Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y...

Dra. Natalie Buitrón

Jefe de residentes de Hematología

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

México D.F.

Caso Clínico

MCN Nacimiento: 23/3/75 Ocupación: comerciante Casada 3 hijos Lugar de nacimiento: Estado de México Lugar de residencia: Atizapán

Padecimiento actual En noviembre de 2007, al encontrarse

durante su séptimo mes de embarazo, inició con síntomas B, astenia, adinamia. Ingresó a hospital en donde se le encontró trombocitopenia y anemia y recibió transfusiones de 2 Paquetes Globulares y 9 concentrados plaquetarios.

Fue referida al INCMNSZ a los 9 días de puerperio inmediato (luego de cesárea a las 33 semanas de gestación) con una neumonía nosocomial. Ingreso el 28 de noviembre de 2007.

Examen físico

Palidez y mucosas

Ganglio cervical anterior derecho de 1cm

Soplo cardíaco funcional II/VI

Herida quirúrgica limpia

Hígado palpable a 1cm debajo de reborde

costal

Laboratorios de ingreso 28/11/07

Hb/Hto 7.9/22.6 Creatinina 0.36mg/dl

Plaquetas 25mil Calcio 7.9mg/dl

Leucocitos 1430 Bilirrubina total 0.99mg/dl

Neutrófilos 16% (229Nt) Bilirrubina dir 0.17

Linfocitos 82% Bilirrubina indir 0.82

Monocitos 2% ALT 35

Eos/Bas 0/0 AST 37

Frotis AS+, linfos con granulación y nucleolo aparente

Fosfatasa alcalina

182

Reticulocitos 1.2% Albúmina/glob 2.55/3.15

Vitaminas normales DHL 1160

Evolución 29/11/07: Aspirado de médula ósea

(AMO): infiltración por linfocitos atípicos (núcleo hendido, lobulado, citoplasma basófilo), sospechosa de infiltración por linfoma

Biopsia de hueso +: enfermedad linfoproliferativa de estirpe T

Recibió antibióticos desde su ingreso por una neumonía intrahospitalaria

Inició CHOEP 7/dic/07 Reingresó el día 16/dic/07 (+ 10) por

neutropenia grave y fiebre

Aspirado de médula ósea

Infiltración por células linfoides con núcleo lobulado, 2 o 3 nucleolos, compatible con infiltración por linfoma

Evolución Fiebre, sin foco aparente: TAC de senos

paranasales: compatible con sinusitis , opacidad en ambas fosas a nivel medial de cornetes medio y erosión de base de seno maxilar derecho. Sospecha de infección crónica e invasión por “hongos”

Evaluación por ORL: “ambos cornetes medios destruidos, irregulares y blanquecinos en la endoscopía rígida por lo que se tomó biopsia”

Evolución

Biopsia de cornete medio: Linfoma no Hodgkin centrofacial de estirpe T (CD20 positivo en linfocitos B reactivos, CD3 +, CD8+ y CD2+ en células neoplásicas; CD56 y LMP1 negativos)

Continuó CHOEP, se administró profilaxis al SNC con metotrexate con cada curso de quimioterapia (LCR sin infiltración)

Evolución Luego del 3er CHOEP 21(18/1/08), TAC con

respuesta parcial, médula ósea aún infiltrada 6 CHOEP el 24/3/08. Reingresó el 8/4/08 por NGF

Ingreso Luego del 3er CHOEP (6/2/08)

8/4/08 (día +16 del 6 CHOEP)

Hb/Hto 7.9/22.6 11.4/33 7.7/20

Plaquetas 25mil 323mil 29mil

Leucocitos 1430 4900 1100

Neutrófilos 16% (229Nt) 65.9% 66% (726Nt)

Linfocitos 82% 21.7% 31%

Monocitos 2% 10.3% 1.5%

Eos/Bas 0/0 1.5/0.6 1.5/0


Dacriocitos+, macro+, as+

Reticulocitos 1.2% 5.37% 1.14%

Evolución Ingresó al día +16 con fiebre de 38°C de 1

semana de evolución, tos y dolor en hemitórax izquierdo. 3 días con evacuaciones diarreicas.

