibilización central

Debida a hiperactividad del nociceptor

SENSIBILIZACIONSENSIBILIZACION

CENTRALCENTRALEl campo receptivo de las neuronas del asta dorsal crece

Aumento prolongado de las respuestas al estímulo nocivo

Cambios anatómicos, neuroplasticidad Cambios anatómicos, neuroplasticidad

ReorganizaciónReorganización

CentralCentral

SinápticaSináptica

Degeneración

del nociceptor

BLOQUEADORES DE CANALES DE SODIOBLOQUEADORES DE CANALES DE SODIO

SNPSNP



Na+Na+




Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPM

Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPM


ESTRATIFICACIÓN MECANICISTADE LOS ANTINEURÁLGICOS

Sensibilización CentralSensibilización CentralSensibilización

Periférica

Sensibilización

Periférica

: NE/5HT


: NE/5HT





Afferent fibers Afferent fibers

C fiber

Abeta fiber

Nerve injury

PhenotypicalChanges

Spinal cord Spinal cord

Neuro-plasticity

Central sensitization

Alteration of modulatory

systems

Ectopic discharge

Ectopic discharge

Woolf & Mannion, Lancet 1999Attal & Bouhassira, Acta Neurol Scand 1999Woolf & Mannion, Lancet 1999Attal & Bouhassira, Acta Neurol Scand 1999

CARBAMAZEPINA EN LA NEURALGIA

DEL TRIGÉMINO Estudios cruzados, controlados con

placebo

Autor

Campbell et al 1966

Killian & Fromm 1968

Nicol 1969

No. pacientes

70

30

61

Mejoría (%)

Carbamazepina100-2400 mg/día

58*

70

75

Placebo

26

Mínima

25

*p<0.01 contra placebo

CARBAMACEPINACARBAMACEPINA3 estudios randomizados, doble ciego, en neuropatía diabética. Dos controlados con placebo (fue superior al placebo)

1 estudio con control activo (nortriptilina y flufenazina): resultado similares. Mayores efectos colaterales en el control activo.

1 estudio en dolor central post ACV: no diferencia significativa en relación al placebo.

1 estudio: CBZ + clomipramina en neuralgia postherpética fue superior a TENS

1 estudio sugiere eficacia en: diferentes tipos de neuralgia (trigeminal, postherpética, tabética)

3 estudios randomizados, doble ciego, en neuropatía diabética. Dos controlados con placebo (fue superior al placebo)

1 estudio con control activo (nortriptilina y flufenazina): resultado similares. Mayores efectos colaterales en el control activo.

1 estudio en dolor central post ACV: no diferencia significativa en relación al placebo.

1 estudio: CBZ + clomipramina en neuralgia postherpética fue superior a TENS

1 estudio sugiere eficacia en: diferentes tipos de neuralgia (trigeminal, postherpética, tabética)

Rull JA, et al. DiabetologÍa. 1969;5:215–218.

CARBAMAZEPINA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA

CARBAMAZEPINA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA

Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo de 6 semanas (3 periodos de dos semanas); 30 pacientes

Alivio del dolor en una escala categórica

63% de los pacientes bajo CBZ tuvieron alivio de moderado a completo contra 20% de los pacientes bajo placebo (P <0.05)

Dosis media de carbamazepina: 600 mg

Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo de 6 semanas (3 periodos de dos semanas); 30 pacientes

Alivio del dolor en una escala categórica

63% de los pacientes bajo CBZ tuvieron alivio de moderado a completo contra 20% de los pacientes bajo placebo (P <0.05)

Dosis media de carbamazepina: 600 mg

CARBAMACEPINACARBAMACEPINA

Entidad NNT

Neuralgia trigeminal 2,6 (rango:2.2 -3.3)

Neuropatía diabética dolorosa 3.3 (2-9.4)

Entidad NNT

Neuralgia trigeminal 2,6 (rango:2.2 -3.3)

Neuropatía diabética dolorosa 3.3 (2-9.4)

Eficacia excelente (sin dolor o >50% de reducción de los ataques de dolor) en la mayoría de los pacientes en 24 h, a dosis de 600-2400 mg/día

Eficaz en pacientes refractarios a carbamazepina

Bien tolerada, incluso en pacientes que no toleraron antes la carbamazepina

Eficacia excelente (sin dolor o >50% de reducción de los ataques de dolor) en la mayoría de los pacientes en 24 h, a dosis de 600-2400 mg/día

Eficaz en pacientes refractarios a carbamazepina

Bien tolerada, incluso en pacientes que no toleraron antes la carbamazepina

Zakrzewska & Patsalos, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989Farago, Eur Neurol 1987

Remillard, Pharmacotherapy 1994

Zakrzewska & Patsalos, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989Farago, Eur Neurol 1987

Remillard, Pharmacotherapy 1994

Estudios sistemáticos abiertos iniciales Estudios sistemáticos abiertos iniciales

OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO : ESTUDIOS CLÍNICOS

OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO : ESTUDIOS CLÍNICOS

Zakrzewska 6 600-2400 6 meses

Remillard 15 900-4200 3- 48 + meses

Farago 15 900-2100 1- 43 meses

Lindstrom 15 900-2100 3 semanas

Beydoun 130 900-1200 6-8 semanas

Zakrzewska 6 600-2400 6 meses

Remillard 15 900-4200 3- 48 + meses

Farago 15 900-2100 1- 43 meses

Lindstrom 15 900-2100 3 semanas

Beydoun 130 900-1200 6-8 semanas

Estudios #pacientes rango de dosis duraciónEstudios #pacientes rango de dosis duración

OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO:

ESTUDIOS CLÍNICOS OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO:

ESTUDIOS CLÍNICOS

Zakrzewska et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;Remillard G, Epilepsia 1994; Lindström P, Pain 1987;Beydoun A, Pain 2002 (A); Farago, Eur Neurol 1987

Dos estudios clínicos, europeos multicéntricos, doble ciego, grupo paralelo de 80 pacientes aproximadamente (6-8 semanas de duración)

2-4 semanas de titulación seguido de un periodo de 4 semanas de mantenimiento

Dosis de oxcarbazepina eficaz media: 1050-1200 mg/día

Oxcarbazepina tiene una eficacia comparable con la carbamazepina para el tratamiento de la neuralgia del trigémino

Dos estudios clínicos, europeos multicéntricos, doble ciego, grupo paralelo de 80 pacientes aproximadamente (6-8 semanas de duración)

2-4 semanas de titulación seguido de un periodo de 4 semanas de mantenimiento

Dosis de oxcarbazepina eficaz media: 1050-1200 mg/día

Oxcarbazepina tiene una eficacia comparable con la carbamazepina para el tratamiento de la neuralgia del trigémino

Meta-análisis de oxcarbazepina contra carbamazepina en 2 estudios sobre neuralgia del trigémino refractaria

Meta-análisis de oxcarbazepina contra carbamazepina en 2 estudios sobre neuralgia del trigémino refractaria

Beydoun et al, J Pain 2002;3(S1):38. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina Neuralgia del Trigémino Refractaria: Meta-análisis

Oxcarbazepina Neuralgia del Trigémino Refractaria: Meta-análisis

Oxcarbazepina en la Neuralgia del Trigémino

Oxcarbazepina en la Neuralgia del Trigémino

3 estudios doble ciego, aleatorizados en pacientes con neuralgia del trigémino recientemente diagnosticada y refractarios

Dosis OXC: 750-1200 mg/día; dosis CBZ:500-900 mg/día

Eficacia comparable en los tres estudios

Tolerabilidad sustancialmente mejor para OXC

3 estudios doble ciego, aleatorizados en pacientes con neuralgia del trigémino recientemente diagnosticada y refractarios

