Dra. M. Isabel Peña ArellanoFEA Alergología

Varón de 26 años• atendido por el SAMU:

• Prurito palmo-plantar• Disnea y sibilantes• Presincope• Taquicardia• HipotensiónDIAGNÓSTICO:Caso

clínic

o

Anamnesis:ANTECEDENTES FAMILIARES DE ATOPIA: NEGATIVOS

ANTECEDENTES PERSONALES DE ATOPIA• En la infancia diagnosticado de alergia a frutos secos y

LTP• Desde los 15 años de edad presenta 4-5 episodios al año

de urticaria y angioedema

ENFERMEDAD ACTUAL• Previamente al cuadro había ingerido:

• plátano, jamón de york• paracetamol

• TOLERA: Ibuprofeno y no presenta síntomas al contactocon látex.

Caso

clínic

o

E. Complementarias:• Neumoalérgenos habituales y látex:

NEGATIVAS

• Alérgenos alimentarios:• POSITIVAS: LTP, melocotón, piel de

manzana, fresa, fresón, kiwi, higo, piña,coco, plátano, naranja, limón, mandarina,almendra, avellana, cacahuete, castaña,nuez, pipas y pistacho.

• NEGATIVAS: cereza, ciruela, manzanapulpa, níspero, pera, sandía, uva blanca,uva negra, aguacate, maracuyá y mango.

Caso

clínic

o

• Analítica• Incluimos en lista de espera de test de alto riesgo a fármacos• Si procede, realizar provocación con alimentos.• Recomendaciones dieta de evitación• Tratamiento y adiestramiento en manejo de autoinyector

adrenalina

Diagnóstico:Ca

so cl

ínico

• Células efectoras de sist.Inmune que tienen su origenen un precursorhematopoyético CD34+ (enm.o. y sangre periférica.) qexpresa en superficie CD34(se pierde en mastocitosmaduros), CD13 yCD117(Kit), pero no elreceptor de alta afinidadpara IgE.

• Maduración en órganos extramedulares• Los mastocitos maduros mantienen CD117 (o KIT, cuyo ligando

es SCF fundamentales ambos para la proliferación,diferenciación y activación de mastocitos), pero no CD34

• Los mastocitos maduros normales no expresan CD2 ni CD25• En su forma madura expresa en su membrana FcεRI.• Características fenotípicas dependientes del tejido donde

maduren• Tejidos en los que se encuentra con mayor frecuencia: piel, tej

linfoides, sist. Digestivo, sist respiratorio• Liberan una vez activados mediadores preformados y

neoformados

N Franklin Adkinson Jr y cols. Middleton´sAllergy, principles and practice. Elservier.Sixth edition 2003

• Enfermedad rara. Más frecuente en hombre en niños, más frecuente enmujeres en adultos

• Proliferación y acúmulo de mastocitos en diversos órganos. Puedeafectar solo a piel (mastocitosis cutánea) o a distintos tejidos(mastocitosis sistémica)

• La clínica depende de:• Liberación excesiva de mediadores inflamatorios (triptasa, histamina,

heparina, leucotrienos, citoquinas, prostaglandinas…)• Acúmulo de mastocitos en los diferentes tejidos.

Mutaciones en mastocitosis• 95% de mastocitosis sistémicas en el adulto presentan

mutación en gen c-kit exon 17, codón 816 (D816V). Mutaciónactivadora(activación de mastocito independientemente de suligando)

• Otros codones: 815, 817, 829, 839• Mutación en otros genes que representan un papel crucial en

la regulación de la actividad de los mastocitos.

B. Haenisch et al. Systemic mast cell activationdisease: the role of molecular geneticalterations in pathogenesis, heritability anddiagnostics. Immunology, 2012; 137, 197–205

• Expresión aberrante de los antígenos CD25 y CD2.

• Citometría de flujo : existencia de otros fenotipos además de

CD2+ y CD25+ que se asocian a una alteración la adhesión, la

activación celular y la transducción de señales en estas

enfermedades.