Evolución al choque séptico 2 días después, con requerimiento de aminas y antibióticos de amplio espectro. Ventilación mecánica

TAC (15/4/08): engrosamiento de mucosa maxilar + nivel hidroaéreo, seno esfenoidal con patrón de vidrio despulido difuso. Consolidación basal izquierda con derrame pleural y atelectasias bibasales. Hepatomegalia

Otros laboratorios

11/4/08

Fibrinógeno 40

Dímero D 387

DHL 1672

TP 14.1/8.6

TPT 49.6/29.8

ALT 230

AST 220

Creatinina 0.48

Apoyo transfusional

Laboratorios

23/4/08

Hb/Hto 6/16.1 TP 14.1/8.7

Plaquetas 3mil TPT 56.7/29.8

Leucocitos 300 ALT 246

Neutrófilos 5.1%(15Nt) AST 240

Linfocitos 75.6% Bt/Bd 15/9.9

Monocitos 18% Creatinina 0.87

Eos/Bas 1.3/0 DHL (22/4/08) 2308


Triglicéridos (21/4/08) 286

Reticulocitos 15.4% Ferritina 699

Cultivos iniciales: negativos

Evolución AMO 17/4/08: sospechoso de infiltración

por linfoma, hemofagocitosis. LCR negativo

Recibió antibióticos de amplio espectro + anfotericina B, hidrocortisona a 50mg c/6h

El día 20/4/08 inició dexametasona 40mg IV por día + Etopósido 100mg/m2

Falleció el día 23/4/08 con falla orgánica multisistémica

AMO: presencia de múltiples macrófagos con hemofagocitosis, infiltración por linfoma

Macrófagos con hemofagocitosis

Infiltración por linfoma

Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH) Primera descripción en 1952 por Farquhar

y Claireux1: reticulosis hemofagocítica familiarDefecto autosómico recesivo letal asociada con

inflamación sistémica aumentada Dos tipos

Linfohistiocitosis hemofagocítica familiarFormas secundarias2

Asociada a infeccionesAsociada a malignidadAsociada a fármacos

1. Farquhar J. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Child 1952; 27: 519-5252. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al: Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979; 44:993

Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH) Grupo heterogéneo de enfermedades

con características “sepsis-like” tipicamente combinado con hemofagocitosis y citopenias variables, asociadas a hipercitocinemia y eventualmente con falla orgánica multisistémica.

Antes conocido como síndrome hemofagocítico

Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135: 299-314

Patogénesis Inflamación multisistémica

Activación de las células presentadoras de antígenos (macrófagos)

Células T CD8+ disminuídosProliferación excesiva y migración ectópica

de células T→ Hipercitocinemia e hiperquimocinemia

EquilibrioCélulas NK (actividad reducida)Apoptosis inducida por activación

Epidemiología

Incidencia en niños: 1 en 1millón (Escandinavia e Italia)

Incidencia en adultos no se conoceSubdiagnóstico

En Asia, LHH asociado a EBV y LNH es más común

Etiología-LHH secundaria Virus

Virus de Epstein-BarrCitomegalovirusVirus de varicella zoster, HHV6, HHV8Virus de influenza aviarRubeolaAdenovirusParvovirusVirus de hepatitis BVirus de inmunodeficiencia humana

Etiología-LHH secundaria

BacteriasMycobacterium tuberculosisSerratia marcesansBurkholderia cepacia

Hongos y parásitosCandidaAspergillusHistoplasmosisLeishmania


Síndrome de activación de macrófagosArtritis inflamatoria juvenil de inicio

sistémicoArtritis reumatoide pauciarticularLupus eritematoso sistémicoSíndrome de BehçetEnfermedad inflamatoria intestinalSarcoidosisDermatomiositis

Grom A. Macrophage activation syndrome and reactive hemophagocytic lymphohistiocytosis: the same entities? Curr Op Rheum 2003, 15:587–590

