Dra. Mónica Ercolano Hospital J. M. Ramos Mejía División Endocrinología Sector Metabolismo...
171
Hipoparatiroidi smo Dra. Mónica Ercolano Hospital J. M. Ramos Mejía División Endocrinología Sector Metabolismo Mineral
-
Upload
esmeralda-giraldo -
Category
Documents
-
view
135 -
download
5
Transcript of Dra. Mónica Ercolano Hospital J. M. Ramos Mejía División Endocrinología Sector Metabolismo...
Hipoparatiroidismo Dra. Mónica ErcolanoHospital J. M. Ramos MejíaDivisión EndocrinologíaSector Metabolismo Mineral
Metabolismo del calcio
Cas
PTH
Intestino Riñón
Hueso
Cau Pu
1.25(OH)2D
Ca y P
Ca y P
Ca y P
Cas Ps
Definición de hipocalcemia
Calcio sérico por debajo del rango normal
Valores normales: • Cas: 8.5-10.2 mg/dl (2.15-2.55mmol/L)• Ca corregido por albúmina: Cas+0.8 mg/dl
por cada gramo de albúmina por debajo de 4.0 g/dl
• Ca++: 1.18-1.30 mmol/L
Clasificación según severidad
• LEVES: 7.5-8.5 mg/dl.• SEVERAS: < 7.5 mg/dl.
Déficit de PTHHipoparatiroidismo
Hipoparatiroidismo (HPT)
Es el conjunto de desordenes clínicos que se manifiestan por una inadecuada producción de PTH para mantener la calcemia dentro
del rango normal
Bilezikian JP, JCEM. 2009; 94:335–339.
Hipoparatiroidismo
Cas Ps
PTH
Intestino
RiñónHueso
Cau Pu
1.25(OH)2D
Ca y P
Ca y P
Ca y P
XSe caracteriza:Hipocalcemia e hiperfosfatemia
PTH baja e inadecuada para el valor de calcemia
ClínicaAguda Crónica
Irritabilidad neuromuscular Asintomático
Parestesias
Laringoespasmo Piel seca/Dermatitis/alopecía
Broncoespasmo Anomalías de la dentición
Tetania Déficit cognitivo
Convulsiones (cuadros sincópales, Petit Mal, Grand Mal y focales Sintomatología extrapiramidal
Signo de Chvostek Calcificación de los ganglios de la base
Signo de Trosseau Cataratas subcapsulares
Neuropsiquiátricos Aumento de la DMO
Irritabilidad/alteración de la personalidad/ deterioro
intelectual
Cardiovasculares
ECG: prolongación del intervalo QT
Insuficiencia cardiaca congestiva
Manifestaciones Clínicas• A) NEUROMUSCULARES• -Aumento de la irritabilidad neuromuscular.• -Tetania latente o manifiesta• - Signo de Chvostek ( + ) 10% normales (espasmo facial,
especialmente de la comisura labial al percutir el nervio facial por delante de la oreja)
• - Signo de Trousseau ( - ) 30% hipocalcemias. (espasmo doloroso del carpo al aumentar la presión del manguito de tensión arterial por encima de las cifras sistólicas durante 3 minutos)
• - parestesias, calambres• - broncoespasmo, estridor laríngeo, cólico intestinal/biliar• - B) SNC• irritabilidad, depresión, trastornos mnésicos, neurosis, psicosis• - extrapiramidalismo, por calcificación de ganglios basales• - convulsiones• - pseudopapiledema
Manifestaciones Clínicas• C) CARDIOVASCULARES • - ICC • - ECG = prolongación del QT a expensas del segmento
ST, pude semejar IAM arritmias.• D) OFTALMOLOGICAS
• - catarata subcapsular
• E) DERMATOLOGICAS• - impétigo herpetiforme • - psoriasis pustular de Zumbush • - candidiasis mucocutánea • F) OSEAS • – osteoesclerosis• G) INTESTINALES • - SMA, esteatorrea
CLINICA
Depende del grado, velocidad con que se produce y duración de la hipocalcemia.
• Los síntomas agudos tienden a presentarse más rápidamente en situaciones de demanda aumentada de Ca, como el embarazo, la lactancia y la alcalosis. Asociado a Hipo-Mgs e Hipo-Ks
• Con hipocalcemia prolongada pueden ser asintomáticos, cataratas, retardo mental, trastornos de la personalidad, piel seca, pelo quebradizo o alopecia y trastornos de la dentición. Calcificación de los ganglios de la base y extrapiramidalismo o HPT latente.
Enfermedad esquelética en el HPTEn los HPT vs Controles sanos• Superficie y la tasa de
formación ósea se hallo un 58% y 80%, respectivamente,
• La frecuencia de activación de la remodelación fue < de 0,13 por año vs. 0,6 por año en los controles
• Tasa de aposición mineral fue 5 veces mayor
• El tiempo de resorción se prolongo 26 a 80 días
• La profundidad de la resorción fue <
• El balance entre la profundidad de la resorción y espesor de pared trabécular de hueso esponjoso fue ligeramente positivo, (5 micras)
Langdahl BL, Bone. 1996;18(2):103-8.
Enfermedad esquelética en el HPT. Radiología
Rx lateral de columnSigno hueso dentro de
hueso
Con mas detalle
Enfermedad esquelética en el HPT. DMO• N: 33 Pos-MP (17 controles (GC) y 16 con HPT-1° emparejados por
edad, peso y altura• No hubo diferencias significativas en la DMO de columna lumbar y
cadera total• DMO de columna lumbar en PhPTG (Alta = 4, normal = 9, osteopenia
= 1, y osteoporosis = 2)• DMO en el radio 33% > en PhPTG (P <0,005)
Mendonça ML, Endocr Disord. 2013:3;13:1.
La DMO es generalmente superior a lo normal o aumentada en pacientes con HPT
crónico
Enfermedad esquelética en el HPT
Cohen A, Osteoporos Int. 2010; 21:263–273
HPT ControlDXA
Lumbar(z-score)
1.46 ± 0.59*
−0.32 ± 0.81
Radial 33%(z-score)
1.40 ± 0.82*
0.30 ± 1.31
pQCT, DMOv
Trabecular(mg/cm3)
157.5 ± 36.7*
123.4 ± 47.5
Cortical (mg/cm3)
1114.1 ± 53.1
1090.2 ± 72.9
El aumento de volumen de hueso esponjoso se ha demostrado por TCQP
alta resoluciónEl ↑ de la resistencia mecánica ha sido sugerido por el análisis de elementos
finitos
Chen Q. JCEM. 2003;88(10) 4655-8.
* p< 0,005
Enfermedad esquelética en el HPT
Variable HPT(n = 33)
Control(n = 33) p
Volumen óseo
trabecular (%)
23.4 ± 8 19.7 ± 5 0.02
Grosor trabecular (μm)
136.1 ± 37
119.3 ± 21 0.03
Ancho Cortical
(μm)
923.4 ± 421
753.5 ± 246 0.05
Porosidad
Cortical (%)
6.7 ± 3 8.1 ± 4 0.13
La duración de HPT correlaciono con el grosor trabecular (r = 0,41, p = 0,02) y ancho cortical (r = 0,40, p = 0,02).
Rubin MR. JBMR.2008 ;23(12):2018-24.
Índices esqueléticos dinámicos:1. Superficie de mineralización (0,85 ± 1,58 vs. 4,27 ±
3,32%, p <0,0001)2. Tasa de formación ósea (0,006 ± 0,014 vs. 0,032 ±
0,028 m3/m2/d, p <0.0001 )3. El HPT se caracteriza por marcadamente alteración de
las propiedades estructural y dinámicas del hueso.
Enfermedad esquelética en el HPTLos efectos de la deficiencia de PTH sobre la MO fueron confirmados por análisis de 3 D por TC-microcomputada:• ↑ volumen de hueso y
grosor trabecular • > número y
conectividad trabecular• Inferior índice de
modelo estructural, lo que indica que la estructura trabecular fue similar a una placa y no una varilla podría disminuir la resistencia del hueso
Rubin MR, Bone. 2010; 46:190–195
La microarquitectura del hueso esponjoso es marcadamente anormalEs posible que se requiere la PTH para mantener la estructura normal del hueso trabecular¿Cómo estos cambios en la microarquitectura trabecular afectan la resistencia ósea está por verse?
Fracturas
Autor n Fx (%) HPT/Control Comentario
Mendonca2013
Pos-MP16 HPT vs.
17 controles63%/12%
Fx verebrales morfométricasNo asociación
con DMO
Underbjerg
2014
HPT-post-Qx Danish
National Patient Registry
No > riesgo de Fx < para las Fx de MS (HR 0.69, IC 95%, 0.49–0.97)
Estos resultados pueden no aplicarse a
otras etiologias
Causas
Las causas de HPT son diversas y se originan por alteraciones en uno o varios de los
pasos que intervienen en el desarrollo y mantenimiento de la secreción de PTH
Daño de la glándula
• HPT posterior a la cirugía tiroidea y paratiroidea
• Irradiación• Infiltración• Autoinmune
• Enfermedad poliglandular autoinmune tipo 1
Incidencia de hipocalcemia y de HPT-D después de la Qx tiroidea• Las complicación más frecuentes de la Qx tiroidea es
la hipo-Ca• Puede ser: transitorio o permanente, principalmente
debido a compromiso de la vascularización de las glándulas paratiroides o a la resección inadvertida de éstas
• El HPT transitorio (6-12 meses) ocurre en un rango de 6,9% a 50% de las tiroidectomías.
• El HPT definitivo (>6 a 12 meses) ocurre en 0,4% a 10% de las Qx de tiroides
• Algunos pacientes tienen un período relativamente asintomático y se detectan en un examen de rutina o por síntomas no específicos (fatiga, dolor muscular) • El mecanismo de este proceso relacionado con el tiempo no es claro
pero la deficiencia de la vascularización paratiroidea es una posibilidad atractiva
El HPT transitorio después de la Qx de cuello es común, se lo
llamado "atontamiento" de las glándulas, el HPT parcial crónico
es menos frecuente, y el HPT definitivo es raro
En el paciente con antecedentes de Qx tiroidea el control anual del Cas es de buena practica
Thomusch O,. Surgery. 2003; 133:180–195Zarnegar R, Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32:483–502.