Dosis OXC: 750-1200 mg/día; dosis CBZ:500-900 mg/día

Eficacia comparable en los tres estudios

Tolerabilidad sustancialmente mejor para OXC

Beydoun et al, APS 2002

Carrazana et al. APS 2002

Oxcarbazepina en la Neuropatía Diabética Dolorosa

Oxcarbazepina en la Neuropatía Diabética Dolorosa

Mejoría promedio de 48% en puntuaciones EAV (p = 0.0001)

Mejoría promedio de 45% en puntuaciones totales McGill (p = 0.0001)

50% de pacientes experimentó un 50% o más de mejoría en las puntuaciones EAV

Mejoría en la mayoría de los incisos del cuestionario de CdV

Mejoría promedio de 48% en puntuaciones EAV (p = 0.0001)

Mejoría promedio de 45% en puntuaciones totales McGill (p = 0.0001)

50% de pacientes experimentó un 50% o más de mejoría en las puntuaciones EAV

Mejoría en la mayoría de los incisos del cuestionario de CdV

Los resultados de estudios sugieren fuertemente un papel de la oxcarbazepina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa

La eficacia se observó en un rango de dosis relativamente bajas para oxcarbazepina en comparación con estudios de epilepsia

Los efectos adversos más frecuentes son similares a los observados en estudios de epilepsia, es decir, mareo, náusea / vómito, cefaleas

Los efectos adversos fueron más frecuentes y de mayor severidad a dosis más elevadas; pero predominantemente durante la fase de titulación de la dosis

Estudios decisivos, doble ciego, controlados con placebo, en camino

Los resultados de estudios sugieren fuertemente un papel de la oxcarbazepina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa

La eficacia se observó en un rango de dosis relativamente bajas para oxcarbazepina en comparación con estudios de epilepsia

Los efectos adversos más frecuentes son similares a los observados en estudios de epilepsia, es decir, mareo, náusea / vómito, cefaleas

Los efectos adversos fueron más frecuentes y de mayor severidad a dosis más elevadas; pero predominantemente durante la fase de titulación de la dosis

Estudios decisivos, doble ciego, controlados con placebo, en camino

Oxcarbazepina: Estudio Abierto en Neuropatía Diabética Dolorosa

Conclusiones

Oxcarbazepina: Estudio Abierto en Neuropatía Diabética Dolorosa

Conclusiones

Carrazana E et al. J Pain 2002;3(S1):38A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Neuropatías Periféricas Dolorosas

Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Neuropatías Periféricas Dolorosas

Hamza et al describieron 2 casos de mononeuropatías dolorosas traumáticas exitosamente tratadas con oxcarbazepina (2002). La dosis se inició a 150 mg BID y se aumentó a 300 mg BID en 3 días.

Dreyer et al reportaron 2 casos de mononeuropatías dolorosas idiopáticas (femoral & ilioinguinal) con excelente respuesta a dosis de 900 & 300 mg/día, respectivamente (2002).

3 de los cuatro casos presentados arriba con alodinia severa, respondieron bien al tratamiento con oxcarbazepina.

Royal et al reportaron que 10 de 11 casos de neuropatías periféricas dolorosas que no respondieron a gabapentina, sí presentaron > 50 % de reducción de dolor con el tratamiento con oxcarbazepina (rango de dosis: 150 - 1200 mg/día)

Hamza et al describieron 2 casos de mononeuropatías dolorosas traumáticas exitosamente tratadas con oxcarbazepina (2002). La dosis se inició a 150 mg BID y se aumentó a 300 mg BID en 3 días.

Dreyer et al reportaron 2 casos de mononeuropatías dolorosas idiopáticas (femoral & ilioinguinal) con excelente respuesta a dosis de 900 & 300 mg/día, respectivamente (2002).

3 de los cuatro casos presentados arriba con alodinia severa, respondieron bien al tratamiento con oxcarbazepina.

Royal et al reportaron que 10 de 11 casos de neuropatías periféricas dolorosas que no respondieron a gabapentina, sí presentaron > 50 % de reducción de dolor con el tratamiento con oxcarbazepina (rango de dosis: 150 - 1200 mg/día)

Royal MA et al. Abstract presented at 2nd World Congress of World Institute of Pain, June 27-30, 2001, Istanbul, Turkey

Hamsa M et al. J Pain 2002;3(S1):40A; Dreyer M et al.J Pain 2002;3(S1):39A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Serie de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo

Oxcarbazepina: Serie de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo

• 18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (14 mujeres / 4 varones)

• Todos los pacientes habían fallado a un ensayo previo con gabapentina

• La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días.

• Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad.

• Dosis máxima de OXC: 1200 mg/día.

• Resultados finales:

50 % recibieron OXC durante 10 meses (rango 1 -10 meses)

44 % estaban tomando 600 mg/día (rango 150-1200 mg/día )

• 18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (14 mujeres / 4 varones)

• Todos los pacientes habían fallado a un ensayo previo con gabapentina

• La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días.

• Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad.

• Dosis máxima de OXC: 1200 mg/día.

• Resultados finales:

50 % recibieron OXC durante 10 meses (rango 1 -10 meses)

44 % estaban tomando 600 mg/día (rango 150-1200 mg/día )

Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):41A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Series de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo

Oxcarbazepina: Series de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo

Royal MA et al.J Pain 2002;3(S1):41A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUARoyal MA et al.J Pain 2002;3(S1):41A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Respuesta subjetiva del pacienteRespuesta subjetiva del paciente

Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Radiculopatías Dolorosas

Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Radiculopatías Dolorosas

Reportes de casos de alivio significativo de dolor radicular con rangos de dosis de 150 - 600 mg/día

Los pacientes habían fracasado a ensayos previos con ADTs, gabapentina, cirugía y un analgésico opiáceo diario.

Suspensión o reducción de la dosis del opioide fue posible en algunos de los pacientes.

Se reportaron eventos adversos leves como somnolencia, visión borrosa, problemas de memoria. Estos eventos fueron transitorios y mejoraron con el transcurso de las semanas de tratamiento.

Reportes de casos de alivio significativo de dolor radicular con rangos de dosis de 150 - 600 mg/día

Los pacientes habían fracasado a ensayos previos con ADTs, gabapentina, cirugía y un analgésico opiáceo diario.

Suspensión o reducción de la dosis del opioide fue posible en algunos de los pacientes.

Se reportaron eventos adversos leves como somnolencia, visión borrosa, problemas de memoria. Estos eventos fueron transitorios y mejoraron con el transcurso de las semanas de tratamiento.

Hamsa M et al. J Pain 2002;3(S1):40A;

Dreyer M et al. J Pain 2002;3(S1):39A.

Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Serie de Casos de Radiculopatía Dolorosa

Oxcarbazepina: Serie de Casos de Radiculopatía Dolorosa

18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (10 mujeres / 8 varones).

13 Lumbar, 3 Cervical, 1 Torácico, 1 Varios niveles.

Todos los pacientes fracasaron a un ensayo previo con gabapentina.

La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en la titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días.

Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad; estudio abierto.

Dosis máxima de OXC: 900 mg/día.

En las medidas de resultados finales: 39 % estaba tomando 600 mg/día ( rango 150 - 900 mg/día )

18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (10 mujeres / 8 varones).

13 Lumbar, 3 Cervical, 1 Torácico, 1 Varios niveles.

Todos los pacientes fracasaron a un ensayo previo con gabapentina.

La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en la titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días.

Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad; estudio abierto.

Dosis máxima de OXC: 900 mg/día.

