Dr. Patricio Maragaño L. Unidad de Cardiología Hospital...

Dr. Patricio Maragaño L.Unidad de CardiologíaHospital Regional de Talca

CoronariografíaUltrasonido (IVUS)Guías de presiónOCT

AngioplastíaAspirador de trombosFiltrosAterectomía

DIAGNOSTICOS TERAPEUTICOS

ANTITROMBOTICOS

SINDROME CORONARIO AGUDO SIN SD ST (SCASEST)SINDROME CORONARIO AGUDO SIN SD ST (SCASEST)

CARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLECARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLE

Indicación del estudio coronarioFactores de riesgo cardiovascularCuadro clínicoTest de provocación de isquemia

Indicación de ICPIsquemia miocárdica documentadaSeveridad de las lesiones coronarias.

CARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLECARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLE

La Trombosis Influencia la Severidad de un evento cardiovascular

Trombo No oclusivo Trombo Oclusivo

• Angina Inestable • IAM no Q

• IAM Q• Muerte

subita

• Ruptura menor de placa• Alto flujo• Baja tendencia trombótica

• Mayor ruptura de placa• Bajo flujo o vasoespasmo• Tendencia trombótica

Kullo IJ, et al. Ann Intern Med. 1998;129:1050-1060.

Factores que la favorecen:Factores que limitan trombosis:

SINDROME CORONARIO AGUDO SIN SD ST (SCASEST)SINDROME CORONARIO AGUDO SIN SD ST (SCASEST)

ANTIPLAQUETARIOSANTIPLAQUETARIOS

TIENOPIRIDINASTIENOPIRIDINAS

BLOQUEADORES IIb/IIIaBLOQUEADORES IIb/IIIa

HEPARINASHEPARINAS

INHIBIDORES TROMBINAINHIBIDORES TROMBINA

ASPIRINAASPIRINA

CLOPIDOGREL - PRASUGRELCLOPIDOGREL - PRASUGREL

ABCIXIMAB-EFTIFIBATIDE-TIROFIBANABCIXIMAB-EFTIFIBATIDE-TIROFIBAN

HEPARINA NF- HEPARINA BPMHEPARINA NF- HEPARINA BPM

HIRUDINA - BIVALIRUDINAHIRUDINA - BIVALIRUDINA

INHIBIDOR FACTOR XaINHIBIDOR FACTOR Xa FONDAPARINUXFONDAPARINUX

ASPIRINAASPIRINA

Acetilación de la ciclooxigenasa (COX) de las plaquetas, reduciendo la producción de TXA2.

El efecto dura 7-9 días (vida ½ de la plaqueta)

Casos de resistencia a la Aspirina

Efectos no plaquetarios: Inhibición de prostaglandinasInh. De síntesis de interleukina 6Reduce la actividad de los inhibidores de la eNOS.


ASPIRINAASPIRINA

El tratamiento con Aspirina en pacientes con riesgo cardiovascular elevado, ha demostrado una reducción de la incidencia de infarto agudo al miocardio, accidente vascular cerebral no letal y muerte cardiovascular.

En general 160 mg/día es la dósis inicial mínima para terapia aguda, mientras que para terapia crónica es suficiente con 75-81 mg/d.

• Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86. •

Aspirin, heparin or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med. 1988;319(17):1105-11.•

Issis 2 (second International Study of Infarct Survival) Collaborative group. Lancet. 1988;2(8607):349-60.


CLOPIDOGRELCLOPIDOGREL

Inhibición irreversible de la agregación plaquetaria, actuando a travvés de los receptores de ADP

El efecto dura 7-9 días (vida ½ de la plaqueta)

Necesita ser activado en el hígado, por oxidación catalizada por el citocromo P450

Los mecanismos responsables de la resistencia al clopidogrel incluyen: › Variaciones en la actividad metabólica del citocromo P450.› Polimorfismos del receptor P12Y12› Interferencia con el metabolismo del clopidogrel por otras

drogas (estatinas).