Page C, J Laryngol Otol. 2007; 121:237–241.Shoback D. NEJM. 2008; 359:391–403
Los factores de riesgo descriptos de HPT pos-Qx permanente en Qx tiroidea
• Tiroidectomía como terapia de hipertiroidismo
• Extensión de la resección• Reoperación• Ligadura central (proximal) de la arteria
tiroidea inferior• Disección ganglionar del grupo VI• Número de paratiroides identificadas y
preservadas en el acto operatorio• Experiencia del cirujano• Hipomagnesemia
Arch Otolaryngol Head Neck Surg 114:168-174, 1988
Lancet 1:508-514, 1971 Am J Surg 176:71-75, 1998
Br J Surg 52:4931965World J Surg 24:722-726, 2000
PTH-i + Cas posQx como predictor de Hipo-Cas
Autor n PTH tiempo Conclusión
Asari 2008 170
Pre-Qx, 1-4 día
PTH-i 15 pg/mL 1° día y Cas < 7.6 mg/dL 2° día Post-Qx
Sensibilidad del 96.3% Especificidad : 96.1%
VPP: 86.0%VPN: 99.0%
Wong 2006 30 0 min, 24 h PTH post-Qx: <14 pgl/ml)y Cas: <8.0 mg/dL
predice Hipo-Cas
Payne2005 95 1, 6 h
PTH > 28 ng/L y Cas > 8,6 mg/dl predice N-Cas
Suplemento con calcio con PTH < 8 ng/L a la hora < Hipo-Cas
Payne2005 70 6, 12, 20 h
PTH > 28 ng/L y Cas > 8,6 mg/dl predice N-CasEspecificidad : 100%
VPP: 100% Payne 2003 54 6, 12, 20 h
PTH > 28 ng/L y Cas > 8,6 mg/dL predice N-Cas
Tratamiento de la hipocalcemia
Todos los pacientes en el Post-Qx calcio 1 gr
Medición de PTHi 1 hs Post-QxCas al día siguiente y cada 12/24
PTHi >15 pg/ml y Cas
día siguiente
PTHi 6-15 pg/ml monitoreo Cas
2 veces por día
Grodski, World J Surg. 2008;32:1367–1373
Cas<8,0 mg/dLCalcitriol
0,5μg/12 hs. y Calcio 1gr/día
Cas > 8 mg/dL
Alta 2° día Post-Qx
PTH < 6pg/ ml Calcitriol
0.5μg/12hs y Calcio 1gr/día
Se aumenta suplemento de calcio VO o gluconato de
calcio IV si Cas sigue bajo
Diagnóstico de Hipo-Cas Cas día siguiente < 8.5 mg/dL
IC 95 %
Pacientes correctamente diagnosticados
90% 86,4-92,1%
Sensibilidad 86% 78,0-91,3%
Especificidad 91% 87,2-93,5%
Valor predictivo positivo 76% 67,5-82,5%
Valor predictivo negativo 95% 92,0-97,0%
Ramos Mejía, 1°Premio, Jornadas Hospitalarias 2010
Tratamiento de la Hipo-Ca Post-Qx
Cas día siguiente
< 7.5 mg/dLSíntomas
7,5-8,5 mg/dLSin síntomas
>8,5 mg/dL
Vía IVGl. de Ca 1º 2 amp Infusión 10 amp Gl.
de Ca
Vía oralC. de calcio 1 gr/día Calcitriol 0,5 ugr/día
AltaPautas de Hipo-Cas
Vía oral C. de calcio 1
gr/díaCalcitriol 0,5
ug/díaReducir aporte IV hasta suspender
Cas > 8,5 mg/dl
Días de internación: 3
HPT posparatiroidectomiaAutor n HPT (%)
Adenoma 1° Qx.
McGarity y col. 1981 193 0Russell y Edis 1982 500 2Tibblin y col. 1984 102 2.0
Rudberg y col. 1986 441 3.4Piamonte y col. 1989 71 2.8
Hiperplasia 1°QX
Edis y col 1979 55 5.4Reoperación
Edis y col. 1978 51 30Bruining y col. 1981 562 1.2
Grant y col 1986 157 14Cheung y col. 1989 83 9.6
Varios series retrospectivas informaron los resultados de Hipo-Cas a mediano plazo de PTH-Qx mimamente invasiva. • Miccoli y col. (2004) sobre 350 casos
reportaron (seguimiento de 35,1 meses), Hipo-Cas transitoria: 2,7%
• Lombardi CP, (2008) sobre 107 casos, Hipo-Cas transitoria: 11,1%, sin casos de HPT definitivo
HPT posparatiroidectomia
Qx-T (n = 81) MIVA (n = 76)
Edad (años) 60.3 + 10.4 59.8 + 14.3 ns
Pre-Qx Cas (mg/dL) 11.1 + 0.4 11.7 + 0.6 0.02
MIBI (%) 96 86 ns
Eco (%) 65 64 nsMIBI y Eco
(%) 54 55 ns
T. Adenoma (cm) 1.8+0.3 1.2+0.2 <0.05
Bocio (%) 6% 4% ns
6 meses Post-Qx Cas
(mg/dL)8.9 + 0.8 8.3 + 0.9 ns
Rio PD,. J Cancer. 2013:3;4(6):458-63.
Los factores descriptos de Hipo-Cas pos-Qx en Qx Paratiroidea
• Síndrome de hungry bone• Edema• Suplencia vascular• Supresión de la glándulas remanentes por el
adenoma dominante
Los factores de riesgo descriptos de HPT pos-Qx permanente en Qx paratiroidea
• Nivel elevados de Osteocalcina o Fosfatasa Alcalina previo a la Qx
• Enfermedad Cardiaca previa• Extensión de la Qx
Daño de la glándula paratiroides. Otras causas menos comunes de HPT adquirido Granulomatosis Sarcoidosis Enfermedad de Wilson (excesiva
acumulación de cobre, prevalencia de 1:50.000 a 1:100.000)
Hemocromatosis Talasemia (1,2%) Amiloidosis Carcinoma metastático
Carpenter TO, NEJM.1983; 309:873–877Toumba M, Pediatr Endocrinol Rev. 2007;5(2):642-8
Goddard CJ. Br J Hosp Med. 1990; 43:72.
HPT autoinmune
El hipoparatiroidismo (HPT) autoinmune. Frecuencia
• El HPT autoinmune es forma más común después del Post-Qx en los adultos
• Puede presentarse:• Aislado • Parte de un síndrome poliglandular autoinmune
(PAS)
Eisenbarth GS, NEJM. 2004;350:2068–79.
Anticuerpos anti-paratiroides en HPT
HPT
Addison
-I
T. C
róni
ca
Control
38
26
12
6
Anticuerpos + (%)
Blizzard RM. Clin Exp Immunol. 1966; 1:119–128.
Células Paratiroidea
Incubadas con
sueros de pacientes +
Ig. anti-humana
conjugados con
fluoresceína
Citotoxicidad evaluado por la liberación de cromo
HPT Controles
57,8%
8,1%
LisisCélulas usadas para la
absorción
Suero N° 2 Suero N° 7
Ninguna 49 ± 7 58 ± 4
C adrenal 19 ± 1* 16 ± 4*
Pituitaria 45 ± 4 52 ± 7
Tiroides 47 ± 1 49 ± 6
Riñón 52 ± 1 61 ± 4
Hígado 53 ± 3 55 ± 7
Paratiroides 5 ± l** 8 ± l**
Los sueros de pacientes con otras E. autinmunes mostró poca lisis específica
*P < 0.01 vs. control.**P < 0.001 vs. control.
Brandi ML, Proc Natl Acad Sci US A. 1986;83(21):8366-9
Ac. anti-paratiroides reaccionan con células endoteliales (IF)
HPT (n: 6) Control (n:7)
Fattorossi A. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 ;85(11):4015-9.
Marcación Uniforme de células endoteliales
Ig.M
Estudios posteriores demostraron que algunos ac. anti-paratiroides no eran, específico pues reaccionaron con antígenos
Mitocondriales Endomiseo
Swana GT,. Clin Exp Immunol. 1977;28:517–25.Betterle C, Clin Exp Immunol. 1985;62:353–60.
Kumar V, Clin Diagn Lab Immunol. 1996;3:143–6.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) Clase I e HPT
HPTn (%)
Controles n (%)
Odds ratio (IC, 95%)
HLA de clase I n 134 n 902
A*26:01 50.75 9.98*9.29 (6.08 –
14.16)
La fuerte asociación con el CMH l
Proporcionan evidencia de la etiología autoinmune
Goswami,ER JCEM 2012, 97(9):E1820–E1824* P <1.71 x 10 -34
Receptor Sensor de Calcio (RSCa)
• La clonación y caracterización del RSCa en 1993
• Mecanismo molecular por el cual las células paratiroideas reconocen y responden a los cambios en la [Ca++]e
• Lo identificó un blanco
evidente para generar ac. Anti-paratiroides
Brown EM.. Physiol Rev 1991;71: 371–411
Células HEK293
transfectadas con el RSCa
humano
Autoanticuerpos contra el dominio extracelular (DEC) del RSCa
n Ac. RSCa
HPT 25 56%E.
Addison10 0%
E. Graves
10 0%
T. Crónica
12 0%
DBT I 10 0%
Vitíligo 8 0%
Controles
22 0%
Li Y, Clin Invest. 1996 15;97(4):910-4.
Ninguno presentó inmunoreactividad para el DIC
Los pacientes presentaban ac. anti-RSCa: <5 años: 72%
> 5 años: 14 %Debido a la pérdida del antígeno con la
destrucción tisular
Autoanticuerpos contra el RSCa en HPT
HPT Controles
49%
13,3%
Anticuerpos Anti-RSCa
• n: 51 HPT vs. 45 control
• Análisis de inmunotransferencia
• En membranas de adenomas paratiroideos expresar altos niveles RSCas
Goswami R Eur J Endocrinol. 2004;150:9–18.
Mayer A. JCEM 2004;89:4484-4488
Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en HPT
Proteína
70-kDa DEC RSCa
ParámetrosAc-RSCa positivo(n = 7)
Ac-RSCa negativo(n = 24)
P
% 22,6 77,4
Sexo (M:F) 4:3 12:12 0.1
Edad (años) 40.9 ± 26.4 33.6 ± 21.4 1.46Duración de
síntomas (años)
4.3 ± 4.1 3 ± 4 1.05
Cas 1.6 ± 0.51 1.7 ± 0.48 0.89Cau 1.58 ± 1.55 2.17 ± 1.94 0.64PTH 5.37 ± 2.35 7.14 ± 6.33 0.14Ps 1.81 ± 0.41 1.87 ± 0.61 0.45
Inmunotransferencia utilizando el DEC del RSCa
Cas, vn, >2.25–2.6 mM/lL; Cau, vn >2.5–6.2 mM/24 h; PTH, vn, 10–75 ng/lL; Ps, vn, 0.8–1.45 mM/L
Auto-ac. contra el RSCa HPT
Ac. RSCa HPT(n:147)
Control (n:348)
p
WB con la proteína RSCa expresado en Escherichia
coli16.3% 11.6% ns
WB con la proteína RSCa expresado en ( HEK) -293 24.5% 13.6% 0.01
Inmunoprecipitación 16.3% 0.5% 0.001
Tomar N. JCEM 98: 3884–3891, 2013
Prevalencia baja de Ac. RSCa sugiere:
Heterogeneidad en la etiología oPresencia de epítopes diferentes a los
estudiados
HPT debido ac. activantes contra el RSCa• En 8 de 23 pacientes con HPT • Ac. séricos dirigidos a determinantes
antigénicas en la superficie de las c. paratiroideas humanas
• En un sistema in vitro de célula paratiroidea humana• Los 3 ocasionaron a una marcada inhibición de la
secreción de PTH
• 1 sujeto evaluado longitudinalmente, los niveles de ac. correlaciono con el curso clínico del HPT
Posillico JT. J Bone Miner Res. 1986;1:475–83.
Kifor O. JCEM 2004;89:548-556
HPT debido ac. activantes contra el RSCa• 1° HPT transitorio + E. Addison• Hipo-Cas• PTH inapropiadamente baja
• 2° HPT + E. Graves• Requirió TST • Las paratiroides, normal, sin daño histológico
Auto-ac estímulo fosforilación de ERK1 / 2 en células HEK-RsCa
Síndrome poliglandular autoinmune (PAS)
Síndrome poliglandular autoinmune (APS)
• Son enfermedades raras • Se caracterizan por la coexistencia de
al menos 2 insuficiencias glándulas endocrinas autoinmunes
• Enfermedades inmunes no endocrinos
Neufeld M, Pediatr Ann 1980;9:154-62.Betterle C, JCEM1998;83:1049-55.
Eisenbarth GS, New Engl J Med 2004;350:2068-79.