En las medidas de resultados finales: 39 % estaba tomando 600 mg/día ( rango 150 - 900 mg/día )

Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):42A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Respuestas Subjetivas de Pacientes

N = 5

N = 10

N = 2

N = 1

Oxcarbazepina: Series de Casos de Radiculopatía Dolorosa

Oxcarbazepina: Series de Casos de Radiculopatía Dolorosa

Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):42A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUARoyal MA et al. J Pain 2002;3(S1):42A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina:Dolor Central & Lesión de Médula

Espinal: Estudio Abierto

Oxcarbazepina:Dolor Central & Lesión de Médula

Espinal: Estudio Abierto

10 pacientes con dolor central secundario a lesión de médula espinal se les dio seguimiento en un estudio abierto de dos fases que evaluó las dos dosis de OXC (900 & 1500 mg/día).

La Fase 1 consistió en 16 días de ajuste de la dosis a una dosis tope de 900 mg/día; seguido por 30 días a la dosis máxima tolerada.

Los pacientes con un alivio del dolor por lo menos moderado (8/10) en la Fase 1 continuaron a la Fase 2, en la que la dosis de OXC se ajustó a 1500 mg/día y los pacientes se mantuvieron a la dosis máxima tolerada durante otros 21 días.

La medida primaria fue la intensidad promedio del dolor utilizando la escala Gracely

10 pacientes con dolor central secundario a lesión de médula espinal se les dio seguimiento en un estudio abierto de dos fases que evaluó las dos dosis de OXC (900 & 1500 mg/día).

La Fase 1 consistió en 16 días de ajuste de la dosis a una dosis tope de 900 mg/día; seguido por 30 días a la dosis máxima tolerada.

Los pacientes con un alivio del dolor por lo menos moderado (8/10) en la Fase 1 continuaron a la Fase 2, en la que la dosis de OXC se ajustó a 1500 mg/día y los pacientes se mantuvieron a la dosis máxima tolerada durante otros 21 días.

La medida primaria fue la intensidad promedio del dolor utilizando la escala Gracely

Sang C et al. J Pain 2002;3(S1):10A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUASang C et al. J Pain 2002;3(S1):10A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

FENITOINAFENITOINA

3 estudios clínicos randomizados

2 Para neurapatía diabética dolorosa (resultados contradictorios)

3 estudios clínicos randomizados

2 Para neurapatía diabética dolorosa (resultados contradictorios)

FENITOÍNA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA

FENITOÍNA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA

DATOS CONTRADICTORIOS

• Saudek, et al. 1977• Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 4

semanas; 12 pacientes

• Alivio del dolor en una escala análoga lineal

• No hubo diferencia significativas entre fenitoína y placebo

• Chadda y Mathur 1978• Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 5


• Escala categórica de mejoría

• Mejoría significativa bajo fenitoína

DATOS CONTRADICTORIOS

• Saudek, et al. 1977• Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 4


• Alivio del dolor en una escala análoga lineal

• No hubo diferencia significativas entre fenitoína y placebo

• Chadda y Mathur 1978• Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 5


• Escala categórica de mejoría

• Mejoría significativa bajo fenitoína

• Estudio uso D.F.H. En varios síndromes neuropático: 15 mg/kilo IV administrado en 2 horas (randomizado, doble ciego, controlado con placebo).

Ma Cleane G.J. Anesth Analg 1999; 89:985-988

• Aún faltan mayores datos sobre su utilidad.

• Estudio uso D.F.H. En varios síndromes neuropático: 15 mg/kilo IV administrado en 2 horas (randomizado, doble ciego, controlado con placebo).

Ma Cleane G.J. Anesth Analg 1999; 89:985-988

• Aún faltan mayores datos sobre su utilidad.

Entidad NNT

Neuropatía Diabética 2,1 (1.5-3.6)

Entidad NNT

Neuropatía Diabética 2,1 (1.5-3.6)

Acción del Acido ValpróicoAcción del Acido Valpróico

• Inhibe la activación repetitiva sostenida e inducida por la despolarización de las neuronas corticales o de la médula espinal.

• Afecta conductancia al Na (canales voltaje dependientes).

• Posible acción en conductancia al calcio (T) y en la actividad GABA

• Inhibe la activación repetitiva sostenida e inducida por la despolarización de las neuronas corticales o de la médula espinal.

• Afecta conductancia al Na (canales voltaje dependientes).

• Posible acción en conductancia al calcio (T) y en la actividad GABA

LAMOTRIGINELAMOTRIGINEBloquea canales de sodio voltaje dependientes

Inhibe liberación de glutamato

Bloquea canales de sodio voltaje dependientes

Inhibe liberación de glutamato

• Zakyzewska et al - Pain 1997; 73:223-230Estudió doble ciego, controlado con placebo.Demostró eficacia superior al placebo, en neuralgia trigeminal refractaria, (indice de eficacia compuesto)

• Simpson et al. Neurology 2000; 54:2115-2119Estudió controlado con placebo que demostró efectividad superior al placebo en neuropatía dolorosa asociada a HIV

• Zakyzewska et al - Pain 1997; 73:223-230Estudió doble ciego, controlado con placebo.Demostró eficacia superior al placebo, en neuralgia trigeminal refractaria, (indice de eficacia compuesto)

• Simpson et al. Neurology 2000; 54:2115-2119Estudió controlado con placebo que demostró efectividad superior al placebo en neuropatía dolorosa asociada a HIV

• McCleane G. Pain 1999; 83:105 -107Estudió randomizado, doble ciego controlado con placebo en 100 pacientes, con diferentes tipos de dolor neuropático.

No efecto analgésico en dolor neuropático con 200 mg/día de lamotrigine.

• Vestergaard et al. Neurology 2001; 56:184-190Estudio randomizado controlado, en pacientes con dolor central post ACV. Mejoría en 44% de pacientes con 200 mg/día

• McCleane G. Pain 1999; 83:105 -107Estudió randomizado, doble ciego controlado con placebo en 100 pacientes, con diferentes tipos de dolor neuropático.

No efecto analgésico en dolor neuropático con 200 mg/día de lamotrigine.

• Vestergaard et al. Neurology 2001; 56:184-190Estudio randomizado controlado, en pacientes con dolor central post ACV. Mejoría en 44% de pacientes con 200 mg/día

LAMOTRIGINELAMOTRIGINE

Zakrewska JM, et al. Pain. 1997;73(2):2223-2230.Zakrewska JM, et al. Pain. 1997;73(2):2223-2230.

Lamotrigine en la Neuralgiadel Trigémino

Lamotrigine en la Neuralgiadel Trigémino

Estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado adicionando LTG (400 mg/día) en 14 pacientes con neuralgia del trigémino refractaria

Fases de 2 semanas de tratamiento interponiéndose un periodo de lavado de 3 días

Lamotrigina superior a placebo (P = 0.01) basado en un índice de eficacia compuesto

Estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado adicionando LTG (400 mg/día) en 14 pacientes con neuralgia del trigémino refractaria

Fases de 2 semanas de tratamiento interponiéndose un periodo de lavado de 3 días

Lamotrigina superior a placebo (P = 0.01) basado en un índice de eficacia compuesto

LTG y la Neuropatía Diabética Dolorosa

LTG y la Neuropatía Diabética Dolorosa

Promedio Promedio Cambio desde valor-p Basal Final la basal

LTG 6.4 4.2 -2.2 <0.001

PLB 6.5 5.3 -1.2

Eisenberg et al. Neurology 2001;57:505-509Eisenberg et al. Neurology 2001;57:505-509

Caída significativa empezando con 200 mg/día

LAMOTRIGINELAMOTRIGINE

Entidad NNT Dosis

Neuralgia trigeminal 2,1 (1.3-6.1) 50-400 mg/día

Entidad NNT Dosis

Neuralgia trigeminal 2,1 (1.3-6.1) 50-400 mg/día

ZONISAMIDAZONISAMIDA

Bloquea canales de Na

Bloquea canales de calcio tipo T

Aumenta liberación de GABA

Estudio piloto abierto (Elan Pharmaceuticals)

35 Pacientes con varios tipos de dolor neuropático

17 pacientes terminaron el estudio

Se observó mejoría en algunos pacientes, incluidos algunos que no habían respondido a otros tratamientos.