COX (cyclo-oxygenase)ADP (adenosine diphosphate)TXA2 (thromboxane A2

)

CLOPIDOGREL

ASA COX

ADP

ADP

C

GPllb/llla(Fibrinogen receptor)

Collagen thrombinTXA 2Activation

TX A

2

Mode of Action of Clopidogrel1

1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.

Clinical Efficacy of Clopidogrel

Trial Patients Design Maximum

follow-upNumber of

patients

CAPRIE1 Myocardial infarction, stroke, peripheral

arterial disease

Clopidogrel

vs ASA

3 years 19,185

CURE3 Acute coronary

syndrome†

Clopidogrel*

vs placebo*

1 year 12,562

CLASSICS2 Coronary stenting Clopidogrel*

vs ticlopidine*

4 weeks 1,020

1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39. 2. Bertrand NE

et al. Circulation 2000; 102: 624–9 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.

Clinical Benefit of Clopidogrel in more than 30,000 Patients –

from CAPRIE to CURE

*On top of standard therapy (including ASA) Without ST segment elevation

CAPRIE: Benefit of Clopidogrel over ASA in the Reduction of Myocardial Infarction1

1. Gent M.

Circulation 1997; 96(suppl 8): I-467.

Months of follow-up

0

1

2

3

4

5

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Cum

ulat

ive

even

t rat

e (%

)

p = 0.008, n = 19,185

ASA 3.6%

Clopidogrel 2.9%

Clopidogrel

ASA 19.2%*

Relative

risk

reduction

*ITT analysis

*On top of standard therapy (including ASA)

PCI-CURE: 31% Relative Risk Reduction at Long-Term1

1. Mehta

SR et al. Lancet 2001; 358: 527–33.

0.00

0.05

0.10

0.15

0 100 200 300 400

Days of follow-up

Cum

ulat

ive

haza

rd ra

te

Placebo*

(n = 1,345)

31% Relative

risk reductionp < 0.002

Clopidogrel*

(n = 1,313)

Median time to PCI

10

Endpoint: Myocardial Infarction or Vascular Death

Months0 3 6 9 12

8.5%

11.5%

0

5

15

10

ClopidogrelN=1053

PlaceboN=1063

Death, MI or Stroke

27% RRR p = 0.02

CREDO: 1 Year Primary Outcome

%

CLOPIDOGREL CLOPIDOGREL

CAPRIE. Aspirina vs. Clopidogrel: disminución global del riesgo relativo de IAM, ictus o muerte de origen cardiovascular del 8,7% (5,8% frente a 5,3%, p = 0,042), siendo la reducción más significativa la del IAM (19,2%, p = 0,008).

PCI-CURE. Clopidogrel (dosis de carga y mantenimiento) + aspirina vs. aspirina monoterapia: disminución de la variable combinada (muerte de causa cardiovascular, IAM o revascularización) de 8.8% a 12.6% 9-12 meses.

CREDO. Clopidogrel (dosis de carga y mantenimiento) + aspirina vs. aspirina monoterapia:Tras 12 meses de seguimiento se observó una reducción del 27% en la combinación de muerte, IAM o AVC (RR 3%, IC95% de 3.9 – 44.4).


Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA)

Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al, on behalf of the CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-17.

CLOPIDOGREL CLOPIDOGREL


NEJM 357: 2001-2015, 2007www.NEJM.org

PRASUGREL PRASUGREL

SafetySignificant increase in serious bleeding (32% increase)

Avoid in pts with prior CVA/TIA

Efficacy1. A significant reduction in:

CV Death/MI/Stroke 19% Stent Thrombosis 52% uTVR 34% MI 24%

2. An early and sustained benefit3. Across ACS spectrum

Prasugrel 60 mg LD/10mg MD vs Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD

ConclusionsConclusions Higher IPA to Support PCIHigher IPA to Support PCI

Net clinical benefit significantly favored PrasugrelNet clinical benefit significantly favored Prasugrel

Optimization of Prasugrel maintenance dosing in a minority of paOptimization of Prasugrel maintenance dosing in a minority of patients may help improve the tients may help improve the benefit : risk balancebenefit : risk balance