Etiología-LHH secundaria Leucemia aguda linfoblástica Linfomas de células T/NK Linfoma angiocéntrico Linfoma de células grandes de células B Mieloma múltiple Tumor de células germinales Timoma Carcinomas


MedicamentosAntiinflamatorios no esteroideosFenitoína, lamotriginaMetotrexateSales de oroSulfasalazinaNutrición parenteralTratamiento anti factor de necrosis tumoral αTratamiento anti-CD52 (alemtuzumab)

Presentación clínica

Fiebre prolongadaNo responde a antibióticos

Hepatoesplenomegalia Menos frecuentes:

LinfadenopatíasIctericiaRash, edema, diarreaSignos neurológicos: convulsiones, ataxia,

parálisis de pares craneales, opistótonos (1/3)

Hallazgos clínicos en LHH

Revisión de la literatura (n:121)

Estudio basado en población (n=32)

Registro de LHF (n=122)

Fiebre 98/108 (91%) 29/32 (91%) (100%) 114/122 (93%)

Esplenomegalia 98/100 (98%) 27/32 (84%) (100%) 119/122 (97%)

Hepatomegalia 94/100 (94%) 28/31 (90%) (97%) n.d.

Adenopatías 17/100 (17%) 13/31 (42%) (52%) 39/122 (31%)

Rash cutáneo 7/108 (6%) 13/30 (43%) (65%) 30/122 (24%)

Alteraciones neurológicas

n.d. (20%) 6/30 (20%) (47%) n.d.

Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol Allergy Clin N Am 2002; 22: 281–300.

n.d.: no disponible

Hallazgos de laboratorio en LHH

Revisión de la literatura (n:121)

Estudio basado en población (n=32)

Registro de LHF (n=122)

Anemia 93/104 (89%) 23/31 (71%) (94%) n.d.

Trombocitopenia (<100×109 /L) 77/94 (82%) 26/28 (93%) (100%) 104/122 (85%)

Neutropenia (<1 × 109 /L) 56/96 (58%) 19/28 (68%) (87%) 73/122 (59%)

Leucopenia (<4 × 109 /L) 38/98 (39%) 16/28 (57%) (87%) n.d.

Hipertrigliceridemia 25/30 (83%) 4/5 (80%) (100%) 78/97 (80%)

Hipofibrinogenemia 26/35 (74%) 3/3 (100%) (85%) 66/101 (65%)

Elevación de alanino aminotransferasa

Cerca de un tercio 12/20 (60%) (92%) 55/104 (53%)

Elevación de bilirrubinas Cerca de un tercio 6/15 (40%) (74%) n.d.

Hiponatremia Frecuente 8/15 (53%) (79%) n.d.

Pleocitosis del líquido cefalorraquídeo

17/33 (52%) 6/10 (60%) (91%) 55/94 (58%)

Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol Allergy Clin N Am 2002; 22: 281–300.

n.d.: no disponible

Síntomas explicados por hipercitocinemia e infiltración por linfocitos y macrófagos

Síntoma Causa

Fiebre Altos niveles de citocinas (IL-1)

Pancitopenia Altas concentraciones de FNT-α e IFN-Ƴ y hemofagocitosis

Hipertrigliceridemia Altos niveles de FNT-α que inhibe a la lipasa de lipoproteínas

Hipofibrinogenemia Secreción de activador de plasminógeno por macrófagos, lo que incrementa plasmina

Ferritina elevada Secretada por macrófagos activados

CD25 soluble Producidas por linfocitos activados

Hepatoesplenomegalia, ↑ transaminasas y bilirrubina, signos neurológicos

Infiltración tisular con linfocitos y macrófagos

Janka G. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr (2007) 166:95–109

Henter J. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2): 124-31.