Bloquea canales de Na

Bloquea canales de calcio tipo T

Aumenta liberación de GABA

Estudio piloto abierto (Elan Pharmaceuticals)

35 Pacientes con varios tipos de dolor neuropático

17 pacientes terminaron el estudio

Se observó mejoría en algunos pacientes, incluidos algunos que no habían respondido a otros tratamientos.

* Oskarsson P, et al. Diabetes Care. 1997;20:1594–1597.† Slack MK. Ann Pharmacother. 1997;31:116–117.

‡ Stracke H, et al. Diabetes Care. 1992;15:1550–1555.

Mexiletina en la Neuropatía Diabética Dolorosa

Mexiletina en la Neuropatía Diabética Dolorosa

216 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Sólo hubo una reducción significativa en el dolor nocturno a la dosis más alta de 675 mg/día*

29 pacientes aleatorizados a mexiletina 600 mg/día contra placebo durante 3 semanas. Ninguna diferencia significativa entre los 2 grupos†

95 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Ninguna diferencia significativa en la puntuación de la EAV‡

216 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Sólo hubo una reducción significativa en el dolor nocturno a la dosis más alta de 675 mg/día*

29 pacientes aleatorizados a mexiletina 600 mg/día contra placebo durante 3 semanas. Ninguna diferencia significativa entre los 2 grupos†

95 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Ninguna diferencia significativa en la puntuación de la EAV‡

6

Adaptado de Comer, Lamb. Drugs. 2000;59:245–249.

012345

789

101112

Alivio moderado del dolor

Alivio moderado del dolor

Alivio sustancialdel dolor

Alivio sustancialdel dolor

Alivio completodel dolor

Alivio completodel dolor

Parche de lidocaína 5%Parche de lidocaína 5%

Vehículo parcheVehículo parche

Nú

mer

o d

e p

aci

en

tes

Nú

mer

o d

e p

aci

en

tes

Parche de Lidocaína al 5% en la Neuralgia Postherpética Parche de Lidocaína al 5% en la Neuralgia Postherpética

CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE

CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE

Hay por lo menos 5 tipos: L, N, T, P, Q

Subunidades alfa 1-2, beta, gama y delta

Su activación aumenta el calcio intracelular y disminuye el extracelular

Entrada de calcio a nivel presináptico: facilita liberación de neurotransmisores

Entrada a nivel postsináptico:produce la despolarización mantenida

Hay por lo menos 5 tipos: L, N, T, P, Q

Subunidades alfa 1-2, beta, gama y delta

Su activación aumenta el calcio intracelular y disminuye el extracelular

Entrada de calcio a nivel presináptico: facilita liberación de neurotransmisores

Entrada a nivel postsináptico:produce la despolarización mantenida

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIOBLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

SNP


Na+

MÉDULA ESPINAL

CEREBROInhibiciónDescendente


Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPMOtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2Levodopa

Beydoun. 2002.

Estratificación Mecanicistade los Antineurálgicos


Sensibilización CentralSensibilización Periférica

: NE/5HT


Proteina a2d es una Subunidad Auxiliar de los Canales de Ca2+ Voltaje - Dependientes

Proteina a2d es una Subunidad Auxiliar de los Canales de Ca2+ Voltaje - Dependientes

Ref: Gee et al., J. Biol. Chem. 271:5768, 1996Ref: Gee et al., J. Biol. Chem. 271:5768, 1996

11

22

II-IIIII-III

II

IIIIIIIIII

IVIV

ExtracelularExtracelular

Lugares de los Canales de Calcioen la Médula Espinal

Lugares de los Canales de Calcioen la Médula Espinal

Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Clin NeuropharmacolClin Neuropharmacol. 1995;18:391–404.. 1995;18:391–404.

Canales de CaCanales de Ca2+2+

dependientes de voltajedependientes de voltaje

GLUGLU

FibrasFibrastipo Ctipo C

GLUGLU

AMPAAMPA

CaCa2+2+

NaNa++ (K (K++, Ca, Ca2+2+)) CaCa2+2+

NMDANMDA

CaCa2+2+

NK-1NK-1

Sintetasa ONSintetasa ON

NONOGenes tempranos inmediatos Genes tempranos inmediatos

(C-fos, C-jun)(C-fos, C-jun)

PL-APL-A22

Fibras Fibras tipo Ctipo C

NKNKSPSP

Sensibilización CentralSensibilización Central

A sodium channel blockerwith a potential role in neuropathic pain


NMDA receptor NMDA

receptor Non-NMDA receptor

Non-NMDA receptor

Na +Ca +Na +Ca +

Na +Na + K +K +

DorsalhornDorsalhorn

GluGlu

GluGlu

Na +Na +--Primary afferent

fibresPrimary afferent fibres

Ca+

Backonja M, et al. JAMA. 1998;280(21):1831–1836.

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo y diseño paralelo en 165 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día

Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.4 a 3.9 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 5.1 para placebo (p< 0.001)

Los eventos adversos más comunes bajo GBP fueron mareo y somnolencia

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo y diseño paralelo en 165 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día

Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.4 a 3.9 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 5.1 para placebo (p< 0.001)

Los eventos adversos más comunes bajo GBP fueron mareo y somnolencia

Gabapentina en la Neuropatía Diabética Dolorosa

Gabapentina en la Neuropatía Diabética Dolorosa

Gabapentina: Neuropatía Diabética DolorosaGabapentina: Neuropatía Diabética Dolorosa

Puntaje Promedio de Dolor Final

Promedio Promedio Basal Basal

PromediPromedio Finalo Final

Cambio con Cambio con Relación a la Relación a la

BasalBasal Valor de p*Valor de p*

PlaceboPlacebo

GabapentinaGabapentina

6.56.5 5.15.1 -1.4-1.4

< 0.001< 0.001

6.46.4 3.93.9 -2.5-2.5

* Placebo * Placebo versusversus gabapentina gabapentina

La gabapentina fue estadísticamente superior al placebo en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, según evaluación de la reducción en el puntaje promedio de dolor al final del estudio.

Varias mediciones de desenlaces secundarios en términos de alivio del dolor y de interferencia con el sueño también demostraron la superioridad de la gabapentina sobre el placebo.

Mejorías en los puntajes promedio diarios de dolor fueron evidentes desde la segunda semana de tratamiento.

La gabapentina fue estadísticamente superior al placebo en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, según evaluación de la reducción en el puntaje promedio de dolor al final del estudio.

Varias mediciones de desenlaces secundarios en términos de alivio del dolor y de interferencia con el sueño también demostraron la superioridad de la gabapentina sobre el placebo.

Mejorías en los puntajes promedio diarios de dolor fueron evidentes desde la segunda semana de tratamiento.

ConclusionesConclusiones


La gabapentina tuvo efecto positivo sobre el humor y la calidad de vida

No hubo ninguna alteración significativa en los niveles de hemoglobina A1c entre la fase de pretratamiento y el término del estudio, en ninguno de los dos grupos.

La gabapentina fue bien tolerada, la gran mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada

La gabapentina tuvo efecto positivo sobre el humor y la calidad de vida

No hubo ninguna alteración significativa en los niveles de hemoglobina A1c entre la fase de pretratamiento y el término del estudio, en ninguno de los dos grupos.