Laura Sanchez-Muñoz et al. Immunophenotypic Characterization of BoneMarrow MCs in Mastocytosis. METHODS IN CELL BIOLOGY, VOL 103. DOI10.1016/B978-0-12-385493-3.00014-0

Identificados 3 patrones diferentes que correlacionan los distintossubtipos moleculares con el comportamiento clínico.

• Mastocitosis de buen pronóstico: mastocitosis sistémica indolente• Mastocitos maduros (CD34-, CD117 hi, FcεRI) asociados a CD2+, CD25+.• Expression de CD63, CD69 y CD203c, asociado a expresión de CD64 y molecula MHC clase II (HLA-DR y HLA-DQ)• Mutacion KIT D816V restringido a mastocito

• Mastocitosis sistémica bien diferenciada• Mastocitos maduros (CD34-, CD117 hi, FcεRI)• Su fenotipo es tipicamente CD2- y CD25-, ocasionalmente puede aparecer fenotipo CD2+/CD25- ó DC2+/CD25lo

• Sobreexpression de bcl2 o CPA (carboxipeptidasa A)• No suele presentarse la mutación KIT D816V

• Mastocitosis de mal pronóstico: mastocitosis sistémica agresiva yleucemia de mastocitos• Fenotipo más inmaduro (positividad para antígenos presentes en las etapas tempranas de la diferenciación del mastocito como

CD123, HLA-DR, y / o HLA DQ- y baja expresión de CD117, FceRI, y /o HLA I-• Mutacion KIT D816V en varias series celulares.• Fenotipo CD2-/CD25+.

Laura Sanchez-Muñoz et al. Immunophenotypic Characterization ofBone Marrow MCs in Mastocytosis. METHODS IN CELL BIOLOGY, VOL103. DOI 10.1016/B978-0-12-385493-3.00014-0

MANIFESTACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LA LIBERACIÓN DEMEDIADORES MASTOCITARIOS

Asociadas a liberación masiva o crónica• Prurito sobre lesiones cutáneas.• Enrojecimiento facial. Calor.• palpitaciones, opresión torácica, cefalea.• Cuadros anafilácticos o colapso vascular.• Dolor abdominal + diarrea.• Sínt neuropsiquiátricos: dific concentración, falta de atención.• Osteoporosis. Esclerosis ósea difusa.

Factores que pueden liberar mediadores mastocitos

MANIFESTACIONES POR INFILTRACIÓN TISULAR DE MASTOCITOS

Formas agresivas• Síntomas y signos secundarios a infiltración de hígado o bazo.

• La hepatoesplenomegalia palpable y las adenomegalias sonhabituales en las formas agresivas, en las que elhiperesplenismo es relativamente frecuente. También en lasmastocitosis sistémica agresiva puede existir hipertensiónportal y ascitis. En un pequeño porcentaje de mastocitosisindolentes se puede detectar crecimiento hepático o esplénicomediante ecografía o TAC, especialmente en los casos de largaevolución.

• Infiltración en medula ósea. Anemia• Óseos: lesiones líticas• Infiltración intestinal con malabsorción, úlceras intestinales

1. Cutánea1. Urticaria pigmentosa2. Telangiectasia macular eruptiva persistente3. Mastocitoma solitario4. Mastocitosis cutánea difusa

2. Sistémica1. Sistémica Indolente2. Sistémica asociada a enfermedad clonal hematológica no mastocitaria3. Sistémica agresiva4. Leucemia de mastocitos5. Sarcoma de mastocitos6. Mastocitoma extracutáneo

La REMA incluye otros dos grupos de mastocitosis sistémicas :• Mastocitosis sistémica bien diferenciada• Mastocitosis sistémica sin lesión cutánea asociada a anafilaxia o colapso vascular

OMS 2001 (revisada en 2008).

1. Cutánea1. Urticaria pigmentosa2. Telangiectasia macular eruptiva persistente3. Mastocitoma solitario4. Mastocitosis cutánea difusa

• Las lesiones cutáneas muestran los hallazgos típicosde mastocitosis cutánea con infiltrados histológicosde mastocitos con patrón multifocal o difuso(infiltrados de mastocitos > 15 mastocitos, omastocitos dispersos > 20 mastocitos, o detecciónde la mutación de KIT)

• Ausencia de criterios de mastocitosis sistémica.