Características más relevantes APSDe acuerdo con la clasificación de 1980
Neufeld y Blizzard, hay 4 tipos principales de APS
Características más relevantes
APS 1Candidiasis crónica, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal autoinmune (por lo menos dos de ellos
deben estar presentes)
APS 2Insuficiencia adrenal autoinmune (debe estar siempre
presente) + enfermedad tiroidea autoinmune y / o diabetes mellitus tipo 1
APS 3La enfermedad tiroidea autoinmune + otras
enfermedades autoinmunes (excepto insuficiencia suprarrenal autoinmune, candidiasis crónica)
APS 4 Dos o más enfermedades autoinmunes específicas de órgano (que no estén en el tipo 1, 2, o 3)
Síndrome poliglandular autoinmune tipo IPoliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-
displasia ectodérmica (APECED)
• Poliendocrinopatía autoinmune• Hipoparatiroidismo• Insuficiencia suprarrenal 1°• Insuficiencia gonadal• Diabetes Mellitus tipo 1• Anemia perniciosa• Hepatitis crónica activa• Candidiasis mucocutánea crónica
• Distrofias ectodérmicas• Alopecia (total o areata)• Vitíligo• Distrofia del esmalte dentario• Distrofia de la membrana del tímpano• Queratopatía
Candidiasis mucocutánea crónica suele ser el primer signo de APECED
En pacientes finlandeses su prevalencia es del 100%, en Judíos
iraníes rara vez se describe Zlotogora J, J Med Genet (1992) 29:824–6.
Prácticamente todos los pacientes tienen más de 2 componentes de la
enfermedadHasta 10 componentes han sido
reportados El promedio es 4 componentes
Epidemiología• La incidencia mundial es de 1 por millón• Alrededor de 500 pacientes se han
reportado en todo el mundo• La relación mujer-hombre varía de
0,8:1 a 2,4:1• La mayor prevalencia se encontró en la
comunidad:• Judía de Irán (1:9,000) • Cerdeña (1:14,400)• Finlandia (1:25.000)• Es relativamente común en el N de Italia y
Suiza Lankisch TO, Semin Liver Dis. 2009;29(3):307-14. Zlotogora J, J Med Genet. 1992;29(11):824-6.
Rosatelli MC, Human genetics. 1998;103(4):428-34. Ahonen PNew Engl J Med. 1990;322(26):1829-36.
Edad de PresentaciónEdad (años)
1 2 5 10 15 20 30 40 50
Edad rango
(mediana)
Candidiasis 17 30 48 83 93 96 98 100 100 0.2–3
(5.4)
HPT 0 6 34 65 77 83 85 87 88 1.6–43(6.0)
E. Addison 0 0 8 40 63 72 78 81 84 3.5–41 (10.0)
Los tres 0 0 3 25 50 56 64 71 76 3.5–43 (11.3)
Perheentupa J JCEM 2006;91:2843-2850
En la mayoría de los casos, aparece en la infancia o la niñez
Los 3 componentes principales se desarrollan en orden cronológico:
Candidiasis: antes de los 5 añosHipoparatiroidismo: antes de los 10 años
Insuficiencia adrenal: antes de los 15 años
Frecuencia de los Componentes Endocrinológicos de la Enfermedad (%)
HPT Addison IG-F IG-M DBT I HT
7972
60
14 12
3
Ahonen P. N Engl J Med. 1990 28;322(26):1829-36.
Soderbergh A,. J CEM. 2004 89:557–62.
HPT como Manifestación Inicial1° Componente de la
Triada
HPT Otros
24%
76%
1° Componente Endocrinológico
HPT
Addison
D. G
H HT
DBT
I
64%
29%
1% 1% 1%
Más del 80% de los pacientes presentan HPTPuede ser la única endocrinopatía
La presentación en la infancia y adolescencia es típico
Los pacientes con sólo esta manifestación debe ser seguido por largo plazo para la
aparición de otros componentes del síndrome.
HPT y Sexo
71
7.5
5940
98*
5,2*
94*71*
Varones Mujeres
Gylling M, JCEM 2003;88(10):4602-8. * mujeres, vs. hombres , P <0,001
Cuando la insuficiencia suprarrenal es la primera endocrinopatía, la
susceptibilidad a HPT parece reducirse
Perheentupa JCEM 2006;91(8):2843-50. Soderbergh A, JCEM 2004;89(2):557-62.
Clínica del HPT
• Los síntomas de hipo-Ca son inespecíficos:• El HPT se desarrolla generalmente después
de los 10 años, después de la candidiasis• Si aparece en el período neonatal se debe hacer un diagnóstico diferencial, especialmente con el Síndrome de Di George
Perheentupa J. JCEM 2006;91(8):2843-50.
Gen AIRE-1 (AUTOINMUNE REGULATOR-1)
13 12 11.2 11.1 11.1 11.2 21.1 21.221.3 22.1 22.2 22.3
AIRE-1
7-11 63-67
299 340350 407434 475 516-520
545
Aa
lXXLL lXXLL LXXLLDZDZ RRP
CROMOSOMA HUMANO 21
Nat Genet. 1997;17:399-403Nat Genet. 1997;17:393-8
http://bioinf.uta.fi/AIREbase/
Codifica una proteína de 58 kDa de 545 aminoácidos
Se han descrito 2 variantes, más cortas de significado desconocido
Localización: 21q22 Longitud:13 kb Compuesto: 14 exones
Localización nuclear de la proteína APECED
Bjorses P, PHum Mol Genet (1999) 8:259–66.
Western blot Fracciones nucleares y
citoplasmáticas de células COS-1 transfectadas
Antisuero específico de
APECED
AIRE estructura de proteína nuclear y factor de transcripción
CARD SAND PRRPHD1 PHD2
Homodimerización
Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997;17(4):399-403.
NLS
HSR
AIRE proteína nuclear y factor de transcripción
CARD SAND PRRPHD1 PHD2HSR
Ferguson BJ, J Biol Chem. 2008;283(3):1723-31.
Dominio de reclutamiento de
caspasasNecesario para la
actividad de transactivación
NLS
AIRE proteína nuclear y factor de transcripción
CARD SAND PRRPHD1 PHD2HSR
Pitkanen J, J Biol Chem. 2001;276(22):19597-602.
NLS
Señal de localización nuclear
AIRE proteína nuclear y factor de transcripción
CARD SAND PRRPHD1 PHD2HSR
Gibson TJ Trends Biochem Sci. 1998;23(7):242-4.
NLS
SAND (Sp100, AIRE-1, NucP41/75,
DEAF- 1)Propiedades de unión de ADN
AIRE proteína nuclear y factor de transcripción
CARD SAND PRRPHD1 PHD2
Arstila TP, Jarva H. Human APECED; a Sick Thymus Syndrome? Front Immunol. 2013 Oct 7;4:313.
HSR
Plevin MJ, Sci. 2005;30(2):66-9.
NLS
Cuatro dominios LXXLLUna característica común de los coactivadores de Rc.
Nucleares, contienen uno o más motivos LXXLL (secuencia de 5 aminoácidos donde L es leucina y X
cualquier aminoácido) Mediante cristalografía de rayos X se ha demosdo que
se unen a un surco en la superficie del dominio de unión a ligando de los Rc. nucleares
Típicos de proteínas de unión a Rc nucleares
AIRE proteína nuclear y factor de transcripción
CARD SAND PRRPHD1 PHD2
Arstila TP, Jarva H. Human APECED; a Sick Thymus Syndrome? Front Immunol. 2013 Oct 7;4:313.
HSRNLS
2 dedos de Zinc ( PHD ) en el C terminal Reguladores transcripcionales, de coactivadores
nucleares y proteínas de la cromatina
Nagamine K, Nat Genet. 1997;17(4):393-8.Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997;17(4):399-403
Bienz M. Trends Biochem Sci. 2006;31(1):35-40..Uchida D, J Exp Med. 2004;199(2):167-72.
Arstila TPFront Immunol. 2013 7;4:313.
Binding a Histonas3
Activación transcripci
ón
AIRE proteína nuclear y factor de transcripción
CARD SAND PRRPHD1 PHD2HSRNLS
Región rica en prolinaInteracción proteína-proteína
Nagamine K, Nat Genet. 1997;17(4):393-8.Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997;17(4):399-403
Bienz M. Trends Biochem Sci. 2006;31(1):35-40..Uchida D, J Exp Med. 2004;199(2):167-72.
Arstila TPFront Immunol. 2013 7;4:313.
Aire en Autoinmunidad
Bjorses P, PHum Mol Genet 19998:259–66
Núcleos células epiteliales en
corpúsculo tímico
Bazo linfocitos y neutrófílosen la membrana nuclear y
núcleo
Periferia corteza del timo
Granulocitos basófilos
Bazo
Monocitos humanos se limita al núcleo
TimoLinfocitos médula
(me) si corteza (co) no
La proteína AIRE se localiza en el núcleo
Modula la transcripción de una variedad de genes mediante la
interacción con secuencias específicas del ADN y / o actuar a
través de mecanismos epigenéticos
Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997;17(4):399-403Pitkanen J, J Biol Chem. 2001;276(22):19597-60.
Anderson MS, Science. 2002;298(5597):1395-401Kogawa K, Immunol Lett. 2002;80(3):195-8
Arstila TPFront Immunol. 2013 7;4:313
Normal expresión de AIRE
CET
AIRECMH
II+
ARTs
CD4
Treg
Timo
CD8 CD8
CD4
Selección positiva CT con RCT que no reconocen ag. propios en el CMH sobreviven Se diferencian en CD4 o CD8
Selección negativa Las CT con RCT reconocer ag. propios expresados en el CMH se eliminenSi escapan del timopuede resultar en E. autoinmune
Akiyama T, Immunol. 2013 26;4:249.
AIRE Regulador de la transcripciónEl gen se expresa en las células epiteliales tímicas medulares (mCET)Se localiza en el núcleo Influye en la expresión de miles de genes Interactúa ADN, por mecanismos que involucran a otros mediadores con los que se une:
Transporte nuclearEn la unión y estructura de la cromatinaTranscripción y procesamiento del ARNm
Abramson,. Cell 2010 140, 123–135
Propiedades por unión al ADN: Al dominio SANDLos 2 dominios PHDCARDEs un factor proapoptótico
Akiyama T,. Front Immunol. 2013 Aug 26;4:249
Normal expresión de AIRE
CD4
Treg
TregCD4 + Foxp3
+
Timo Periferia
CD8 CD8
CD4 L
INMUNIDAD PROTECTORA
CET
AIRECMH
II+
ARTs
Expresión de Rc. inhibidores (CTLA-4)
↓ F. de crecimiento (IL-2)
↓ Expresión
de moléculas activantes
(CD80)↑Producción de
citoquinas inhibidoras (FGT
β)
Akiyama T, Immunol. 2013 26;4:249.
CDAIREARTs
Las CT reconocer auto-Ags en las CD que contienen AIRE
↑Inhibición porcélulas Treg
CDAIREARTs
AIREFavorece la expresión ectópica de ARTy lleva a la deleción clonal de la CT con
afinidad ART
Aspectos genéticos
Su MA, J Clin Invest. 2008;118(5):1712-26.Cetani F et al. JCEM 2001;86:4747-4752
Sustitución heterocigota en la posición 809 (G a T)
Cambio de glicina por triptófano en el codón 228 (G228W) en el
exón 6
Altera la polaridad y cambio conformacional.
Estudio en ratones y análisis funcional de la mutación confirma que se comporta como dominante
negativo
Mutación autosómica dominante de AIRE en una
familia italiana
Autosómico recesivo
Las mutaciones más comunes
Mutación Tipo mutación Población (%) Cita
R257X Sin sentido Finlandeses (80)
Nagamine K, 1997Finnish-German
APECED Consortium 1997
Y85C missense Judía Iraní) Bjorses P, 2000
R139X Sin sentido Cerdeña (18/20 Rosatelli MC, 1998
Delecion in exon
8 (c.967-979 )
Delesión13-pb
Noruegos, Británicos y
Norteamericanos
Wolff AS,2007Pearce SH,1998Heino M, 1999
Delecion exon 8 (c.967-
979 )
Delesión13-pb América del Sur Moraes-
Vasconcelos **no publicado
Se han identificado más de 70 mutaciones del gen AIRE
(Human Gene Mutation Database - http://www.hgmd.cf.ac.uk)
Desde cambio de un solo nucleótido a grandes deleciones distribuida en todo el gen
Resultado la pérdida completa de la proteína o de la función
Algunas mutaciones afectan sitios de splicing
Auto-anticuerpos NALP5
HPT
49%*
0%
APS I + Ac. Anti-NALP5
Presente Ausente
*P <0.001Alimohammadi M,. N Engl J Med. 2008
6;358(10):1018-28
Los ac. Anti-NALP5 podrían ser:
1. Específicos de tejido para el APS1 + HPT
2. Diagnóstico de este componente del APS1
Motivo estructural de proteínas con plegamiento en herradura α/β
Contiene de repetición de leucinaInvolucrada en la interacciones
proteína-proteínaSe expresan en las células
paratiroideas
Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en pacientes con APS1
21-OH SCC AADC TPH 17α-OH TH GAD65CYP1A2 IA-2 CaSR
66
52 5145 44
40 37
8 70
Ac. Positivos %
Söderbergh A,. J CEM. 2004 ;89(2):557-62.