La gabapentina fue bien tolerada, la gran mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada

Conclusiones (cont.)


Rowbotham M, et al. JAMA. 1998;280(21):1837–1842.Rowbotham M, et al. JAMA. 1998;280(21):1837–1842.

Gabapentina en la Neuralgia Post-herpética

Gabapentina en la Neuralgia Post-herpética

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo, diseño paralelo en 229 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día

Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.3 a 4.2 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 6.0 para placebo (P < 0.001)

Somnolencia, mareo, ataxia, edema periférico e infección con más frecuencia en el grupo gabapentina

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo, diseño paralelo en 229 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día

Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.3 a 4.2 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 6.0 para placebo (P < 0.001)

Somnolencia, mareo, ataxia, edema periférico e infección con más frecuencia en el grupo gabapentina

1 estudio randomizado, doble ciego, controlado en placebo: n = 334 (115 gaba pentin 1800 mg/día, 108 gabapentin 2400 mg/día y 111 placebo) en neuralgia postherpética

Mostró eficacia superior al placebo (p<0,01).Rice Asc et al. Pain 2001; 94:215-224

1 Estudio randomizado, doble ciego, comparó gabapentín con amitriptilina en neuropatía diabética (n=21).No se encontraron diferencias significativas en el efecto analgésico

Bowbotham et al. JAMA 1998; 280:1837-1842 Estudio randomizado, controlado en neuralgia postherpética

1 estudio randomizado, doble ciego, controlado en placebo: n = 334 (115 gaba pentin 1800 mg/día, 108 gabapentin 2400 mg/día y 111 placebo) en neuralgia postherpética

Mostró eficacia superior al placebo (p<0,01).Rice Asc et al. Pain 2001; 94:215-224

1 Estudio randomizado, doble ciego, comparó gabapentín con amitriptilina en neuropatía diabética (n=21).No se encontraron diferencias significativas en el efecto analgésico

Bowbotham et al. JAMA 1998; 280:1837-1842 Estudio randomizado, controlado en neuralgia postherpética

GABAPENTINGABAPENTIN

Gabapentina: Neuralgia del TrigéminoGabapentina: Neuralgia del Trigémino

Casos Anecdóticos Merren MA, South Med J 1998;91:739 Rosener H, et al., Clin J Pain 1996;12:56-8 Sist T, et al., Neurology 1997;48:1467

Casos Anecdóticos Merren MA, South Med J 1998;91:739 Rosener H, et al., Clin J Pain 1996;12:56-8 Sist T, et al., Neurology 1997;48:1467

Series Schacter SC, Carrazana EJ, J Epilepsy 1997;10:148

Carrazana EJ, Schacter SC, Neurology 1998;50:1192 Monoterapia o combinación con carbamazepina Variable rango de dosis (600-1800 mg/día) bien toleradas

Khan OA, Neurology 1998;51:611 Neuralgia del Trigémino: Esclerosis Múltiple 6/7 pacienteslibres de dolor Monoterapia

Series Schacter SC, Carrazana EJ, J Epilepsy 1997;10:148

Carrazana EJ, Schacter SC, Neurology 1998;50:1192 Monoterapia o combinación con carbamazepina Variable rango de dosis (600-1800 mg/día) bien toleradas

Khan OA, Neurology 1998;51:611 Neuralgia del Trigémino: Esclerosis Múltiple 6/7 pacienteslibres de dolor Monoterapia

Entidad NNT Dosis

Neuralgia diabética 3,8 (2.4-8.7) 900-3.600 mg/día

Neuralgia postherpética 3,2 (2,4 - 5,0) 900-3.600

mg/día

Entidad NNT Dosis

Neuralgia diabética 3,8 (2.4-8.7) 900-3.600 mg/día

Neuralgia postherpética 3,2 (2,4 - 5,0) 900-3.600

mg/día

GABAPENTIN Y VENLAFAXINA EN NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA

GABAPENTIN Y VENLAFAXINA EN NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA

Simpson et al, Journal of Clinical Neuromuscular disease 2001; 3 (2):53-62Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo de 8 semanas de duración.

Simpson et al, Journal of Clinical Neuromuscular disease 2001; 3 (2):53-62Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo de 8 semanas de duración.

Pacientes que no responden a monoterapia con gabapentin, pueden responder si se adiciona venlafaxina.

Pacientes que no responden a monoterapia con gabapentin, pueden responder si se adiciona venlafaxina.

Gabapentin 900-2700 mg/día

Venlafaxina 37,5 -150 mg/día

Gabapentin 900-2700 mg/día

Venlafaxina 37,5 -150 mg/día

PREGABALINPREGABALIN

Análogo del Gaba - Disminuye liberación de glutamato, NA, SP.

Ligando 2-delta de los canales de calcio voltaje dependientes.

Rápido comienzo de acción.

Análogo del Gaba - Disminuye liberación de glutamato, NA, SP.

Ligando 2-delta de los canales de calcio voltaje dependientes.

Rápido comienzo de acción.

• Dworkin et al. Neurology 2003; 60:1274-1283Estudio clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de grupos paralelos, en neuralgia post herpética - n = 173

Dosis: 300 a 600 mg/día

• Dworkin et al. Neurology 2003; 60:1274-1283Estudio clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de grupos paralelos, en neuralgia post herpética - n = 173

Dosis: 300 a 600 mg/día

Se encontró eficacia superior al placebo en la mejoría del dolor y de las alteraciones del sueño.

Se encontró eficacia superior al placebo en la mejoría del dolor y de las alteraciones del sueño.

Opioides: Mecanismos de Acción Opioides: Mecanismos de Acción

Subtipos de receptores: mu1, mu2, delta1, delta2,

kappa1, kappa2 y kappa3

Cierre de los Canal de Ca2+ dependiente de voltaje pre-sináptico

Hiperpolarización post-sináptica /inhibición de neuronas post-sinápticas por apertura de los canales de K+

Receptores acoplados de proteína G

Subtipos de receptores: mu1, mu2, delta1, delta2,

kappa1, kappa2 y kappa3

Cierre de los Canal de Ca2+ dependiente de voltaje pre-sináptico

Hiperpolarización post-sináptica /inhibición de neuronas post-sinápticas por apertura de los canales de K+

Receptores acoplados de proteína G

SNPSNP



Na+Na+


CEREBROCEREBROInhibiciónDescendenteInhibiciónDescendente



Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPM

Ca++ : GBP; OXC



OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2Levodopa Beydoun. 2002.Beydoun. 2002.



Sensibilización CentralSensibilización CentralSensibilización PeriféricaSensibilización Periférica

: NE/5HT


: NE/5HT


CANALES DE POTASIOCANALES DE POTASIO

Participan en la repolarización e hiperpolarización de la membrana

Sus alteraciones pueden inducir hiperexcitabilidad

Se han descrito más de 20

Se agrupan en 4 superfamilias

La superfamilía S4 incluye los dependientes de voltaje y los activados por calcio

Participan en la repolarización e hiperpolarización de la membrana

Sus alteraciones pueden inducir hiperexcitabilidad

Se han descrito más de 20

Se agrupan en 4 superfamilias

La superfamilía S4 incluye los dependientes de voltaje y los activados por calcio

BLOQUEADORES DE CANALES DE POTASIOBLOQUEADORES DE

CANALES DE POTASIO

SNPSNP



Na+Na+





Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPM

Ca++ : GBP; OXC



OtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2Levodopa Beydoun. 2002.Beydoun. 2002.