BLOQUEADORES IIb/IIIaBLOQUEADORES IIb/IIIaAntitrombinaAntitrombina

ABCIXIMAB

EFTIFIBATIDE

TIROFIBAN

ABCIXIMAB

EFTIFIBATIDE

TIROFIBAN

HEPARINA NF

HEPARINA BPM

BIVALIRUDINA

FONDAPARINUX

HEPARINA NF

HEPARINA BPM

BIVALIRUDINA

FONDAPARINUX

Aspirina + Clopidogrel

Heparina no Fraccionada

Inhibidor indirecto de la trombina

Unión no específica a:―

Proteinas plasmáticas

―

Células endoteliales (Nivel de anticoagulación variable)

Inhibida por factor 4 plaquetario―

Nivel de anticoagulación variable

Causa agregación plaquetaria

Riesgo de TIH

Desventajas

Multiples sitios de acción en la cascada de la coagulación (IIa,Xa)

Larga historia de uso clínico exitoso

Monitorizado por TTPa y ACT

Muy barata

Ventajas

Traducido de: Hirsh J, et al. Circulation. 2001;103:2994-3018

Heparinas de bajo peso molecular

Inhibidor indirecto de la trombinaMenos reversiblesVida media largaEliminación renalRiesgo de PIH

DesventajasMayor actividad antiXa que anti IIa→ Inhiben mas efectivamente la generación de trombina.Induce ↑ liberación de TFPI vs UFH No neutralizado por factor 4 plaquetarioMenor unión a proteinas plasmáticas: → anticoagulación mas consistenteMenor frecuencia de PIHAdministración SCLarga historia de estudios clínicosNo requieren monitoreo

Ventajas

Hirsh J, et a:. Circulation 2001;103:2994-3018

LMWH vs UFH in PCI Trials

LMWHn=3787

UFH studiesn=978

p

Efficacy EP 5.8% 7.6% 0.03

Major Bleed 0.6% 1.8% 0.0001

Minor Bleed 3.1% 3.1% ns

Pooled Results (15 studies)

Borentain, Montalescot: ESC 2003

•

10,027 ACS patients with 2 out of 3 high-risk criteria:

•

Age > 60•

(+) biomarkers

•

(+) ECG Δs•

Randomized to enoxaparin vs UFH

•

Invasive management strategy•

GP IIb/IIIa antagonists encouraged

•

Primary endpoint : Death / MI at 30 days

•

10,027 ACS patients with 2 out of 3 high-risk criteria:

• Age > 60• (+) biomarkers• (+) ECG Δs

• Randomized to enoxaparin vs UFH• Invasive management strategy• GP IIb/IIIa antagonists encouraged• Primary endpoint : Death / MI at 30 days

Superior Yield of the New strategy of Enoxaparin, Revascularization & GlYcoprotein IIb/IIIa Inhibitors Superior Yield of the New strategy of Enoxaparin,

Revascularization & GlYcoprotein IIb/IIIa Inhibitors

The Synergy Investigators: JAMA 2004; 292: 45-54

SYNERGY

p=0.705

p=0.135p=0.396

%

Efficacy at 30 days

The Synergy Investigators: JAMA 2004; 292: 45-54

ACC/AHA/SCAI PCI Guidelines

•

Class IIa:

–

LMWH is a reasonable alternative to UFH in pts with UA/NSTEMI undergoing PCI (Level of Evidence: B)

•

Class IIb:–

LMWH may be considered as an alternative to UFH in pts with STEMI undergoing PCI (Level of Evidence: B)

LMWH

Abxicimab (Reo Pro): Anticuerpo monoclonal quimérico(ratón-humano)

Eptifibatide (Integrilin): Hepatapéptido cíclico diseñado a semejanza de la barbourina, con mayor vida ½ que Reopro.

Tirofiban (Agrastat): Inhibidor no peptídico de los receptores IIb/IIIa, con mayor vida ½ y menor costo que abxicimab.