N= 90 pacientes con APS1 no identificaron anticuerpos anti-RSCa utilizando inmunoprecipitación de RSCa
traducido in vitro
Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en pacientes con APS1
APS1 (73) Control (66)
3% 3%
Ac. RSCa (ELISA)
IP (HEK 293) IP (C.Flujo)
85,7%
50%
APS 1 (n:14)
Gylling M et al. JCEM 2003;88:4602-4608 Gavalas NG. J CEM 2007 92(6):2107-14.
La detección de anticuerpos parece estar influenciada por el
sistema de ensayo utilizado
Anticuerpos estimulantes anti-CaSR
• 2/14 APS1 tenían ac. estimulantes del RSCa
• En HEK293 expresan el CaSR
• Los ac. aumentaron la fosforilación ERK1/2 y la acumulación de fosfato de inositol, dependiente de Ca2 + extracelular
Kemp E H et al. JCEM 2009;94:4749-4756
Principales epitópes antigénicos del RSCa
Epitopes del RSCa
N° de pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-
Ca (%)
Pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-
Ca
41–69 12/12 (100) 2–7, 9–11, 13–15
114–126 5/12 (41) 2–4, 7, 15
171–195 4/12 (33) 6, 10, 13, 14
Sitios de unión al RSCa:
Múltiples 75%Uno 25%
Kemp EH,. J Bone Miner Res. 2010 25(1):132-40
Ac-anti-RS-CaPrincipales epitópes del RSCa
Epitopes del RSCaSN° de pacientes
APS1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca (%)
Pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-
Ca
41–69 12/12 (100) 2–7, 9–11, 13–15
114–126 5/12 (41) 2–4, 7, 15
171–195 4/12 (33) 6, 10, 13, 14
Kemp EH,. J Bone Miner Res. 2010 25(1):132-40
El epítope 41-69solapa con el bucle 1 del RSCa (aa. 50-59)
Las mutaciones se asocian con menor activación del RSCa
Ac-anti-RS-CaPrincipales epitópes del RSCa
Epitopes del RSCaSN° de pacientes
APS1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca (%)
Pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-
Ca
41–69b 12/12 (100) 2–7, 9–11, 13–15
114–126 5/12 (41) 2–4, 7, 15
171–195 4/12 (33) 6, 10, 13, 14
Kemp EH,. JBMR. 2010 25(1):132-40
El epítope 114-126Solapa con el 2 bucle del RSCa (aa. 117-136)
Mutaciones en esta región se asocian al HPT Autosómico Dominante
El 2 bucle aumentan la sensibilidad del RSCa por el Ca2 +
mantiene al Rc en estado inactivo
Interferón tipo I
• Interferón tipo I humano (IFN) son un subgrupo grande de la proteína
• Todos los IFNs de tipo I se unen a un Rc. de superficie celular específico conocido como el Rc. de IFN-α
• IFN-α e IFN-β se secretan por muchos tipos de células:• linfocitos (células NK, células B y células T), macrófagos,
fibroblastos, células endoteliales, OB y otras• Estimulan a los macrófagos y las células NK para provocar una
respuesta anti-viral, y también son activos contra tumores
• IFN-ω es liberada por los leucocitos en el sitio de infección viral o tumores
GruposNúmero de pacientes evaluados
n Anti-IFN-α2 Anti-IFN-ω
APS-I 45 166/174 173/174
Controles Sanos 49 0/119 0/119
Familiares APS-I no afectados 48 0/58 0/58
Enfermos Control 1/874 0/780
Sensibilidad 95.4% 99.4%Especificidad 99.9% 100%
Valor Predictivo Positivo 99.4% 100%
Valor Predictivo Negativo 99.1% 99.9%
Los anticuerpos neutralizantes contra IFN-α2 y IFN-ω marcadores de diagnóstico para APS-I
Meloni A. JCEM 2008;93:4389-4397
Los auto-anticuerpos IFN alfa e IFN-omega deben ser incluidos como
criterios de diagnóstico para APS-1
Hipoparatiroidismo
PAS II y III
Síndrome poliglandular Autoinmune Tipo II Poliendocrinopatía Autoinmune Tipo IISíndrome de SCHMIDT
• Enfermedad de Addison 100%• Enfermedad tiroidea autoinmune, 69-82%
y/o • Diabetes Mellitus tipo I, 13,0-52%• Anemia perniciosa• Hipogonadismo• Hepatitis crónica activa• Vitíligo• Hipoparatiroidismo• Alopecia • Hipofisitis• Miastenia Gravis• Artritis Reumatoidea• Síndrome de Sjögren• Púrpura trombocitopénica
Betterle C, Endocrinol Rev 2002;23:327-64. Meyerson J Canad Med Assoc J 1988;138:605-12.
Epidemiología
• Prevalencia 1,4-4,5 por 100.000 • (1 x 20.000 habitantes)• Puede ser mas frecuente si se tienen en cuenta
formas subclínicas
• Incidencia máxima entre los 20 a 60 años, pico entre la 3° a 4° década
• Es mas frecuente en mujeres que en varones, relación 3:1
• Se ven afectados varias generaciones por uno o más componentes de la enfermedad
Ten S, JCEM 2000;86:2909-22
PAS II y III
• PAS II se define:• Como la asociación de la E. de Addison y E. tiroides
autoinmune o DBT I
• PAS III se define:• ETA y• Otra enfermedad autoinmune que no sea la E. de
Addison • HPT
Dittmar M. JCEM 2003;88:2983-92
Betterle C, J Pediat Endocrinol Metabol 1996;9:113-23.
PAS II / III
• No desarrollan candidiasis mucocutánea• El HPT es muy raro en PAS II / III• El HPT en la infancia es indicativo de PAS I
• En PAS II / III, los auto-anticuerpos órganos específicos están presentes para cada uno de los componentes de la enfermedades
Chen S, JCEM 1996;81:1871-6Hrdá P, Physiol Res 2004;53:191-7
HPT en PAS II
E. Tiroidea DBT I E. Addison HPTHipopituitarismo
50%
60%
100%
3% 2%
Kahaly GJ European Journal of Endocrinology 2009;161:11–20
La localización de los diferentes auto-antígenos y las E. correspondiente
Enfermedad Anticuerpo Tejido/Célula
E. Graves Rc. TSH Tirocito
T. de Hashimoto TPO/Tg Enzima/Proteína
HPT RSCa ParatiroidesDBT I GAD, ICA, IAA, IA-2 Célula β
E. de Addison 21-OH, 17-OH, P450scc
Enzima
Hpogonadismo 17-OH, CYP450scc C. Leydig-/Teca
Gastritis Autoinmune
ATPasa Protón/potasio
Células Gástricas
Anemia Perniciosa Factor Intrínseco Células Parietales
E. Celiaca Transglutaminasa Intestino Delgado
Vitíligo Tirosinasa Meloncitos
Alopecia areata Tirosinhidroxilasa Folículo PilosoChen S. JCEM 1996;81:1871-6.Hrdá P, Physiol Res 2004;53:191-7.
Inmunogenética PAS II y III
• Es compleja:• Es una E. poligénica• Autosómico dominante con penetracia incompleta• Avalada por la falta de concordancia en gemelos
monocigóticos.
• Esto sugiere la contribución de factores ambientales como:• Infecciones bacterianas y virales• Medicamentos• Factores psicológicos• Terapia para la hepatitis o leucemia con interferón alfa• Influencia de hormonas sexuales y el embarazo
Betterle C,. Endocr Rev 23: 327-364Sasso FC,. Br J Clin Pharmacol 2003 56: 238-239
Krysiak R, 2011. Am J Med Sci 341: 504-507
Inmunogenética PAS II y III
• Se ha demostrado 2 genes asociados con el PAS II
• Estos son:
• Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) HLA-DQ
• El Antígeno-4 asociado al LT Citotóxico (CTLA-4)
Neufeld M, Medicine 1981;60:355-62Donner H JCEM 1997;82:4130-2
Determinante genético, PAS II
Hay 2 eventos ante la presentación de un ag. al LT:1. Reconocimiento de un péptido en la molécula HLA por el RCT2. La unión de moléculas co-estimuladoras en el LT (CTLA4, CD28) con su ligando en la CPA, que determina la activación o la anergia de la respuesta inmune
El CMH: moléculas presentadoras deag. para su reconocimiento por los LT.
La expresión de algunos de ellos se asocia con la respuesta inmune
APS II HLA A1
B8, DR3DQA1*0501DQB1*0201
E. de Addison:DR3 y DR4
Kahaly GJ. Presse Medicale. 41:e663-e670, 2012
Gen del antígeno LT citotóxico T (CTLA-4)El gen del CTLA-4 (2q33), codifica una proteína
modula la activación del LTNoel, P.J Adv. Exp. Med. Biol.1996:406, 209–217
Dependiendo del polimorfismo de CTLA4, el riesgo de la E. autoinmune aumenta o se
reduce, que equivale a estimulación o supresión de las CT
Los polimorfismos en la región promotora 3’ y 5 'no traducida predisponen a DBTI
Anjos,SM. JCEM 2004 89, 6257–6265
Un polimorfismo en la región promotora 5’ protege contra la DBTI y la ETA
Ueda, H. Nature 2003 423, 506–511
Genes no HLA
TimoAIRE
MICA5.1
ART
SelecciónPositiva
Selección negativa
TREGCD8
+CD4
+
CD4+
CD8+
TREG
CT Efectoras CT Regulatorias
CT
CT Autoreactivas
CTLA4PTPN22
FOXP3
Órganos Target
Adrenal: HLA DR3/4Tiroides: HLA DR3
Páncreas: HLA DR3/4 Intestino Delgado: HLA
DQ2/8
MICA son proteínas integrales de membrana
TimoAIRE
MICA5.1
ART
SelecciónPositiv a
Selección negativa
TREGCD8
+CD4
+
CD4+
CD8+
TREG
CT Efectoras CT Regulatorias
CT
CT Autoreactivas
CTLA4PTPN22
FOXP3
Órganos Target
Adrenal: HLA DR3/4Tiroides: HLA DR3
Páncreas: HLA DR3/4 Intestino Delgado: HLA
DQ2/8
MICA funciona como sensor de la homeostasis celular
La célula con alta expresión de MICA (estrés, activación celular o infección) produce su
eliminación por las células citotóxicas
Variantes alelicas MICA 5.1. predispone a la deficiencia de la tolerancia
central
Gambelunghe, G. Rheumatology (Oxford) 2005 44, 287–292
Proteína Linfoide Tirosina Fosfatasa codificada por el gen PTPN22, ejerce una potente inhibición en el LT activado.