: NE/5HT


: NE/5HT


CANALES DE CLORO

Asociados al receptor GABAA Asociados al receptor GABAA

Es mejor viajar conesperanza que llegarEs mejor viajar con

esperanza que llegar

NEUROTRANSMISORES EXCITADORES E INHIBIDORES

NEUROTRANSMISORES EXCITADORES E INHIBIDORES

Efectos del GlutamatoEfectos del Glutamato

Abre canal ionoforo NMDAAbre canal ionoforo NMDA

Influjo de calcioInflujo de calcio

Windup espinalWindup espinal

Lesión SNP

Lesión SNP

en glutamato espinal en glutamato espinal

Receptor de GlutamatoReceptor de GlutamatoSitios de unión que influencian la entrada de calcio:Sitios de unión que influencian la entrada de calcio:

Sitio de unión del magnesio(su unión bloquea el canal)

Sitios de unión de la glicina(abre el canal)

Sitios de unión del glutamato(abre el canal)

Sitio de unión de poliaminas (regula excitabilidad del Rs NMDA ionóforo)

Sitio de unión del magnesio(su unión bloquea el canal)

Sitios de unión de la glicina(abre el canal)

Sitios de unión del glutamato(abre el canal)

Sitio de unión de poliaminas (regula excitabilidad del Rs NMDA ionóforo)

Sitios de unión de antagonistas no competitivos son cercanos

al sitio de unión del magnesio

(Ketamina, dextrometorfano, amantadina)

Sitios de unión de antagonistas no competitivos son cercanos

al sitio de unión del magnesio

(Ketamina, dextrometorfano, amantadina)

Glutamato

Receptores de glutamato



Na +Na +--Primary afferent

fibresPrimary afferent fibres

NMDA receptor NMDA

receptor Non-NMDA receptor

Non-NMDA receptor

Na +Ca +Na +Ca +

Na +Na + K +K +

DorsalhornDorsalhorn

GluGlu

GluGlu

Ca +

Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Clin NeuropharmacolClin Neuropharmacol. 1995;18:391–404.. 1995;18:391–404.

Canales de CaCanales de Ca2+2+

dependientes de voltajedependientes de voltaje

GLUGLU

FibrasFibrastipo Ctipo C

GLUGLU

AMPAAMPA

CaCa2+2+

NaNa++ (K (K++, Ca, Ca2+2+)) CaCa2+2+

NMDANMDA

CaCa2+2+

NK-1NK-1

Sintetasa ONSintetasa ON

NONOGenes tempranos inmediatos Genes tempranos inmediatos

(C-fos, C-jun)(C-fos, C-jun)

PL-APL-A22

Fibras Fibras tipo Ctipo C

NKNKSPSP


Ben-Menachem E. In: Antiepileptic Drugs. 4th ed.1995:1063–1070.Ben-Menachem E. In: Antiepileptic Drugs. 4th ed.1995:1063–1070.

Mecanismos de Acción de Topiramato

Mecanismos de Acción de Topiramato

Bloquea el cainato y subtipos AMPA del receptor glutamato

Intensifica las acciones del receptor GABAA por la interacción con un receptor no benzodiazepínico

Bloquea canales de sodio regulados por voltaje <?>

Bloquea el cainato y subtipos AMPA del receptor glutamato

Intensifica las acciones del receptor GABAA por la interacción con un receptor no benzodiazepínico

Bloquea canales de sodio regulados por voltaje <?>

TOPIRAMATOTOPIRAMATO

Aumenta concentración cerebral de GABA.

Antagoniza debilmente subtipos de receptores del glutamato no NMDA.

Aumenta concentración cerebral de GABA.

Antagoniza debilmente subtipos de receptores del glutamato no NMDA.

Chong et al. Clinical Journalof Pain 2003; 19 (1): 59 - 68

Topiramato en dolor neuropático- racionalidad de su uso).

Chong et al. Clinical Journalof Pain 2003; 19 (1): 59 - 68

Topiramato en dolor neuropático- racionalidad de su uso).

Canavero S et al Neurology

2002; 58:831-832

No efecto del topiramato en dolor central

Estudio prospectivo abierto de 7

pacientes con dolor central refractario.

Canavero S et al Neurology

2002; 58:831-832

No efecto del topiramato en dolor central

Estudio prospectivo abierto de 7

pacientes con dolor central refractario.

Giltran I et al Clin Neuropharmacol 2001

Estudio randomizado, controlado con

placebo, cruzado de topiramato en

neuralgia trigeminal

Giltran I et al Clin Neuropharmacol 2001

Estudio randomizado, controlado con

placebo, cruzado de topiramato en

neuralgia trigeminal

Edwards, et al. 1999 APS Meeting.

Topiramato en la Neuropatía Diabética Dolorosa


Estudio doble ciego, controlado con placebo (2:1) de 13 semanas de duración en 27 pacientes

TPM titulado durante 9 semanas hasta 400 mg/día

Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.9 a 4.1 bajo TPM comparado con un incremento de 6.5 a 7.0 para placebo (P = 0.007)

5/18 pacientes (28%) bajo TPM contra 1/9 pacientes (11%) bajo placebo salieron por eventos adversos intolerables

Estudio doble ciego, controlado con placebo (2:1) de 13 semanas de duración en 27 pacientes

TPM titulado durante 9 semanas hasta 400 mg/día

Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.9 a 4.1 bajo TPM comparado con un incremento de 6.5 a 7.0 para placebo (P = 0.007)

5/18 pacientes (28%) bajo TPM contra 1/9 pacientes (11%) bajo placebo salieron por eventos adversos intolerables

Johnson & Johnson; Boletín de Prensa de la Compañía, 2/2002.Johnson & Johnson; Boletín de Prensa de la Compañía, 2/2002.

Fueron negativos los resultados de 3 estudios decisivos en la Neuropatía Diabética Dolorosa.

En cada estudio, el topiramato falló en demostrar una diferencia estadísticamente significativa en eficacia comparado con placebo en los objetivos de eficacia primaria y puntos finales.

No se observaron hallazgos de seguridad inesperados.

Con base en estos resultados negativos, J&J no planea buscar una indicación para topiramato en esta área terapéutica.

Fueron negativos los resultados de 3 estudios decisivos en la Neuropatía Diabética Dolorosa.

En cada estudio, el topiramato falló en demostrar una diferencia estadísticamente significativa en eficacia comparado con placebo en los objetivos de eficacia primaria y puntos finales.

No se observaron hallazgos de seguridad inesperados.

Con base en estos resultados negativos, J&J no planea buscar una indicación para topiramato en esta área terapéutica.



Nelson, et al. Neurology. 1997;48:1212-1218.

Dextrometorfano Oral en la Neuropatía Diabética Dolorosa

Dextrometorfano Oral en la Neuropatía Diabética Dolorosa

Estudio aleatorizado, PC, CO;14 pacientes

Dextrometorfano titulado hasta 960 mg/día

Dextrometorfano (dosis promedio de 381 mg) redujo el dolor en 24% comparado con placebo

Los EAs más comunes fueron sedación, mareo y palidez

Estudio aleatorizado, PC, CO;14 pacientes

Dextrometorfano titulado hasta 960 mg/día

Dextrometorfano (dosis promedio de 381 mg) redujo el dolor en 24% comparado con placebo

Los EAs más comunes fueron sedación, mareo y palidez

Antagonistas de la glicina

Antagonistas de la glicina

• Antagonistas de glicina (GV 196771) a diferencia de las antagonistas directos del canal no producen sedación, amnesia, ni efectos psicomiméticos con mejoría en algunos parámetros del dolor neuropático Dosis: 300 mg/día.

• Antagonistas de glicina (GV 196771) a diferencia de las antagonistas directos del canal no producen sedación, amnesia, ni efectos psicomiméticos con mejoría en algunos parámetros del dolor neuropático Dosis: 300 mg/día.