Bloqueadores de receptores GP IIb/IIIa

Bloqueadores de receptores GP IIb/IIIa

EPIC

CAPTURE SPEED RAPPORTEPILOG PRISM TIMI 14 ADMIRAL RESTORE

PRISM PLUS GUSTO 5 ISAR 2

IMPACT PURSUIT ASSENT 3 CADILLAC

IMPACT 2 GUSTO 4 Impact AMI ACE EPISTENTESPRIT TARGET

STEMIPCI ACS

Lysis

PCI

GPIIb/IIIa Antagonists in PCIGPIIb/IIIa Antagonists in PCI

Risk Ratio & 95% CIRisk Ratio & 95% CIEPICEPICIMPACTIMPACT--IIIIEPILOGEPILOGCAPTURECAPTURE

Trial

9.6%9.6%8.5%8.5%9.1%9.1%9.0%9.0%6.3%6.3%RESTORERESTORE

Placebo IIb/IIIa

6.6%6.6%7.0%7.0%4.0%4.0%4.8%4.8%5.1%5.1%

2,0992,099

4,0104,010

2,7922,792

1,2651,265

2,1412,141

N

10.2%10.2%EPISTENTEPISTENT 5.2%5.2%2,3992,399

Placebo Better

IIb/IIIa Antag Better

0.62 (0.55, 0.71)p < 0.000000001 8.8%8.8%Pooled 5.6%5.6%16,770

0 0.5 1 1.5 2

ESPRITESPRIT 2,0642,064 10.2%10.2% 6.3%6.3%

30 Day Death / MI

%

p=.047

30 day Events (D, MI, uTVR): EPIC and EPILOGAbciximab in PCI: Complex Lesions

p=.001p=.001

p=.001p=.001

p=.078

p=.001 p=.001 p=.001

Ellis: JACC 1998; 32:1619

365 452 761 961 380 799 2994 2312 1896

%

Abciximab for Complex Lesions: EPISTENT

Abciximab for Complex Lesions: EPISTENT

30 day D, MI, uTVR

p=0.17 p<0.001

230 267 517 468

Benefits of GP IIb/IIIa by Troponin Status in Clinical Trials

Benefits of GP IIb/IIIa by Troponin Status in Clinical Trials

Newby KL: Circulation 2001;103:2891-2896

TnT-NegativeTnT-Positive

PARAGON-B

PRISM

CAPTURE

Combined

0.125 1 20.5 0.125 1 20.5GP IIb/IIIa

BetterGP IIb/IIIa

WorseGP IIb/IIIa

BetterGP IIb/IIIa

Worse

ISAR-REACT 2: Cumulative Incidence of Death, MI, or Urgent TVR in Subsets With and Without

Elevated Troponin Levels (>0.03 µg/L)

ISAR-REACT 2: Cumulative Incidence of Death, MI, or Urgent TVR in Subsets With and Without

Elevated Troponin Levels (>0.03 µg/L)

20

15

10

5

0

0 5 10 15 20 25 30Days After Randomization

Placebo Group (N=1010)Abciximab Group (N=1012)

Troponin >0.03 µg/LLog-Rank p = 0.02

Troponin <0.03 µg/LLog-Rank p = .98

Adapted from Kastrati A: JAMA 2006; 295:1531-1538

%

%

GP IIb/IIIa in Acute MIGP IIb/IIIa in Acute MIAbciximab PCI in Acute MI TrialsAbciximab PCI in Acute MI Trials

30 Day Endpoint (D, Re30 Day Endpoint (D, Re--MI, Urg TVR)MI, Urg TVR)

p=0.023

p<0.05p=0.005

PTCAPTCAN = 483N = 483

StentStentN = 401N = 401


PTCA or StentPTCA or StentN = 2082N = 2082


p=0.038

p=0.01

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA


Respuesta anticoagulante predecible

Inhibe la trombina soluble y la unida a fibrinógeno.