TimoAIRE
MICA5.1
ART
SelecciónPositiva
Selección negativa
TREGCD8
+CD4
+
CD4+
CD8+
TREG
CT Efectoras CT Regulatorias
CT
CT Autoreactivas
CTLA4PTPN2
2
FOXP3
Órganos Target
Adrenal: HLA DR3/4Tiroides: HLA DR3
Páncreas: HLA DR3/4 Intestino Delgado: HLA
DQ2/8
PTPN22 Regula la señalización del RCT
El intercambio de aa. (620R>W) disminuye la señalización del RCT y
aumenta el riesgo de E. autoinmunes.(DBT I, E. de Addison, E. de Graves y AR)
Vang, T. Nat. Genet. 2005 37, 317–1319
Genes no HLA
TimoAIRE
MICA5.1
ART
SelecciónPositiva
Selección negativa
TREGCD8
+CD4
+
CD4+
CD8+
TREG
CT Efectoras CT Regulatorias
CT
CT Autoreactivas
CTLA4PTPN22
FOXP3
Órganos Target
Adrenal: HLA DR3/4Tiroides: HLA DR3
Páncreas: HLA DR3/4 Intestino Delgado: HLA
DQ2/8
Factores ambientales y la inmunidad innata
Screening para Estudio de APS• Test Funcionales:
• TSH, T4l, Cortisol , Glucemia, FSH, LH, Testosterona, Estradiol, PTH
• Electrolitos Plasmáticos• Hemograma• Calcemia
• Autoanticuerpos Contra:• Islotes, GAD, Ia2• TPO, TRAb
• 21 Hidroxilasa, Corteza Suprarrenal• Células Parietales, Factor Intrínseco• Transglutaminasa
• Estudio Molecular:• Gen Aire (APS I)• Tipificación HLA (solo propósito científico en APS II)
Defectos del desarrollo
Síndrome de DiGeorge
Nomenclatura
CATCH21(Cardiac Abnormality/abnormal facies, T cell deficit, Cleft palate, Hypocalcemia debido a delesión 22q11)
• Síndrome DiGeorge (90%)• Síndrome Shprintzen, VCFS (68%)• Síndrome Takao, CTAF (30%)
10p13-14 fenotipo de DGS-like1/ 200,000 nacidos vivos
• Herencia en el 95% de los casos es esporádica (mutación de novo), autosómico dominante.
Prevalencia
1/4000
Es el síndrome con más prevalencia de HPT.Aproximadamente el 80-90% de los pacientes presentan microdelecciones en el cromosoma 22q11 que se denomina CATCH-22 (defectos cardíacos, alteraciones faciales, hipoplasia de timo, alteraciones del paladar e HPT por aplasia o hipoplasia de las glándulas paratiroideas)Se desconoce la prevalencia de la enfermedad y se piensa que está infra-diagnosticada por la gran variabilidad clínica
Síndrome de DiGeorge
Desarrollo incompleto de la 3° y 4° bolsa faringea• Aplasia o hipoplasia tímica (40-93%)
J Med Genet 1997;34:789-804Genet Couns 1999;10:11-14Arch Otolaryngol Head Neck Surg 126: 1141-1145
• Aplasia o hipoplasia paratiroidea (40-60%)
Curr Opin Pediatr 2001;13:465-472J Pediatr 1996;128: 563-567Circulation 1997;93: 1702-1708
• Defectos cardiovasculares (75%)• Malformaciones faciales• Baja talla
Los estudios moleculares demostraron que el 70-80% presentan una microdeleción hemicigota en la región 22q11.21-q11.23Dentro de este gen las mutaciones puntuales se encontraron en el gen TBX1Este gen codifica un factor de transcripción T-box que se expresa en los tejidos embrionarios
Kobrynski LJ, Lancet. 2007; 370:1443–1452
Diagnóstico
• Los pacientes que presentan defectos que constituyen el espectro de estos síndromes está indicada la realización del estudio de citogenética molecular:• Hibridación in situ fluorescente (FISH), que es la forma de detectar si existe la microdeleción
• El estudio también estaría indicado en pacientes que sólo tienen alguno de los defectos, sobre todo en las combinación de malformaciones cardiacas y grandes vasos
Defectos del desarrollo
Defectos Genéticos
Defectos Genéticos
• El HPT puede presentarse asociado con una variedad de síndromes o trastornos complejos , pueden ser:• Familiar• mutación de novo
• Las bases genéticas son la interrupción de uno o más de los pasos en el desarrollo:• De las glándulas paratiroides• De la producción o secreción de PTH
• Estos estudios conduce a una clasificación en base a:• Alteración del desarrollo de la glándula paratiroidea• Anormalidad en la síntesis o la secreción de PTH • Insensibilidad a la PTH de los órganos diana
Bilezikian JP, JBMR. 2011; 26(10): 2317–2337
HPT, Recesivo ligado-XAgenesia de Glándula Paratiroidea
• HPT ligada al cromosoma X de transmisión recesiva • 2 familias de Misuri (relacionadas)• Afecta solo varones• Convulsiones por Hipo-Ca neonatal, niveles
indetectables de PTH• Agenesia de paratiroides• Portadores madres o abuelas Normo-Ca• Estudios de ligamiento genético demostró:
• El gen responsable se localiza en el cromosoma Xq26-27• La inserción de material genético del cromosomas 2p25.3 en la región Xq27.1, causa un defecto de los elementos reguladores que controlan la transcripción del gene SOX3, deteriorando el desarrollo de la glándula paratiroides
Whyte MP, J Pediatr. 1981; 99:608–611Mumm S, Am J Hum Genet. 1997;
60:153–159Thakker RV, J Clin Invest. 1990; 6:40–45Bowl MR. J Clin Invest. 2005; 115:2822–
2831
Las vías moleculares de señalización implicadas en la diferenciación de la bolsa
faríngeo en células paratiroideas incluyen número de factores de
transcripción:Tbx1Gata3GCM2SOX3
AIRE1 y Hoxa 3/Pax1
HPT aislado autosómico recesivoGen Gcm2 o GCMB
Gen Gcm2 (glial cells missing 2)
Gene 6p24.2Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998
• El gen Gcm de la Drosophila, el homólogo en el ratón gcm y en el humano de la se denomina GCMB
• Se expresa casi exclusivamente en las glándulas paratiroideas, lo que sugiere un papel importante en el desarrollo de las mismas
Por PCR, Ding y col. (2001) determino que el gen GCMB comprende 15 kb y tiene 5 exones. El sitio de inicio de la transcripción y el codón de iniciación de la traducción están en el exón 1, y el codón de terminación en el exón 5
Modelo Animal
• Gunther y col. (2000) generaron ratones deficientes en Gcm2 por mutacgenesis dirigida
• Los ratones:• Carecía glándulas paratiroides• Eran viables y fértiles y sólo tenía un fenotipo óseo ligeramente anormal• Exhibieron: hipo-Cas, hipe-Ps y hiper-Cau sin evidencia de IR, rasgos
característicos del HPT• La hipo-Cas puede ser corregida por la infusión de PTH, lo que indica que
Gcm2 no afecta a la respuesta a la PTH• A pesar de la falta de glándulas paratiroides, los ratones deficientes en
Gcm2 tenía niveles séricos de PTH idénticos a los ratones normales • Los estudios de expresión y ablación identificaron que el timo, expresa
Gcm1 otro homólogo Gcm, como una fuente adicional, de PTH• Por lo tanto, la supresión Gcm2 descubrió un mecanismo auxiliar para la
regulación de la homeostasis del calcio en ausencia de glándulas paratiroides
• Gunther y col. (2000) sugirieron que este mecanismo de seguridad puede ser una característica de la regulación endocrina
Gunther, T. Nature 2000;406: 199-203
HPT Aislado Familiar GCMB
Ding. (2001)
Familia con HPT aislado familiar homocigota
Los parientes asintomáticos eran heterocigotas para la deleción
Deleción intragénica de aproximadamente 8-kb
del gen
Baumber (2005)
Familia Pakistaní consanguínea con HPT aislado autosómico
recesivo
Mutación homocigota en el exón 2 (140 G-T) que sustituía arg 47 por leu
(R47L)Modificaba el dominio de
unión al DNA
.Thomee (2005)
2 hermanos marroquí, hijos de padres primos hermanos
Los pacientes tenían PTH bajas pero detectables
Esta secreción probablemente resultado de una pequeña
actividad residual de la GCMB mutante
Mutación en el exón 2 , una sustitución de
aminoácidos gli-63-Ser en el dominio de unión a
ADN Estudios funcionales: abolió la capacidad de
transactivación
Bowl (2010)
En 2 familias consanguíneas Hindúes con HPT aislado
Mutación homocigota R47L
Los estudios funcionales: proteína perdió la
capacidad de unión de ADN
Síndrome de HPT Sordera y Displasia renal(HDR)
Fue reportado por primera en 1992 vez como un síndrome autosómico dominante en una familia
Los pacientes tenían hipocalcemia asintomática con concentraciones séricas indetectables o inapropiadamente normales de PTH y la respuesta normal a la PTH
• Hipoparatiroidismo (90%)• Sordera sensorial (90%)• Anomalías del tracto urinario (80%)• Autosómico dominante • Localizada 10p14-10
Bilous RW, NEJM.1992; 327:1069–1074
Síndrome de HPT sordera y displasia renal
1 2 1 3 4 5 6 1
ATG TAG
TA 1 TA 2 DZ 1 DZ 2
Zn++ Zn++del. 156-171
R277
X
del. 316-319Nature :2000;406;419-422J Biol Chem. 2004 21;279(21):22624-34J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(4):2445-50J Clin Endocrinol Metab 2006 91:4587-4592Hum Mol Genet. 2007; 16:265–275.
Van Esch (2000) realizaron estudios de mapeo de deleción en 2 pacientes HDRDefine una región critica de 200 kb que contiene el gen GATA3 Este gen pertenece a una familia de factores de transcripción de dedos de zinc involucrados en el desarrollo embrionario de los vertebrados.Búsqueda de mutaciones en otros 3 probandos identificó 1 mutación sin sentido y 2 delesiones intragénicas que predijeron pérdida de función, confirmada por la ausencia unión al ADN de la proteína GATA3 mutanteGATA3 es esencial en el desarrollo embrionario de las paratiroides, sistema auditivo, y riñones, y su haploinsuficiencia causa el síndrome HDR humano
Síndrome de KENNY-CAFFEY Tipo 1; KCS
• Gene1q42-q43• Autosómico recesivo• Fenotipo:
Retardo de crecimiento intraútero y posnatal
HipoparatiroidismoOtoesclerosisRetardo en el cierre de la
fontanela anteriorAnomalías faciales, en
las manos y en los piesNo retardo mental
Síndrome de Sanjad-Sakati o Hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism syndrome; HRD
• Gen 1q42-q43• Autosómico recesivo• Familias de Medio
Oriente• Fenotipo:
Retardo de crecimiento intraútero y posnatal
HipoparatiroidismoAnomalías faciales y en
las manos y en los piesRetardo mental
Parvari R, E. Horm Res. 2007; 358:12–21Sanjad SA, Arch Dis Child. 1991;66:193–196.