Criterios diagnósticos para linfohistiocitosis hemofagocítica

1 o 2 de los siguientes:A. Diagnóstico molecular consistente con LHHB. 5 o más de 8 de los siguientes criterios

1. Fiebre2. Esplenomegalia3. Citopenias (2 de 3 linajes en la sangre periférica): hemoglobina < 9

g/dl, plaquetas menores de 100x109 /L, neutrófilos < 1x109/L4. Hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia: triglicéridos en ayuno

>265mg/ml, fibrinógeno < 1.5g/L5. Hemofagocitosis en médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos

o líquido cefalorraquídeo6. Actividad baja o ausente de células NK (en número, normales)7. Ferritina elevada (>500mg/mL)8. CD25 soluble (receptor de IL-2 soluble) elevado

Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and other hemophagocytic disorders. Immunol Allergy Clin N Am 2008; 28: 293-313

CD163

Filipovich A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and other hemophagocytic disorders. Immunol Allergy Clin N Am 2008; 28: 293-313

CD25 soluble (ajustar x edad)

LHH en adultos Principalmente secundario

Causas infecciosas y malignas Kaito K, et al.

34 pacientes → ○ 20 murieron (59%), mediana de edad:

54.7+/-17.8 años○ De los 41% vivos, mediana de edad 29.6+/-11.5

años21% causa desconocida (62%), 38%

infecciones virales o malignidadesTratamiento agresivo con quimioterapia y

sostén

Kaito K. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol 1997;59: 247-53

LHH en adultos 52 pacientes1

Linfoma: 26/52 (50%) Lupus eritematoso: 3/52 (6%) Infecciones virales: 7/52 (13%) Infecciones micóticas: 6/52 (11%) Causa desconocida: 20% 83% recibieron prednisona como tratamiento inicial 96% de los casos asociados a linfoma recibieron

quimioterapia: CHOP○ 81% murieron (21/26), mediana de sobrevida 83 días

12% de los otros pacientes murieron (44días) Supervivencia de linfomas T/NK: 69 días, linfomas

B: 242 días2

80% de pacientes con linfomas T/NK con genoma para EBV

1. Takahashi N. A clinical analysis of 52 adult patients with hemophagocytic syndrome: the prognostic significance of the underlying diseases. Int J Hematol 2001;74: 209-73

2. Takahashi N. Lymphoma associated hemophagocytic syndrome. Nippon Rinsho 2000; 58(3): 665-8

Tratamiento

ObjetivosSuprimir el incremento de inflamaciónEliminar células presentadoras de antígeno

patógeno-infectadas ○ Remover el estímulo para la activación

ineficiente de NK y células TEn LHH primario, sustituir el sistema inmune

defectuoso por uno normal (trasplante de células hematopoyéticas)

Tratamiento Protocolo HLH-94, en niños Disminuyó mortalidad, incluso en casos

secundarios (extrapolación a adultos)

85%

65%

Blood 2002; 100: 2367-73

Tratamiento Protocolo HLH-94 Modificación 2001: ciclosporina desde

inicio

(150/m2)

Tratamiento Esteroides

Citotóxicos para linfocitosInhiben la expresión de citocinas y quimiocinasInterfieren con la producción del ligando CD95,

necesario para la diferenciación de células dendríticas

Ciclosporina AInhibe la activación de linfocitos T al interferir en

la vía de ciclofilinaMantenimiento de remisión en niños

Tratamiento

Inmunoglobulinas1,2

Unión específica de anticuerpos contra IFN-α, IL-1 e IL-6

EtopósidoAltamente efectivo contra monocitos y

macrófagos, usado desde 1980. Gamaglobulina antitimocito +

esteroides + ciclosporina A2

1. Ross C. Increased in vivo antibody activity against interferon alpha, interleukin-1alfa and interleukin-6 after high-dose Ig therapy. Blood 2002;90: 2376-80

2. Emmenegger U. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314

3. Stephan JL. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins, steroids and cyclosporin A. Blood 1996; 82:2319-23

TRATAMIENTO EN ADULTOS.


Conclusiones Asociación principal con malignidad en adultos, y

entre estas, con linfoma Tratamiento de la causa subyacente Medidas iniciales de sostén y esteroides a altas

dosis, dexametasona (atraviesa barrera hematoencefálica)

Baja sospecha clínica y falta de guías de tratamiento en adultos

Alta mortalidad, aún con tratamiento agresivo temprano

Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y...

Documents

Transcript of Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y...