Inhibe la agregación plaquetaria inducida por trombina

No PIH

Requiere infusión contínua

No tiene antídoto

Costo

DESVENTAJASVENTAJAS

Xiao Z, Theroux P: Circulation 1998;97:251-256

REPLACE –

2ACUITY

Bivalirudin



Bivalirudin0.75 mg/kg bolus1.75 mg/kg/h procedureProvisional abciximab or eptifibatide

6000PCI

Patients

Urgent or elective

PCI

3000

3000

AspirinPlavix

PCI Heparin65 U/kg

AbciximaborEptifibatide

Endpoints30-day• Death• MI• Revasc• Hemorrhage

Economics

1-year mortality

1 : 1 randomization

REPLACE –

2 Trial Design

REPLACE - 2REPLACE - 2%

Primary Endpoint

p=0.324

p=0.255 p=0.43p=0.435

p<0.001

REPLACE - 2REPLACE - 2

%

Outcomes

p=ns

p=nsp=nsp=ns

p<0.001

cytopeniacytopenia

REPLACE - 2REPLACE - 2

•

No inferior a heparina+bloq IIb/IIIa•

Superior a heparina sola

•

Disminuye sangramientos, transfusiones y trombocitopenia

•

No inferior a heparina+bloq IIb/IIIa•

Superior a heparina sola

•

Disminuye sangramientos, transfusiones y trombocitopenia

Conclusiones

ACC/AHA/SCAI PCI GuidelinesACC/AHA/SCAI PCI Guidelines

•

Class I:•

For pts with HIT, it is recommended that bivalirudin be used (Level of Evidence: B)

•

Class IIa:•

It is reasonable to use bivalirudin as an alternative to UFH +GPI in low-risk pts having elective PCI (Level of Evidence: B)

•

Class I:•

For pts with HIT, it is recommended that bivalirudin be used (Level of Evidence: B)

•

Class IIa:•

It is reasonable to use bivalirudin as an alternative to UFH +GPI in low-risk pts having elective PCI (Level of Evidence: B)

Bivalirudin

Moderate-to high-

risk ACS

ACUITY Study Design: Second Randomization

ACUITY Study Design: Second Randomization

Moderate-

to high-risk patients with unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819)

Aspirin in all;Clopidogrel dosing

and timingper local practice

Bivalirudinalone

N=4612

UFH or EnoxaparinRoutine upstream

GPI in all pts (2294)

GPI started in CCL

for PCI only (2309)

R

Bivalirudin

R

Routine upstream GPI in all pts (2311)

GPI started in CCL for PCI only (2293)

UFH

, Enoxaparin,or B

ivalirudin

Routine upstreamGPI in all pts

n=4603

Deferred GPIfor PCI only

N=4604

vsvs

Primary analysis

Secondaryanalysis

Stone GW, et al: Am Heart J 2004; 148:764–775

ACUITY-PCI Net Clinical Outcomes

ACUITY-PCI Net Clinical Outcomes

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30 35

Days from Randomization

Estimate p

(log rank)13.5%Heparin* + IIb/IIIa (N=2561)

Bivalirudin + IIb/IIIa (N=2609) 0.1015.1%Bivalirudin alone (N=2619) 0.04911.7%

p=0.001

Stone GW: Presented at TCT; October 2006

%

ACUITY-

PCI Composite Ischemia

ACUITY-

PCI Composite Ischemia

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30 35

Days from Randomization

Estimate p (log rank)

8.4%Heparin* + IIb/IIIa (N=2561)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=2609) 0.159.4%Bivalirudin alone (N=2619) 0.458.9%

p=0.36

Stone GW. Presented at TCT; October 2006

%

Compuesto sintético estructuralmente parecido al punto de unión de la HNF y HBPM a la antitrombina. Actúa como inhibidor selectivo del factor Xa, causa una inhibición muy rápida del factor X, tiene escasa variabilidad interpersonal y una vida ½ de 15 h, lo que permite una administración diaria sin necesidad de control.

En la ICP el tratamiento fundamental considera:› ASPIRINA› CLOPIDOGREL› HEPARINA NF

El uso de bloqueadores IIb/IIIa en pacientes de alto riesgo, dentro del laboratorio de HDN o antes de la intervención en una estrategia invasiva.

Las HBPM pueden ser una alternativa segura y efectiva

La Bivalirudina es superior a heparina y no inferior a heparina + Bloq IIb/IIIa.Se espera el desarrollo de nuevos antiplaquetarios mas efectivos y mas seguros(AZD6140 – Cangrelor, MRS2179)

Dr. Patricio Maragaño L. Unidad de Cardiología Hospital...

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