Neurology 2002; 59: 1694 - 1700Neurology 2002; 59: 1694 - 1700

NEUROTRANSMISORES INHIBIDORES

NEUROTRANSMISORES INHIBIDORES

GABA

Receptores GABAA asociados al canal de cloro

Voltaje dependientes

Receptores GABAB asociados a un canal de potasio

Están acoplados a segundos mensajeros- Proteina G

Tiene dos subunidades Rl y R2

Localización pre y postsináptica

El receptor presináptico cierra los canales de Ca de alto umbral (L,N,P) y disminuye liberación de GABA y Glutamato

Los receptores GABAB postsinápticos abren los canales de potasio, sale potasio y se hiperpolariza lentamente la neurona

GABA

Receptores GABAA asociados al canal de cloro

Voltaje dependientes

Receptores GABAB asociados a un canal de potasio

Están acoplados a segundos mensajeros- Proteina G

Tiene dos subunidades Rl y R2

Localización pre y postsináptica

El receptor presináptico cierra los canales de Ca de alto umbral (L,N,P) y disminuye liberación de GABA y Glutamato

Los receptores GABAB postsinápticos abren los canales de potasio, sale potasio y se hiperpolariza lentamente la neurona

TIAGABINATIAGABINA

Conjugado ácido nipecótico

Inhibe recaptación del GABA

Aumento de niveles sinápticos

Eficacia en Kindling (amigdala) y crisis fotomioclónicas (baboons)- menor efectividad en MES

Fase experimentación en dolor neuropático.

Estudios clínicos multicéntricos

Aprobada por FDA sólo para epilepsia

Conjugado ácido nipecótico

Inhibe recaptación del GABA

Aumento de niveles sinápticos

Eficacia en Kindling (amigdala) y crisis fotomioclónicas (baboons)- menor efectividad en MES

Fase experimentación en dolor neuropático.

Estudios clínicos multicéntricos

Aprobada por FDA sólo para epilepsia

Neuropéptidos:Neuropéptidos: Substancia P

Colecistoquinina

PRGC

Angiotensina II

Péptido relacionado con el factor estimulante de los melanocitos

VIP

Neuropéptido Y

Substancia P

Colecistoquinina

PRGC

Angiotensina II

Péptido relacionado con el factor estimulante de los melanocitos

VIP

Neuropéptido Y

NeuropéptidosNeuropéptidos CCK está presente en una subpoblación de aferentes primarios.

Péptido endógeno antiopioide

En condiciones normales los NP más comunes encontradosen aferentes primarios son la SP y PRGC

CCK disminuye efecto de opioides

Receptores CCKA – CCk1= periféricos - CCKB y CCK2= centrales

Antagonistas no selectos (Proglumide) o específicos (de vazepide) potencian efectos de opioides.

Antagonistas de CCK solos o en combinación con opioides pueden ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático.

CCK está presente en una subpoblación de aferentes primarios.

Péptido endógeno antiopioide

En condiciones normales los NP más comunes encontradosen aferentes primarios son la SP y PRGC

CCK disminuye efecto de opioides

Receptores CCKA – CCk1= periféricos - CCKB y CCK2= centrales

Antagonistas no selectos (Proglumide) o específicos (de vazepide) potencian efectos de opioides.

Antagonistas de CCK solos o en combinación con opioides pueden ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático.

Pharmacology & Toxicology 2002; 91:398 – 403

Substancia P:

Substancia P:

Se encuentra en aferentes primarios

200 veces más potente que glutamato

Acción retardada y lenta sugiere papel modulador

Antagonistas de sustancia P: mejoran dolor

Se encuentra en aferentes primarios

200 veces más potente que glutamato

Acción retardada y lenta sugiere papel modulador

Antagonistas de sustancia P: mejoran dolor

SNPSNP



Na+





Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPM

Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPMOtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2


Beydoun. 2002.




: NE/5HT


: NE/5HT


AntidepresivosAntidepresivosMecanismos de AcciónMecanismos de Acción

ATC / ISRS*ATC / ISRS*

BloqueoBloqueo

ReabsorciónReabsorción

Receptor

LiberaciónLiberación

Aminas Biogénicas NE + 5HT

Aminas Biogénicas NE + 5HT

Neurona presináptica

Neurona presináptica

Neurona postsináptica

Neurona postsináptica

ReceptorReceptor

* ATC= antidepresivo tricíclico; ISRS= inibidor selectivo de reabsorción de la serotonina

* ATC= antidepresivo tricíclico; ISRS= inibidor selectivo de reabsorción de la serotonina

Eficacia de la Amitriptilina en el Tratamiento de la Neuralgia Postherpética

Eficacia de la Amitriptilina en el Tratamiento de la Neuralgia Postherpética

EstudioEstudio nn

Watson et al (1982)Watson et al (1982)

Max et al (1988)Max et al (1988)

Kishore-Kumar et al (1990)Kishore-Kumar et al (1990)

Watson et al (1992)Watson et al (1992)

Watson and Evans (1985)Watson and Evans (1985)

2424

3434

3232

1919

1515

AmitriptilinaAmitriptilina

67%67%

47%47%

63%63%

DesipraminaDesipramina


44%44%


60%60%

Max et al. Ann Neurol. 1994Max et al. Ann Neurol. 1994

RespuestaRespuesta

PlaceboPlacebo

5%5%

8%8%

11%11%

PlaceboPlacebo

MaprotilinaMaprotilina

18%18%

ZimeldenoZimeldeno

7%7%

Otros antidepresivosOtros antidepresivos

Sertralina

Fluoxetina

Venlafaxina

Sertralina

Fluoxetina

Venlafaxina

Paroxetina

Imipramina

Desipramina

Bupropión

Paroxetina

Imipramina

Desipramina

Bupropión

Kunz, et al. ADA. 2000.

Venlafaxina en laNeuropatía Diabética DolorosaVenlafaxina en laNeuropatía Diabética Dolorosa

Estudio aleatorizado, controlado con placebo de 224 pacientes

Venlafaxina (VLF) XR administrada a 75 mg, y de 150 mg a 225 mg hasta por 6 semanas

Venlafaxina (150 mg a 225 mg) produjo un alivio del dolor significativamente mejor comparado con placebo

Estudio aleatorizado, controlado con placebo de 224 pacientes

Venlafaxina (VLF) XR administrada a 75 mg, y de 150 mg a 225 mg hasta por 6 semanas

Venlafaxina (150 mg a 225 mg) produjo un alivio del dolor significativamente mejor comparado con placebo

Harati Y, et al. Neurology. 1998;50(6):1842–1846.Harati Y, et al. Neurology. 1998;50(6):1842–1846.

Tramadol en laNeuropatía Diabética Dolorosa

Tramadol en laNeuropatía Diabética Dolorosa

Estudio clínico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, MC de 6 semanas en 131 pacientes con una dosis titulada hasta de 400 mg/día

Reducción significativa en la intensidad del dolor a la semana 6 para los pacientes tratados con tramadol (P < 0.001)

Tasa de abandono de 15% por eventos adversos

Estudio clínico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, MC de 6 semanas en 131 pacientes con una dosis titulada hasta de 400 mg/día

Reducción significativa en la intensidad del dolor a la semana 6 para los pacientes tratados con tramadol (P < 0.001)

Tasa de abandono de 15% por eventos adversos

Watson CP, et al. Neurology. 1998;50:1837–1841.Watson CP, et al. Neurology. 1998;50:1837–1841.