Microtúbulos Tubulin TBCE (Chaperona)
Ambos desórdenes se producen por alteraciones en 1q42-q43 que produce mutaciones en el gen TBCE que afecta a los microtúbulos estructurales de diferentes tejidosEl hecho de que compartan tantas características clínicas y la alteración genética hace pensar que son un mismo síndrome con expresión diferente
El citoesqueleto esta organizado por 3 tipos de fibras, filamentos intermedios, microfilamentos de actina y microtúbulosLos microtúbulos son esenciales para la mitosis, motilidad, reorganización celular y transporte intracelularLa subunidad funcional y estructural de los microtúbulos es el heterodímero alpha y beta-tubulinaLa formación del heterodímero es un proceso complicado y precisa de cofactores que actúen de manera coordenada para facilitar la asociación de alpha con beta-tubulina e incorporarse al microtúbulo tras la hidrólisis de GTPEl cofactor E o TBCE, que interacciona con alpha-tubulina tras su liberación para su correcto plegamiento e incorporación al dímero de tubulina y en la despolimerización de microtúbulos
Defectos del desarrolloNeuropatía Mitocondrial
Neuropatía Mitocondrial1-Síndrome de Kearns-
Sayre• Oftalmoplejía externa
progresiva• Retinitis pigmentaria atípica• Defectos de la conducción
cardiaca• Antes de los 20 años
2-Síndrome MELAS • Acidosis láctica• Neutropenia• Anemia sideroblástica• Disfunción del páncreas
exocrino• Encefalomiopatía
mitocondrial
3-Síndrome de Deficiencia proteica trifuncional mitocondrial• Alteración de la oxidación de los ácidos grasos que se
caracteriza por: • Neuropatía periférica y • Retinopatía pigmentaria
Estos pacientes presentan mutaciones puntuales, deleciones, duplicaciones y reordenamientos del ADN mitocondrialHerencia maternaEl papel de estos defectos del ADN mitocondrial en la etiología del HPT quedan por esclarecer
Thakker RV. Rev End Metab Dis. 2004; 5:37–51
Defecto en la molécula de PTH
Defecto en la molécula de PTH
Cas Ps
PTH
Intestino
RiñónHueso
Cau Pu
1.25(OH)2D
Ca y P
Ca y P
Ca y P
Defecto en la molécula de PTHGene 11p15.3-15.1
Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3
Región no traducida
Péptido señal
Secuenciapro
PéptidoPTH
Región no traducida
GENPTH
3’5’
Peptido
señal
PRESECUENCIA CORE HIDROFOBICO PROSECUENCIANH2 COOH
1 10 21 25
SerProl 23
AR
CisArg 18
AD
gc 18AR
Sunthornthepvarakul T, JCEM.1999;84:3792–3796Parkinson DB, Nat Genet. 1992;1:149–153
El HPT por mutaciones del gen de PTH son:
Muy rarosConducen a la alteración del
procesamiento de la molécula de pre-pro-PTH y/o traducción del ARNm La herencia puede ser autosómica
recesiva o dominante.
Defecto en la molécula de PTHGene 11p15.3-15.1
Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3
Región no traducida
Péptido señal
Secuenciapro
PéptidoPTH
Región no traducida
GENPTH
3’5’
Peptido
señal
PRESECUENCIA CORE HIDROFOBICO PROSECUENCIANH2 COOH
1 10 21 25
SerProl 23
AR
CisArg 18
AD
gc 18AR
Arnold A, J Clin Invest. 1990; 86:1084–1087Datta R,. Proc Natl Acad Sci. 2007; 104:19989–19994
Las mutaciones homocigóticas causa niveles muy bajos o indetectables de PTH
con hipo-Cas sintomática Análisis de la secuencia del gen de PTH del HPT autosómico dominante aislado revel una sustitución de una sola base (timina /
citosina) en el codón 18 del exón 2La molécula de PTH mutante tiene un
efecto dominante negativo que conduce a ninguna o ineficiente translocación de la
PTH normal y mutante a través del retículo endoplásmico y apoptosis
Defectos en la regulación de la secreción de PTHHipocalcemia Hipercalciurica Autosomica Dominante
Defectos en la regulación de la secreción de PTH
Cas
PTH
Intestino Riñón
Hueso
Cau Pu
1.25(OH)2D
Ca y P
Ca y P
Ca y P
Cas Ps
X
Hipocalcemia Hipercalciurica Autosomica Dominante
• Es una forma rara de HPT• Es una enfermedad autosómica dominante• La PTH no se libera con los niveles habituales de
Cas. La reabsorción renal de calcio está disminuída• Habitualmente son asintomáticos salvo en períodos
de estrés, enfermedad en los que puede aparecer tetania o irritabilidad neuromuscular.
• Estos pacientes se diferencian del otros HPT porque presentan Hipo-Cas con niveles normales a bajos de PTH y con excreción urinaria inapropiadamente normal (Hiper-Cau relativa)
• Complicaciones con el tratamiento con VD• Gen 3q13
Aproximadamente el:• 50% tienen Hipo-Cas leve o asintomática• 50% tiene parestesias, espasmos carpopedal y
convulsiones• 10% tienen Hiper-Cau con nefrocalcinosis o
cálculos renales• y más del 35% tienen calcificaciones de los
ganglios basales y ectópicos• Poliuria y polidipsia, estando normo-Cas• Hipo-Mgs
Nesbit, M. NEJM. 2013;368: 2476-2486
Receptor sensor de calcio
• Clonado en el año 1993 por Brown y col. (Nature 1993)
• El gen que codifica esta proteína se localiza en el cromosoma 3q 13.3-21
• El gen RSCa se encuentra en el cromosoma 3q13.3-q21, y codifica una proteína de superficie celular de 1078 aminoácidos que se expresa en las células principales de las glándulas paratiroides y también en las células que revisten el túbulo renal
• Pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G. Siete dominios transmembranarios
• En la glándula paratiroides detecta pequeños cambios de la concentración de calcio extracelular y regula la transcripción del gen de PTH
• Se expresa en el túbulo renal distal regula la excreción renal de calcio
• Es vital para mantener los niveles normales de calcio sérico
Pearce SH, NEJM. 1996;335:1115–1122Brown EM, NEJM. 1995;333:234–240
Es un Rc. acoplado a proteína G, con un gran DEC.El DEC (aa 36-513) tiene forma bilobulada, por la presencia de los dominios venus flytrap domain (VFTD, atrapamoscas de Venus)
Tiene 5 sitios de Ca, el mayor se encuentra en la hendidura entre los lóbulos
La unión del ligando, cierra los lóbulos y desencadena la transmisión de señales al DC
Contiene 19 cisteínas9 Altamente conservadas ’dominio rico en cisteína’, crítico en la transducción de señal desde el " atrapamoscas de Venus " al DTM
11 sitios de N- glicosilación
Se expresa en la superficie celular como dímeroLos residuos de cisteína son críticos para la
dimerizaciónPor uniones:
• Covalentes, enlaces disulfuro• No covalentes, hidrófobas
Mutaciones activantes naturales y artificiales se encuentra entre los residuos Ala116 y Pro136
Esta región importante para el mantener la conformación inactiva del RSCa
Hauache OM. Braz J Med Biol Res. 2001;34:577–84
Receptor sensor de calcio
Mutación Activarte
Localización Fenotipo Gen/Locus
3q21.1Hipocalcemia,
autosómica dominante
> 40 Mutaciones activantes RSCa
3q21.1Watanabe (2002)
Hipocalcemia, autosómica
dominante, con S. de Bartter
Hombre de 19 años y una mujer
de 26 añosDespués de nacer tetania e Hipo-Cas y Hipo-Mgs, Hipo-
K, alcalosis metabólica,
Hiperreninemia y Hiperaldosterone
mia
RSCa Identificaron mutación con
sentido heterocigota en el
gen CASR En ratas se
demostro que la activación del
RSCa por concentraciones
más altas de calcio
extracelulares inhibe la actividad
del canal de K medular renal
(KCNJ1)L125PC131WA843E
19p13.3Thakker (2001)
Hipocalcemia, autosómica dominante 2
Causada por la mutación en el
gen GNA11, en el cromosoma 19p13
ARG181GLN PHE341LEUARG60CYSSER211TRP
Canal de rectificación de potasio hacia dentro subfamilia J Miembro 1
La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de proteínas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas-G),
moduladores o transductores en varios sistemas de señalización transmembrana.
Otras causas
• Déficit severo de magnesio el mecanismo es múltiple hay una disminución de la liberación de PTH, el mecanismo no es conocido en detalle pero en parte se piensa que la hipo-Mgs incrementaría la actividad de la subunidad alfa de la proteína G asociada al RSCa. Se asocia a resistencia a la acción de la PTH a nivel del hueso probablemente por interferir con la generación de AMPc inducido por PTH
• Alcalosis
Resistencia a la acciónHipomagnesemiaPseudohipoparatiroidismo
Resistencia a la acción de PTH
Cas
PTH
Intestino Riñón
Hueso
Cau Pu
1.25(OH)2D
Ca y P
Ca y P
Ca y P
Cas Ps
XX
Pseudohipoparatiroidismo• Es un grupo de endocrinopatías raras, caracterizadas por Hipo-Cas, Hiper-Ps y aumento de la PTH, debido a una resistencia variable a dicha hormona en sus órganos diana, fundamentalmente el túbulo renal proximal
• Los primeros casos fueron descritos por Albright en 1942
• La administración de PTH exógena a los pacientes afectados no demostraba un aumento del AMPc urinario por lo que se sugirió que el defecto se encontraba a nivel del Rc. de la PTH o post-receptor
Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020-3030
Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020-3030
Receptor de PTH. Proteína G
Gs Gq
AC
ATPAMPc
PKA
FLC
PIP2
DAG PI3
PKC Ca++
RcPTH
PTH
En función del fenotipo y la bioquímica asociada, divide en diversos subtipos PHP-Ia, PHP-1b, PHP-Ic y PHP-II)Siendo los 2 más frecuentes el Ia y el IbEstas 2 formas de PHP están causadas por defectos en el locus GNAS (20q13.2-13.3), donde se encuentra el gen GNAS, que codifica para la proteína GsαEl PHP-Ic está causado asimismo por defectos en el gen GNAS, aunque no está totalmente descartado que sea un subtipo de PHP-Ia y no una entidad propiaNo se conoce la causa molecular del PHP-II.El locus GNAS está sometido a impronta genómica (imprinting), un fenómeno epigenético que afecta a un pequeño número de genes autosómicosEl imprinting implica que la expresión de dichos genes es diferente si procede del alelo materno o del paternoLas regiones improntadas a menudo contienen genes asociados regulados coordinadamenteEn el locus GNAS, por tanto, el fenotipo clínico debido a las diferentes alteraciones moleculares varía en función de su origen parental, así como del tejido donde se producen
PHP-Ia:Enfermedad autosómica dominanteHallazgos físicos que se denominan “osteodistrofia hereditaria de Albright” (AHO), que se caracterizan por:• estatura baja, cara redonda, braquidactilia, obesidad,
calcificaciones subcutáneas (osteoma cutis) y retraso intelectual. El retraso intelectual es variable y parece deberse más a la alteración de la proteína G más que a la Hipo-Cas crónica, ya que en otros tipos de HPT no aparece
• Resistencia a la PTH, lo que provoca la Hipo-Cas y la Hiper-Ps
• Menor producción de AMPc en respuesta a la administración de PTH
• Resistencia a otras hormonas que actúan a través de la proteína G: TSH, LH, FSH , GHRH, etc., con variable intensidad
• La actividad eritrocitaria de Gsα está reducida al 50%• A nivel molecular, se debe a mutaciones inactivantes en el
alelo materno del gen GNAS, que codifica la proteína Gsα. Estas mutaciones provocan una incapacidad de la proteína G de activar la adenilato ciclasa y la unión de la PTH con su receptor, impidiendo su respuesta.
Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020-3030
Pseudo-pseudohipoparatiroidismo• Se origina cuando la mutación es trasmitida
por el alelo paterno• Tienen las características fenotípicas de la
osteodistrofia hereditaria de Albright pero sin alteraciones bioquímica
• Esto es debido a que el gen GNAS es expresado a partir del alelo materno en los tejidos donde actúan PTH, TSH, LH, FSH (túbulos proximales renales, tiroides y ovarios) por lo que funcionan con normalidad en el caso de que la mutación esté en el alelo paterno, alelo que no se expresa en dichos tejidos
Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020-3030
PHP-Ib:• Se caracteriza por resistencia a la PTH• Ausencia de fenotipo AHO y de resistencia
plurihormonal (a veces hay moderada resistencia a TSH)
• Tienen una menor respuesta en de AMPc en respuesta a la administración de PTH
• La actividad eritrocitaria de Gsα es normal o levemente baja
• Molecularmente, se debe a cambios del patrón de metilación del locus GNAS (pérdida de metilación del exón A/B materno, a veces combinado con defectos epigenéticos de otras regiones del locus GNAS)
• Puede ser heredada de manera autosómica dominante, en la mayoría de los casos ocurre de manera esporádica
Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020-3030
PHP-Ic
Es una entidad clínicamente igual al PHP-IaResistencia plurihormonalFenotipo AHORespuesta baja de AMPc tras administración de PTHLa única diferencia está en que, en los pocos casos descritos de PHP-Ic, la actividad eritrocitaria de Gsα se mantieneA nivel molecular, el PHP-Ic se debe también a mutaciones inactivantes en el alelo materno del gen GNASLa escasa casuística y las semejanzas con el PHP-Ia hacen dudar que sea un subtipo del mismo
Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020-3030
PHP-II:
• Es un pseudohipoparatiroidismo sin alteración genética en la región del locus GNAS
• Tienen Hipo-Cas, Hiper-Ps y resistencia a la PTH
• No presentan fenotipo AHO• La respuesta del AMPc a la administración
de PTH exógena es normal• No hay otras afectaciones hormonales• Parece que la alteración se produce en
relación con un déficit severo de VD
Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020-3030
Fenoti
po
AHO
Resisten
cia
hormon
al
Osificació
n
heterotóp
ica
Infusió
n de
PTH
Activida
d de Gsα
Defecto genético
de locus GNAS
PHP-
IaSi Múltiple Si (s.c.)
↓
AMPc
Reducid
a
Mutación materna
inactivante en gen
GNAS
PHP-
IbNo
PTH,
(TSH)No
↓
AMPc
Normal
(un poco
baja)
Pérdida de
metilación en
locus GNAS
PHP-
IcSi Múltiple Si (s.c.)
↓
AMPcNormal
Mutación materna
inactivante en gen
GNAS
PHP-
IINo PTH no
↑
AMPcNormal ¿?
PPHP Si Ninguna Si (s.c.) NormalReducid
a
Mutación paterna
inactivante en gen
GNAS
Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10): 3020-3030
Condroplasia letal tipo Blomstrand (BLC) Prevalencia: <1/1 000 000Herencia: Autosómico recesivoEdad de aparición: Neonatal / infanciaEs un trastorno poco frecuente, se caracteriza por letalidad temprana elevada, una maduración precoz de los huesos y diferenciación acelerada de los condrocitosSuelen nacer prematuramente y mueren al poco de nacerSe presenta como un síndrome dismórfico severo, por la presencia de extremidades muy cortasLos estudios radiológicos revelan una hiperdensidad de todo el esqueleto y osificación avanzadaHiperplasia 2° de las glándulas paratiroideas como resultado de una presunta hipocalcemiaEl diagnóstico: 12-13 semanas de gestación por ecografía transvaginalLa BLC se asocia con la mutación que provoca pérdida de función del gen del receptor PTH/PTHrP (PTHR1)Jobert AS, J Clin Invest. 1998;102:34–40
Zhang P, JCEM. 1998; 83:3373–3376Karaplis AC, Endocrinology. 1998; 139:5255–5258
HPT Defecto genetico/Locus Aislado
Autosomico recessivo PTH/11p15GCMB/6p24.2
Autosomico dominantePTH/11p15
RSCa/3q21.1GCMB/6p24.2
Ligado al X SOX3/Xq26-27
Con otros defectos Sindrome Poliglandular autoimmune AIRE/21q22.3
Sindrome de DiGeorge TBX1/22q11 Síndrome de HPT-retraso-dismorfia TBCE/1q42-43
Síndrome de HPT-sordera-displasia renal GATA3/10p13-14Trastornos mitocondriales asociadas con HPT
Sindrome Kearns-Sayre Gemoma Mitocondrial Encefalopatía mitocondrial, acidosis
láctica y episodios tipo ictusGemoma Mitocondrial
El síndrome de deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial
Desconocido
OtrasDefecto en la acción de PTH
Pseudo-HPT
• Tipo 1a GNAS/20q13.3
• Tipo 1b GNAS/20q13.3
Condroplasia letal tipo Blomstrand PTHR1/3p22-p21.1
Diagnóstico• Es importante hacer una buena anamnesis para determinar si
hay historia familiar de hipo o hipercalcemia, que sugiera una causa genética o la presencia de otras endocrinopatías para determinar una causa autoinmune
• La exploración física tiene que incluir de forma especial la piel y uñas en busca de calcificaciones subcutáneas, candidiasis y valorar características del crecimiento, fenotipo, presencia o no de sordera, alteraciones renales u otras anomalías congénitas
• En cuanto a los signos clínicos de Hipo-Cas (Chvostek y Trousseau) tener en cuenta que pueden presentarse en la población normal y no presentarse en los pacientes con Hipo-Cas
• El signo de Trousseau parece ser relativamente específico presentándolo < del 1% de la población normal y el 94% de los pacientes con Hipo-Cas
Laboratorio
• Debe determinarse:• Tanto el calcio total como el ionizado• Albúmina• Fósforo• Magnesio• Creatinina• PTH intacta • 25VD
• La determinación de 1,25 (OH)2 VD no es necesaria en la primera evaluación
Laboratorio• En el HPT y pseudo-HPT se observa:• Hipo-Cas e Hiper-Ps con niveles adecuados
de magnesio, proteínas y función renal normal
• Con una única micción por la mañana junto con la analítica sanguínea se puede calcular la RTP que se encuentra aumentada
• Los niveles de PTH son bajos en el HPT y elevados en el Pseudo-HPT
• Hacer un FG de 24 horas es muy útil para diagnosticar por ejemplo una hipocalcemia secundaria a mutación activante del RSCa, en la cual la Cau es > que en el resto de los HPT
Estudios Complementarios• El resto de la exploraciones
complementarias a realizar (Rx, TAC, estudio genético… ) se decidirán en orden a la sospecha diagnóstica que nos orienten los datos anteriormente mencionados
• El test de Ellsword-Howard modificado (infusión de PTH exógena para ver la modificación del AMPc en orina a la misma) para el diagnóstico de las diferentes formas de Pseudohipoparatiroidismo está en desuso, por una parte por la dificultad que presenta la obtención de PTH exógena y por el avance de la biología molecular en el diagnóstico de esta patología
Algoritmo diagnóstico
Hipocalcemia
Confirmar el diagnósticoy Ca iónico
Mgs
PTHi
25VD
Bajo Normal
AlcoholismoQuemaduras
Diarrea crónicaPoliuria
Hiper-CasHiperaldosteron
ismoSMA
DesnutriciónMedicamentos
Normal/Baja Alta
Evaluar Causas de
HPTEvaluar Causas de HPT-2
Pseudo-HPTRaquitismos VD
dependiente I y II
Normal Baja
Evaluar causas de déficit de
VD
Bilezikian JP,JBMR. 2011; 26(10): 2317–2337
Diagnostico Diferencial• El paciente con Hipo-Cas puede albergar uno de una
serie de trastornos• Las diferentes formas de HPT• Si la Hipo-Cas se asocia con PTH inapropiadamente
baja: HPT• Una vez sospechado, es importante confirmar la
presencia de un nivel de calcio ionizado bajo con Mgs normal
• La Hipo-Mgs puede disminuir la PTH debe ser corregido
• Hipo-Cas e Hiper-Ps, con PTH intacta elevados confirma que las glándulas paratiroides son funcionales con respuesta apropiadamente a la Hipo-Cas. El fenotipo ODHA haría sospechar resistencia a la PTH y Pseudo-HPT
• Ante la sospecha de HPT la causa mas frecuente es el daño a las glándulas paratiroides durante la cirugía tiroidea o paratiroidea, evaluar antecedentes quirúrgicos. Antecedentes de radiación externo o tratamiento con I-131
Diagnostico Diferencial• La Hipo-Cas autosómica dominante es una de las
primeras consideraciones a tener en cuenta. Estos individuos manifiesta perfiles similares a los pacientes con HPT idiopático o Post-Qx. La Hipo-Cas suele ser más leve y, rara vez sintomática. Tienden a tener Hiper-Cau esta es difícil de evaluar en un paciente individual. El Screening familiar es útil, la herencia autosómico dominante y con alta penetración. El diagnóstico definitivo es por secuenciación del gen del RSCas
• La siguiente causa es la autoinmune pude ser aislada o como parte de APS-1. Realizar una HC completa familiar es esencial en los siguientes diagnósticos. APS-1 es en general AR, por lo cual los padres se omite
• El HPT sin fenómenos autoinmunes, las entidades autosómica dominante o recesiva, y la forma recesiva ligada al cromosoma X. Entidades extremadamente raras.
• Si presenta múltiples anomalías además del HPT considerar: S. DiGeorge , mutaciones de genes mitocondriales, el síndrome de HRD.
Tratamiento agudo
• En el HPT, hipocalcemia sintomática puede ser una emergencia médica que requiere la administración intravenosa de calcio
• El valor de Cas corregido considerado como un umbral es de 7,5 mg/dl
• Los síntomas generalmente dictan la decisión de tratamiento agudo: tetania o convulsiones o alteración en el ECG consiste en una urgencia de atención rápida.
• Gluconato de calcio IV. • Diez ml de gluconato de Ca al 10% diluido en 100 ml de D/A al
5% por vía IV durante 5-10 minutos. (proporciona 90 mg de Ca elemental)
• Seguido por una infusión continua de: 15 mg de Ca/ kg (10 ampollas (900 mg de calcio elemental) diluido en 1 L de D/A 5% a razón de 50 ml / h. en más de 8 horas, elevará el Cas 2 mg / dl
• Si la situación lo amerita (Ej. tratamiento con digoxina), monitoreo con ECG
• En caso de deficiencia de magnesio, se debe suministrar en paralelo
Shoback D N Engl J Med. 2008; 359:391–403
Tratamiento Crónico
• Los objetivos principales:• Cas total: en el rango normal-bajo• Ps en el rango normal-alta• Cau: <300 mg/d• Producto calcio-fosfato < de 55 mg 2 / dL2
• Las opciones de tratamiento actuales:• Calcio oral• VD (incluidos sus metabolitos y análogos)• Diuréticos tiazídicos• En situaciones especiales, quelantes del fósforo, dieta
hiposódica , dieta baja en fosfato
Tratamiento Crónico• Calcio: Se recomienda los suplementos de calcio como carbonato de calcio y
citrato de calcio, siendo este último más util en los pacientes con aclorhidria• La cantidad de calcio que se necesita es variable desde 1 g / d hasta un
máximo de 9 g / d• VD: es fundamental
• 1,25 (OH) 2VD (calcitriol), el metabolito activo de la VD, mantiene el Cas, al mejorar la absorción intestinal de calcio. Promueve la remodelación ósea a través de la vía de señalización de RANKL. Dosis: 0,25 -2,0 mg / d y puede aumentar el Cas en 3 días. En dosis media: 0,25-0,75 mg / d, el calcitriol se administra en dosis divididas
• VD2 (ergocalciferol) o VD3 (colecalciferol) se utiliza a menudo junto con el metabolito activo de la VD. La vida media más larga (2-3 semanas) ayuda a proporcionar un control más parejo en relación a la vida media muy corta del calcitriol, (horas). Dosis: puede ser similar a las cantidades de los normales (800-1500 UI diarias) o dosis muy altas (50.000 semanal o incluso más)
• El análogo alfacalcidol (1-alfa-hidroxi-VD3), que se convierte rápidamente a 1,25 (OH) 2VD3 in vivo, puede ser útil
• Diuréticos tiazídicos: mejoran la reabsorción de calcio renal tubular distal, reducen la excreción urinaria de calcio y por lo tanto a veces son de valor en el HPT
Tratamiento
Sal Calcio elemental (%)
Carbonato de calcio 40
Gluconato de calcio 9
Lactato de calcio 13
Citrato de calcio 21
Glucobionato de calcio 6.6
Fosfato tricálcico 39
Porcentaje de calcio elemento según la sal
Tratamiento
Tiempo para revertir el efecto tóxico
Dosis
Ergocalciferol (V D2) 17-60 días 50 000 UI/día
Calcitriol (1,25-(OH)2D3)
2-10 días 0.25-1.0 ug/día
Alfacalcidol (1-OH-D3) 5-10 días 0.5-2.0 ug/día
Preparaciones de Vitamina D
Complicaciones
Target Bajo Alto
77
16 13
Valor de Calcemia (%)
Cas (mg/dL) Ps (mg/dL)
8.6
2.5
CasXPs: 35.4 ± 9.0 mg2/dl2
Mitchell DM, JCEM. 2012,97(12):4507-14
41% Tenian TFG < de 60 ml/min · 1.73 m2, IRC estadio 3Imagenes renale,54: 31% litiasis renal o nefrocalcinosisTC, 32: 52% Calcificaciones de los ganglios de la base52% episodios de Hipo-Cas12% episodios de Hiper-Cas7% Convulsiones por Hipo-Cas1 paciente cardiomiopatia dilatada por Hipo-Cas21pacientes sufrieron un total de 44 Fx: 12 vertebra, 8 costilla, 5 tobillo, 5 de dedos, 5 MS, 4 metatarsiano, 2 nariz, y uno de cada muñeca, la cadera y la clavícula
Autotransplante• Cuando ha ocurrido una resección inadvertida o inevitable
de una glándula paratiroides o se ha producido daño de su irrigación durante una cirugía tanto en lesiones benignas y malignas tiroideas, ésta debe ser fragmentada y luego trasplantada en el músculo esternocleidomastoideo o un músculo del antebrazo.
