Farmacologia

DROGAS ANTI-TROMBÓTICAS – FISIOLOGIA 1

• INTRODUÇÃO

Os fármacos antitrombóticos são capazes de alterar o prognóstico de pacientes vítimas de eventos tromboembólicos. Por essa razão, esses fármacos são muito importantes clinicamente, especialmente no manejo de eventos que podem ter uma mortalidade elevada, como infarto agudo do miocárdio, tromboembolismo pulmonar e acidente vascular encefálico. Por isso, precisamos entender a fama-cocinética e a farmacodinâmica dessas substâncias envolvidas na coagulação sanguínea, atuando em suas diferentes etapas, que consistem na agregação pla-quetária, cascata de coagulação e fibrinólise.

• TRIADE DE VIRCHOW

Para entender um pouco mais sobre a coagulação sanguínea, precisamos enten-der aqueles fatores que são predisponentes para que um evento tromboembó-lico aconteça. A tríade de Virchow nada mais é do que fatores que corroboram para tal desfecho. Os três fatores da tríade de Virchow são:

• Lesão vascular • Estase sanguínea • Hipercoagulabilidade

A lesão vascular corresponde à quebra da integridade da superfície endotelial. Isso faz com que sejam expostas para a luz vascular componentes que são ca-pazes de iniciar a formação de trombos. Eventos que cursam com lesão vascular são: cirurgias, punção arterial e venosa, irritação por substâncias químicas, vál-vulas protéticas, valvulopatias, hipertensão arterial sistêmica a longo prazo, as-sim como diabetes mellitus, entre outros eventos.

A hipercoagulabilidade nada mais é do que um aumento das concentrações sé-ricas de fatores de coagulação, ou de outros fatores que favoreçam o início da coagulação. São exemplos de estado de hipercoagulabilidade: pacientes

portadores de neoplasias malignas, gestantes, uso de anticoncepcionais orais, doença inflamatória intestinal, sepse, trombofilia, etc.

Já a estase vascular é uma hipomobilidade do sangue dentro do sistema vascular. Fatores que podem colaborar para que isso aconteça são imobilização, restrição ao leito, fibrilação atrial, fatores que reduzam o retorno venoso, insuficiência ve-nosa, entre outros.

• HEMOSTASE

A hemostasia é essencial para o sistema vascular. Tal processo fisiológico é im-portante pois, sem ele, qualquer lesão que leve a quebra da integridade dos va-sos, culminaria com sangramento contínuo e choque hipovolêmico. Quando fa-lamos de hemostase estamos falando de um sistema capaz de formar trombos para impedir que lesões vasculares cursem com este tipo de desfecho, evitando o sangramento, mantendo a mecânica da circulação sanguínea e dando tempo para que a lesão vascular seja corrigida.

Para que a hemostase aconteça de maneira adequada, é preciso que haja um equilíbrio entre fatores pró-coagulantes e fatores anticoagulantes endógenos. Caso haja uma lesão, é necessário que os fatores pró-coagulantes iniciem o pro-cesso de formação de trombo, por outro lado, este processo não pode começar e perpetuar-se indeterminadamente, dessa forma, também é preciso que os fa-tores anticoagulantes mantenham certo controle sobre a formação do trombo. Desequilíbrio entre fatores pró-coagulantes e anticoagulantes pode resultar na formação de eventos tromboembólicos.

Classicamente um trombo apresenta uma estrutura básica formada por um agre-gado plaquetário que tem sua coesão determinada pela deposição de fibrina, além de outras células participando do processo como hemácias e alguns glóbu-los brancos.

Sabemos que os eventos tromboembólicos podem acontecer tanto no sistema arterial quanto no venoso, entretanto há uma maior incidência de eventos a nível venoso, uma vez que o componente estase da tríade de Virchow é mais impor-tante no sistema venoso do que no arterial.

Didaticamente, dividimos a hemostasia em três etapas diferentes, a hemostasia primária, em que a ativação e agregação plaquetária começam a formação do tampão plaquetário, a hemostasia secundária, que remete a deposição de fibrina no trombo em formação e por último a hemostasia terciária, em que ocorre a fibrinólise, modulando a deposição de fibrina sobre o trombo.

• HEMOSTASIA PRIMÁRIA

Para compreendermos como se dá a hemostasia primária, vamos imaginar que um vaso tenha sido lesado. A lesão vascular desencadeia um processo de libe-ração de diversas citocinas inflamatórias. O resultado deste processo é:

• Vasoconstrição do vaso lesado, reduzindo o fluxo sanguíneo através deste

• Vasodilatação dos vasos adjacentes, para que haja um “desvio” do fluxo para além do vaso lesado

• Edema intersticial no local da lesão. O edema aumenta a pressão hidros-tática do interstício, reduzindo o gradiente de pressão entre este e o vaso, assim, há uma maior dificuldade para que o sangue flua para fora do vaso através da lesão.

A nível microscópico, três são os processos importantes para que a hemostasia primária ocorra de forma adequada:

1. Adesão plaquetária 2. Ativação plaquetária 3. Agregação plaquetária

A lesão endotelial leva a exposição de colágeno, e consequentemente, do fator de Von Willebrand (vWF), que funciona com um gancho entre o colágeno e as plaquetas. Quando isso acontece, a glicoproteína Ib é capaz de ligar-se ao fator de Von Willebrand, dando início ao processo de adesão plaquetária.

A ligação das plaquetas ao vWF desencadeia a liberação de ADP, que se liga em seu receptor específico a superfície plaquetária e permite a não só a ativação plaquetária, mas também a expressão de outros receptores com atividade pró-trombótica. A ativação dos receptores de ADP ligados a proteina Gq levam a um aumento do cálcio intraplaquetário e, consequentemente, tem-se um aumento da expressão da COX-1 plaquetária, que cursa com aumento da liberação de tromboxano A2, substância capaz de perpetuar a agregação e ativação plaque-tária. No processo de ativação, devido ao aumento do cálcio intraplaquetário, há interação entre a actina e a miosina plaquetária, culminando com alteração do citoesqueleto e, consequentemente, alteração da conformação da plaqueta, que passa a apresentar uma expansão de seus pseudópodes. Além disso, ocorre se-creção dos conteúdos granulares plaquetário.

Uma vez ativadas, as plaquetas aumentam sua expressão superficial de uma gli-coproteína conhecida como glicoproteína IIb-IIIa. Tal estrutura permite que as plaquetas se liguem umas as outras, levando a formação da “teia plaquetária”. A agregação plaquetária é completa quando as glicoproteinas IIb-IIIa das plaque-tas interagem entre si por intermédio da fibrina. As plaquetas ainda expressam um receptor chamado de PAR-1, este receptor é estimulado pela própria trom-bina (Fator IIa), e a ativação desse receptor é capaz de propagar o recrutamento e agregação plaquetária.

Com o fim destas etapas da hemostasia primária, temos a formação de um tam-pão plaquetário.