Oxicodona en la Neuralgia PostherpéticaOxicodona en la Neuralgia Postherpética

Estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de 8 semanas de 50 pacientes

Oxicodona (hasta 30 mg BID) dio como consecuencia alivio significativo del dolor, comparado con placebo

76% de los pacientes bajo oxicodona reportaron eventos adversos incluyendo constipación, náusea y sedación

Estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de 8 semanas de 50 pacientes

Oxicodona (hasta 30 mg BID) dio como consecuencia alivio significativo del dolor, comparado con placebo

76% de los pacientes bajo oxicodona reportaron eventos adversos incluyendo constipación, náusea y sedación

DOLOR NEUROPATICO:influencia del sistema simpático

DOLOR NEUROPATICO:influencia del sistema simpático

Sensibilidad

a la NA Sensibilidad

a la NA Aparecen Alfa 1

adreno RsAparecen Alfa 1

adreno Rs

Fibras vasoconstrictoras simpáticas que inervan vasos sanguíneos en GRD se

ramifican alrededor de aferentes somáticos

Fibras vasoconstrictoras simpáticas que inervan vasos sanguíneos en GRD se

ramifican alrededor de aferentes somáticos

Adaptado de Portnoy and Kanner, 1996.

Tratamiento por las Características del Dolor

Tratamiento por las Características del Dolor

• Dolor ardoroso, pruriginoso, doloroso: ADTs, anestésicos locales orales, agonistas alfa 2

• Lancinante, punzante, tipo puñalada: anticonvulsivos, agonistas GABA

• Dolor relacionado SN simpático: fenoxibenzamina, prazosín, propranolol, nifedipino, calcitonina, esteroides

• Dolor ardoroso, pruriginoso, doloroso: ADTs, anestésicos locales orales, agonistas alfa 2

• Lancinante, punzante, tipo puñalada: anticonvulsivos, agonistas GABA

• Dolor relacionado SN simpático: fenoxibenzamina, prazosín, propranolol, nifedipino, calcitonina, esteroides

LEVETIRACETAMLEVETIRACETAM

Nuevo antipeléptico

Similar al piracetam

Antagoniza hipersincronización neural

Nuevo antipeléptico

Similar al piracetam

Antagoniza hipersincronización neural

Sensibilización

Periférica

Sensibilización

PeriféricaSNPSNP



Na+Na+



ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpiáceos

ADTsISRSsISRNsLevodopaTramadolOpiáceos

Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPM

Ca++ : GBP; OXC


AMPA : TPMOtrosCapsaicina (VR-1)AINEsInhibidores COX-2






: NE/5HT

: Receptores opiáceos

: NE/5HT

: Receptores opiáceos

VR1: Receptor Vaniloide 1 VR1: Receptor Vaniloide 1

CapsaicinaCapsaicina

NH

O

OH

O

VR1 es un canal de cationes no específico encontrado en nociceptores polimodales.Responde a:

estímulos térmicos nocivos pH bajo estímulos químicos nocivos

(ejemplo, Capsaicina) agonistas endógenos de lípidos

es decir, integra respuestas a una variedad de estímulos dolorosos

se desinhibe en padecimientos inflamatorios y neuropáticos

es decisivo en la sensación de dolor

VR1 es un canal de cationes no específico encontrado en nociceptores polimodales.Responde a:

estímulos térmicos nocivos pH bajo estímulos químicos nocivos

(ejemplo, Capsaicina) agonistas endógenos de lípidos

es decir, integra respuestas a una variedad de estímulos dolorosos

se desinhibe en padecimientos inflamatorios y neuropáticos

es decisivo en la sensación de dolor

The Capsaicin Study Group. Arch Intern Med. 1991;151(11):2225–2229.

Capsaicina en la Neuropatía Diabética DolorosaCapsaicina en la Neuropatía Diabética Dolorosa

Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con vehículo sobre la crema de capsaicina tópica al 0.075% aplicada 4 veces al día durante 8 semanas; 225 pacientes

Mejoría del dolor estadísticamente significativa a favor de capsaicina; respuesta a placebo significativa

Capsaicina causó ardor transitorio, estornudos y tos

Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con vehículo sobre la crema de capsaicina tópica al 0.075% aplicada 4 veces al día durante 8 semanas; 225 pacientes

Mejoría del dolor estadísticamente significativa a favor de capsaicina; respuesta a placebo significativa

Capsaicina causó ardor transitorio, estornudos y tos

bradicininabradicininakalidinakalidina

¡Dolor!¡Dolor!

ProstanoidesProstanoidesCitoquinasCitoquinasHistaminaHistaminaÓxido nítrico Óxido nítrico

des Argdes Arg99 BK BKdesArgdesArg1010 KD KD

macrófagos¿fibroblastos?células endoteliales

macrófagos¿fibroblastos?células endoteliales

Neurona sensorialNeurona sensorial

excitación

excitación

Lesi

ón

Lesi

ón

Infla

maci

ón

Infla

maci

ón

Kininógenos Kininógenos

sensibiliz

ación

sensibiliz

ación

BB22

BB22 BB11

BB11 Inducción receptor Inducción receptor

BB11

Activación kalicreínaActivación kalicreína

excitación /sensibilizaciónexcitación /sensibilización

Papel de los receptoresde Bradicinina B1

Papel de los receptoresde Bradicinina B1

Mezcla Aspirina/Dietil éter (ADE)en Neuralgia Posherpética

Mezcla Aspirina/Dietil éter (ADE)en Neuralgia Posherpética

Eficacia superior de la dosis tópica de 750 mg de ADE comparado con la dosis oral única de 500 mg de ASA en 19 pacientes*

Estudio doble ciego, controlado con placebo, CO en 37 pacientes que comparó ADE con indometacina y mezclas de diclofenaco/dietil éter en neuralgias herpéticas y posherpéticas. Sólo ADE significativamente superior a placebo**

Eficacia superior de la dosis tópica de 750 mg de ADE comparado con la dosis oral única de 500 mg de ASA en 19 pacientes*

Estudio doble ciego, controlado con placebo, CO en 37 pacientes que comparó ADE con indometacina y mezclas de diclofenaco/dietil éter en neuralgias herpéticas y posherpéticas. Sólo ADE significativamente superior a placebo**

*DeBenedittis G, et al. Pain. 1996;65(1):45–51)**Bareggi SR, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(3):231–253

FarmacoterapiaFarmacoterapia

Dolor Neuropático: Estrategias Terapéuticas Dolor Neuropático: Estrategias Terapéuticas

EnfoqueMulti-

disciplinario

EnfoqueMulti-

disciplinario

NeurocirugíaNeurocirugía

AnestesiologíaAnestesiología

PsicológicoPsicológico

Medicina físicay rehabilitaciónMedicina físicay rehabilitación

Trabajo socialTrabajo social

NeurologíaNeurología

Medicina alternativas

Medicina alternativas

Manejo multidisciplinario

El tratamiento farmacológico es solo una de las modalidades terapéuticas

El tratamiento con neuromoduladores es solo una de las modalidades farmacológicas

Manejo multidisciplinario

El tratamiento farmacológico es solo una de las modalidades terapéuticas

El tratamiento con neuromoduladores es solo una de las modalidades farmacológicas

EL FUTUROEL FUTURO

Blancos de investigación para el desarrollo de novedosos agentes terapéuticos

Receptores de aminoácidos

Neuropéptidos

Factores de crecimiento

Catecolaminas

Citoquinas

Genes relacionados con la nocicepción y antinocicepción

Blancos de investigación para el desarrollo de novedosos agentes terapéuticos

Receptores de aminoácidos

Neuropéptidos

Factores de crecimiento

Catecolaminas

Citoquinas

Genes relacionados con la nocicepción y antinocicepción

Dr. Gustavo Ramos Burbano Coordinador Laboratorio de Neurociencias y del grupo de dolor ocupacional...

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