OMS 2001 (revisada en 2008).

1. Cutánea1. Urticaria pigmentosa2. Telangiectasia macular eruptiva persistente3. Mastocitoma solitario4. Mastocitosis cutánea difusa

• Forma mas común enniños

• Cursa con prurito• Darier +• Histología: acumulo de

mastocitos en dermispapilar incluso dermisreticular y tej subcutáneo

• Aumento más de 10 vecesde lo normal del númerode mastocitos en la piel:patognomónico de UP

OMS 2001 (revisada en 2008).

Soter AN. J Invest Derm 1991; 96(3):S32

1. Cutánea1. Urticaria pigmentosa2. Telangiectasia macular eruptiva persistente3. Mastocitoma solitario4. Mastocitosis cutánea difusa • Predomina telangiectasia

• Máculas hiperpigmentadastelangiectásicas rojas de 2 a 6mm de diámetro que presentanrespuesta urticariformerelativamente escasa.

• Tiende a ser más persistente ymuy resistente al tratamiento.

OMS 2001 (revisada en 2008).

Soter AN. J Invest Derm 1991; 96(3):S32

1. Cutánea1. Urticaria pigmentosa2. Telangiectasia macular eruptiva persistente3. Mastocitoma solitario4. Mastocitosis cutánea difusa

• Tumoración elevada, de colorrojizo y de 2-3 cm de diámetroque se enrojece y se hace másprominente con elrascado(signo de Darier, quepuede ser peligroso alprovocar la liberación masivade mediadores mastocitarios,especialmente en losmastocitomas de grantamaño).

OMS 2001 (revisada en 2008).

Soter AN. J Invest Derm 1991; 96(3):S32

1. Cutánea1. Urticaria pigmentosa2. Telangiectasia macular eruptiva persistente3. Mastocitoma solitario4. Mastocitosis cutánea difusa

• Forma más grave de lasmastocitosis pediátricas

• Lesiones pueden ser parecidas axantomas, aparecer comoeritrodermia generalizada, o conlesiones hemorrágicas-bullosas

• A veces cuadros agudos deliberación de mediadores, conposible riesgo vitalSoter AN. J Invest Derm 1991;

96(3):S32

• Criterio mayor:- Infiltrados densos multifocales de agregados con > 15mastocitos en M.O. u órganos extracutáneos.

• Criterios menores:- >25% mastocitos con morfología anormal en biopsia/aspiradoMO u otros tejidos- Mutación gén c-kit en codón 816 en MO, SP u otros tejidos- Mastocitos en M.O. CD2+ y/o CD25+- Triptasa sérica basal >20 ng/ml

Diagnóstico: M+m, 3m

La Red Españolade Mastocitosisha propuestouna escala paravalorar quepacientes consíntomas deactivaciónmastocitaria sonsospechosospadecer un sdmde activaciónmastocitariaclonal

Analítica:

Triptasa basal: 24.40

Caso

clínic

oRevisión:

REMA score :Ca

so cl

ínico

5

Caso

clínic

o

TOLEDO

• BIOPSIA M.O: Aspirado y biospia de médula ósea:

Citología compatible con mastocitosis. Por citometría se

detecta un 0,03% de mastocitos clonales CD25+ y CD2+.

Se detecta la mutación D816V de kit restringida al

mastocito.

Caso

clínic

o

DENSITOMETRÍA ÓSEA:normal a nivel de cuello defémur.Osteopenia a nivel lumbar.Caso

clínic

o ECO ABDOMEN: Sin alteraciones

Diagnóstico:

Caso

clínic

oDiagnóstico:

1. Cutánea1. Urticaria pigmentosa2. Telangiectasia macular eruptiva persistente3. Mastocitoma solitario4. Mastocitosis cutánea difusa

2. Sistémica1. Sistémica Indolente2. Sistémica asociada a enfermedad clonal hematológica no mastocitaria3. Sistémica agresiva4. Leucemia de mastocitos5. Sarcoma de mastocitos6. Mastocitoma extracutáneo

