EEnfermedad Invasiva por nfermedad Invasiva por

SStreptococcus treptococcus pneumoniaepneumoniae en pediatría en pediatría

Necesidad de una vacuna en Necesidad de una vacuna en

ArgentinaArgentina? ...

Residencia de Microbiología clínica – Residencia de Microbiología clínica – ANLIS MalbránANLIS MalbránEstefanía BenedettiEstefanía BenedettiCésar MolinariCésar MolinariLuciana GuzzettiLuciana Guzzetti

Incorporación de vacuna PCV7 al calendario oficial de vacunación hasta

2008

1875 Edwin Klebs observa bacterias en necropsias de

pulmones de individuos muertos

de neumonía

Historia

Edwin Klebs

1882 Carl Friedländer observa micrococos en pacientes muertos por neumonía Streptococcus pneumoniae

1884 Albert Fraenkel observa bacilos decoloreados Klebsiella pneumoniae

Hans Christian Gram 1820-1910

Coco Gram positivo disposición en diplosConstituyente habitual de la flora nasofaríngea

Altamente permisivo al intercambio de material genético

Presenta alta proporción de genes mosaico

Altamente permisivo al intercambio de material genético

Presenta alta proporción de genes mosaico

Características Bioquímicas

Microaerófilo (no posee citocromos, sino un sistema de flavoenzimas)

Catalasa negativo Pertenece al grupo de los no ß-

hemolíticos, hemolisis α Optoquina (etilhidrocupreína) Sensible Soluble en Bilis No hidroliza la esculina en presencia de

bilis No crece en presencia de altas conc. de

ClNa

Griffith 1928

Cepa Rugosa

Cepa Lisa

CápsulaDinámic

a

Inhibe la fagocitosis

Transformist

a

Mas de 90 serotipos

46 serogrupos

Proteína A de superficie (PspA) Autolisina mayor (LytA) Choline binding protein A (Cbp A)

Factores de virulencia

Factores de virulencia

Proteínas superficiales unidoras de colina

Proteínas superficiales unidoras de colina

Hialuronidasa (Hyl) Neuraminidasas (NanA NanB)

Pneumolisina (Ply) (citoplasmática)

Proteínas de superficieProteínas de superficie

En los niños preescolares la tasa de colonización por neumococo es del 30 al 60%, descendiendo al 25-35% en los niños en edad escolar y al 10-25% en adultos jóvenes.

Faden H, Staniecich J, Brodsky L, Ogra P. Changes in nasopharyngeal flora during otitis media in childhood. Pediatr

Infect Dis J 1990;9:623-6

En los niños preescolares la tasa de colonización por neumococo es del 30 al 60%, descendiendo al 25-35% en los niños en edad escolar y al 10-25% en adultos jóvenes.

Faden H, Staniecich J, Brodsky L, Ogra P. Changes in nasopharyngeal flora during otitis media in childhood. Pediatr

Infect Dis J 1990;9:623-6

Enfermedades virales preexistentes –Alergias- Guarderías

Gray BM, Converse GM, Dillon HC.

Epidemiologic studies of Streptococcus pneumoniae in infants: acquisition, carriage and infection during the first 24 months of life.

J Infect Dis 1980;142:923-33

Enfermedades virales preexistentes –Alergias- Guarderías

Gray BM, Converse GM, Dillon HC.

Epidemiologic studies of Streptococcus pneumoniae in infants: acquisition, carriage and infection during the first 24 months of life.