• El autotrasplante tiene una efectividad de casi el 100% gracias a que el tejido paratiroideo logra una vascularización muy rápida en el músculo, estando a la semana prendido y a las 2 ó 3 semanas con funcionalidad completa
• También el tejido paratiroideo puede ser crioprecervado y posteriormente trasplantado pero la efectividad es menor (50%) Shaha AR. J Surg Oncol 1991; 46: 21-4.
Testini M Transplant Proc 2007;39:225-30.
Autotransplante
Inmediato Criopreservado
n 18 12
Tejido Funcional (%) 61 42
Discontinuar el tratamiento (%)
55 17
Karakas E Endocr Regul. 2008 ;42(2-3):39-44
Herrera M. Arch Surg. 1992;127(7):825-830
Sin autotranspla
nte
Con autotranspla
nte1 glándula
Con autotranspla
nte2 glándulas
n 129 19 6
Hipo-Cas-T (%)
21 21 33
Hipo-Cas-P (%)
7,8 0 33
Autotransplante
Cheng YL. Arch Surg 2001;136: 1381-85.
Alotransplante de células paratiroideas
• Procedimiento, técnicamente fácil• Inconveniente de la supervivencia del injerto a largo
plazo• Para evitar el rechazo necesitan inmunosupresión, los
efectos secundarios de esta medicación limitan su uso • Intentando salvar este obstáculo se han realizado
diversos programas de investigación in vitro y con modelos animales encaminadas al estudio de las propiedades inmunológicas del tejido trasplantado, métodos de cultivo de tejido paratiroideo, técnicas de reducción de los antígenos de histocompatibilidad de la clase I y II e inmunomodulación de los trasplantes
Sollinger H.W.,. Transplantation 1983; 36: 599-603.Tolloczko T Transplantation Proceedings 1997; 29: 998-1000.
Alotransplante y Xenotrasplante paratiroideo sin inmunosupresión
• Se comenzó a pensar en la forma de proteger del huésped el tejido implantado, de forma que se ideó una membrana que lo “aislara”.
• Las primeras experiencias se iniciaron en 1980 realizando una cápsula semipermeable con alginato (microencapsulación)
• En modelos animales se objetivó la potencial carcinogénesis de este alginato, por lo que se trabajó en la manera de conseguir un alginato más puro, amitogénico, consiguiendo con éste muy buenos resultados en xenotrasplante de humano a ratas
Timm S., A. Microsurgery 2001; 21: 221-222. Hasse C, World J Surg. 2000 Nov;24(11):1361-6
Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4214-4220
PTH(1-34), control de calcemia y calciuria
n: 27Edad: 18–70 años Dosis media de PTH (sc): 37+2.6 ug (0.5 ug/kg dosis) cada 12hs.
Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4214-4220
PTH(1-34), Densidad Mineral Ósea
Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3389-3395
PTH(1-34) niños
Estudio randomizado cruzado Se comparó un régimen de 2 dosis vs una dosisn: 14Edad: 4–17 años Dosis de inicio: 0.7 ug/kg/d Ajuste de dosis 15% cada 15 días.
2 dosis: 25 +15 ug/d vs1 dosis : 58 +28 g/d; P 0.001
Winer KKJ Clin Endocrinol Metab. 2010 95(6):2680-8
Tratamiento PTH (1-34)
Randomizado controlado Comparar en niños tratamiento PTH 1-34 vs calcitrioln:12 (5-14 años)Duración 3 añosDosis: 0.6 0.5 ug/kg (27 ug/dosis) y calcitriol 0.009 0.004 ug/kg (0.3 ug/dosis)
Tratamiento PTH (1-34)
Winer KKJ Clin Endocrinol Metab. 2010 95(6):2680-8
*p<0,05
Tratamiento del Hipoparatiroidismo crónico con PTH 1-84
Basal 24 meses pDosis de Calcio (mg/día)
3030 ± 2325
1661 ± 1267 * < 0.05
Dosis Calcitriol (ug/día 0.68 ± 0.5 0.40 ± 0.5 < 0.05
DMO columna (% de cambio) ↑2.9 ± 4% < 0.05
DMO CF (% de cambio) ↔
DMO R-33% (% de cambio) ↓2.4 ± 4% < 0.05
Rubin MR, Osteoporosis International 2010; 21 (11): 927-1934
n: 30 hipoparatiroidismoPTH(1-84) 100 μg por día (sc), 24 meses
Objetivo: comparar PTH 1-34, por la bomba de insulina, vs. 2 veces/d n: 8 HPT-Post-Qx (edad: 46 ± 5,6 años=Bomba de PTH 1-34 vs. 2 veces/d produce:• < fluctuación en el Cas• > del 50% del Cau (p = 0,002)• del 65% en la dosis de PTH para mantener Normo-Cas [13 ± 4 vs. 37 ± 14
μg/d, P < 0.001]• Mgs (p = 0.02)• Mgu (< necesidad de suplementos de Mg)• Normalilizó marcadores óseos• La bomba de la PTH 1-34 proporciona la mejor aproximación para la terapia
de reemplazo del HPT
Winer KK, JCEM. 2012 97:391–399
PTH (1-84): Prospectivo cuatro años
OBJETIVO: • Efecto de 4 años de PTH (1-84)
en el tratamiento del HPT • DISEÑO: • 27 sujetos tratados con PTH (1-
84) por 4 años,RESULTADOS: • El tratamiento con PTH (1-84)
redujo los requerimientos de calcio en un 37% (P = 0,006) y los requisitos de 1,25-VD en un 45% (P = 0,008)
• Siete sujetos (26%)suspendieron la 1,25-VD
• La concentración de calcio en suero se mantuvo estable, y el calcio urinario y la excreción de fósforo disminuyó
Cusano NE,
Cusano NE, Cusano NE,
Cusano NE,
Cusano NE,
Cusano NE. JCEM. 2013;98(1):137-44
PTH (1-84): Prospectivo cuatro añosDMO: Columna lumbar ↑ un 5,5 ± 9% a los 4 años (P <0,0001)Cuello femoral y cadera total BMD se mantuvieron establesA los 4 años, el radio distal DMO no fue diferente de la línea de base
Los MRO ↑ significativamente, 3 veces del basal a los 6-12 meses (P <0,05 para todos), luego y se estabilizaron a los 30 meses
Hiper-Cas: 11 episodios en ocho sujetos con la mayoría entro de los primeros 6 meses y resolvieron con ajuste de suplementos de calcio y VD
Análisis histomorfométrico • En 64 sujetos con HPT tratados con PTH (1-84) 100 ug cada
dos días durante 2 años. • Los sujetos se sometieron a biopsias percutáneas de hueso
de cresta ilíaca, al inicio del estudio y al 1 o 2 años , de haber recibido PTH (1-84)
• También se midieron en MRO en suero• Los cambios en los parámetros estructurales se observaron
después de 2 años de PTH (1-84)• grosor trabecular• ↑aumentos en el número de trabéculas• ↑ de la porosidad cortical• Los parámetros dinámicos, incluyendo la superficie de
mineralización, se incrementaron significativamente a los 3 meses, alcanzando el máximo al 1 año y persistio a los 2 años
• ↑ Los MRO en suero significativamente, alcanzando un máximo de 5-9 meses de tratamiento y fueron mayores que los valores basales después de 2 años
Rubin MR JBMR. 2011; 26:2727–2736
PTH (1-84) frente a PTH (1-34)
• Está claro que ambas formas de PTH tienen efectos saludables sobre el control del HPT
• La farmacocinética de la PTH (1-84) esn sustancialmente más lenta que las de PTH (1-34)
• Esto nos ayuda a explicar por qué la dosificación con PTH (1-34) requiere múltiples inyecciones por día, mientras que con la PTH (1-84), una dosis única diaria y dosis cada dos días parece dar buenos resultados
Cusano NE. Endocrine. 2012 ; 41(3): 410–414
Medicación
n (%) Dosis
Supementos de Calcio (mg/d) 113 (94) 2048 ± 1507 (300–9450)
Dosis de VD (UI/semana) 7 (6) 135714 ± 149204 (50000–
400000)
Calcitriol (μg/d)b 106 (88) 0.50 ± 0.44 (0,125–4.00)
Teriparatide (μg/d) 2 (2) 40 μg 5 días y 60 μg 2 días
20 μg día
Tiazidas 24 (20)
Hdroclorotiazida
(mg/d)23 (19) 31 ± 15 (2.5–50)
Clortalidona(mg/d) 1 (1) 25
HPT Embarazo• No es raro encontrar HPT como una condición pre-existente
durante el embarazo• El diagnóstico de HPT por primera vez durante el embarazo
puede plantear algunos problemas como los niveles de calcio son generalmente bajos durante el embarazo normal. Sin embargo, el calcio ionizado cuyos niveles permanecen normales durante el embarazo puede ayudar a confirmar el diagnóstico
• El tratamiento durante el embarazo es mantener cerca de normal de calcio en la madre para prevenir el HPT fetal que tiene consecuencias graves, como la muerte fetal
• En un paciente ya tratados, la exigencia de calcitriol y calcio pueden bajarir abajo durante la segunda mitad del embarazo y más aún durante la lactancia debido a los efectos de la PTHrP
• Por lo tanto, un control estricto de los niveles de calcio para titular la dosis es obligatoria para evitar consecuencias adversas fetales. Uso excesivo inadvertida de calcitriol puede dar lugar a hipercalcemia
Mahadevan J Endocrinol Metab. 2012 ;16(3):358-63
Pseudo-HPT Embarazo• Es muy raro encontrarlo en el embarazo. Por lo tanto,
la conducta no está tan bien documentada• Los informes sobre los requerimientos de calcitriol y
calcio son variables• En algunos casos, el requerimiento de calcitriol se
reduce presumiblemente debido a aumento de PTHrP por la placenta
• El objetivo es evitar la hipocalcemia materna que puede causar hiperparatiroidismo fetal
• Durante la lactancia, ya que la fuente placentaria de 1,25 (OH) 2D se pierde y PHP se asocia con la resistencia a la acción renal de la PTHrP, la dosis de calcio y calcitriol generalmente se revierte a los niveles pre-embarazo
Mahadevan J Endocrinol Metab. 2012 ;16(3):358-63