• Mastocitosis sistémica bien diferenciada• Mastocitosis sistémica sin lesión cutánea asociada a anafilaxia o colapso vascular

OMS 2001 (revisada en 2008).1. Cutánea1. Urticaria pigmentosa2. Telangiectasia macular eruptiva persistente3. Mastocitoma solitario4. Mastocitosis cutánea difusa

Subclases REMAMastocitosis sistémica bien

diferenciada

• Inicio pediátrico• Lesión cutánea generalmente

difusa• Aumento marcado del porcentaje

de mastocitos en médula óseacon morfología e inmunofenotiponormales

• Ausencia de mutacionessomáticas activadoras del c-kit

Mastocitosis sistémica sin lesióncutánea asociada a anafilaxia o

colapso vascular• Sin lesión cutánea y con cuadros

recurrentes de anafilaxia ocolapso vascular

• Triptasa basal elevada fuera de lacrisis

• presencia de mastocitos enmédula ósea con morfologíaanormal, inmunofenotipoaberrante y frecuente mutaciónactivadora del c-kit

• MASTOCITOSIS SISTÉMICA INDOLENTE SIN

LESIÓN CUTÁNEA QUE CURSA CON ANAFILAXIA

• ALERGIA ALIMENTARIA

• ¿PARACETAMOL?

• OSTEOPENIA DE COLUMNA LUMBARCaso

clínic

o

MEDIDAS GENERALES

• NO CURATIVO• Control de síntomas y

mejoría de calidad de vida.

• Evitar desencadenantesFísicos (calor/frío)AlcoholEstrésAlimentosPicadura himenópteroFármacos (AINEs, opiáceos,relajantes musculares,contrastes)

Protocolos Unidad de mastocitosis:www.mastocitosis.org/area-profesionales/protocolos-de-tratamiento.html

• Estabilizadores de mastocitos: Cromoglicato disódico

• Antihistamínicos: anti H1 y anti H2, ketotifeno.

• Anti-leucotrienos: En pacientes con flushing o síntomas abdominales queno ceden con antiH1-2.

• AAS: Para control de flushing en pacientes no respondedores.

• Omalizumab

• Prevenir anafilaxia:

• Adrenalina autoinyectable

• Inmunoterapia veneno de himenópteros

• Osteopenia/osteoporosis:CalcioBifosfonatos

• MS agresiva:

Glucocorticoides: 20-60mg prednisona/día durante 2-3

semanas en pauta descendente.

Cladribina/Hidroxiurea: También en leucemia.

Inhibidores de la tirosin quinasa: Imatinib: No útil en

mutaciones del 816.

Otros: Midostaurin, masitinib, 2CDA, IFN…

• Alergia a himenópteros:• Diagnóstico de alergia a himenóptero con clínica de anafilaxia con

afectación vascular: probable mastocitosis• Mastocitosis + alergia himenópteros: contraindicado repicadura• Mastocitosis + alergia himenópteros: inmunoterapia de por vida

Caso

clínic

o

INDOLENTE: Suele respetar su esperanza de vida, <5% progresa aformas más severas.

ASOCIADA A OTRA ENFERMEDAD CLONAL HEMATOLÓGICA NOMASTOCITARIA: Variable. El pronóstico depende de lascaracterísticas de ese trastorno

AGRESIVA: Variable, de 12 a 24 meses en formas rápidas, hastavarios años.

LEUCEMIA: Rápida progresión con fracaso multiorgánico en 12-24meses del diagnóstico.

TUMORES: Depende de la localización y el estado mutacional deltumor.

• En anafilaxia: solicitar triptasa basal• Importancia de REMA SCORE• Importante diagnóstico temprano para evitar

complicaciones derivadas como la osteoporosis

• Mastocitosis, ¿enfermedad rara?.. Probableinfradiagnóstico de mastocitosis sistémica

www.mastocitosis.com

•Servicio Central de Citometría, Centro de Investigación del Cáncer. Universidad de Salamanca. www.cicager.org•Instituto de estudios de mastocitosis de castilla la Mancha. www.mastocitosis.org

www.mastocitosis.orgTeléfono +34-925269334E-mail:secretariaclmast.cht@sescam. jccm.es