J Infect Dis 1980;142:923-33

Colonización-Infección

Colonización-Infección

No InvasivasOMAConjuntivitisSinusitis

Invasiv

asInvasiv

asNeumonía

BacteriemiaMeningitis

Endocarditis (niños)Peritonitis primaria

Sepsis neonatal tardía

Se considera e

nfermedad inva

siva

cuando se aisl

a S. pneumonia

e de sitio

estérilSe cons

idera enfermed

ad invasiva

cuando se aisl

a S. pneumonia

e de sitio

estéril

Factores predisponentes a la infección por Neumococo

Factores predisponentes a la infección por Neumococo

Desordenes inmunitarios:Desordenes inmunitarios:

Agamaglobulinemia primaria o Agamaglobulinemia primaria o secundaria (VIH, Mielomas secundaria (VIH, Mielomas Linfomas…)Linfomas…)

Defectos en el sistema de Defectos en el sistema de complementocomplemento

GranulocitopeniaGranulocitopenia

AspleniaAsplenia

AlcoholismoAnemia de células falciformes

PrematurezCardiopatías

Fístulas del SNC Diabetes

Insuficiencia renalCirrosisAsma

Infecciones respiratorias pre-existentes

Enfermedades asociadas

Aprox. 9 millones de niños menores de 5 años mueren cada año (OMS 2007)70% de éstas muertes se dan en la primera infancia y se deben a condiciones prevenibles o tratables

17%

Principales causas

de muerte en

neonatos y menores

de 5 años. 2004

WHO The global burden of disease 2004 update

Muerte neonatal

IRADiarreas

Malaria

VIH/SIDA

Otras infecciones

No comunicablesInjurias

Sarampión

36%9%

17%

7%

16%

4%4%4%

2%

80% son neumonías y la mitad por SPN

causa de meningitis en menores de 2 años, en países con alta cobertura

para Haemophilus influenzae b

causa de meningitis en menores de 2 años, en países con alta cobertura

para Haemophilus influenzae b

20-37% 30

%

Quedan

con

secuel

asMuere

n

Patógeno aislado con mayor frecuencia en infecciones focales, como OMA y sinusitis

Principal agente relacionado con infecciones

invasivas en la infancia

El 66.3% niños menores de 2 años de

edad

El 66.3% niños menores de 2 años de

edad

1994-20071994-2007

Vigilancia de SPN muestras Vigilancia de SPN muestras invasivas, niños < 5añosinvasivas, niños < 5años

Distribución

de los

aislamientos

por

edad

Servicio Antimicrobianos ANLIS-”Carlos G. Malbrán”.2010

Agrupables en 46 serogrupos según similitudes inmunológicas; aunque la

mayoría de las EI son generadas por unos 10 serogrupos

Distribuci

ón

variable

edaeda

dd

Región Región

geográficageográfica

Período de

Período de tiempotiempo

Organizó en 1993 un programa de vigilancia de infecciones invasivas por Spn en países latinoamericanos

Conocer serotipos prevalentes en cada región

Resistencia a ATB

Desarrollo de un sistema de vigilancia activa que permita conocer cambios temporales

Objetivos

SIREVA-

Vigia

(INEI)-ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”

Actualmente participan 20 países

Vigilancia ATB

Serotipificaci

ón

Serotipificación Técnica de QuellungTécnica de QuellungTécnica de QuellungTécnica de Quellung

Reacción Ag-Ac

Suero específic

o

Polisacárido

capsular

Se hace visible la cápsula al MO

Técnica simplificada para la serotipificación

Vigilancia ATB

OXA SXT

ERY CLI

20mm

RIF

LEV

VAN TET

CIM por difusión en agar, según CLSI

PEN, CXM, CTX, SXT, ERY, TET, CLO, VAN, OFX

Variabilidad geográfica

14, 6, ,

19, 7F

23 F

14,19F,18C,

23F,6B,4

14, 6B, 18C, 7F, 19F, 1, 6A, 23F, 5

1,5,

Variabilidad con la edad

Argentina-SIREVA IIWSPID 2009.PIDJ. In press 2010

En los datos actualizados de 2009, se observa una mayor prevalencia de serotipos 14 y 6B en niños < 2 años, por sobre los

mayores de 2 años, y lo inverso ocurre con los serotipos 1 y 5, prevaleciendo, éstos,

en el grupo de mayores de 2 años.

En los datos actualizados de 2009, se observa una mayor prevalencia de serotipos 14 y 6B en niños < 2 años, por sobre los

mayores de 2 años, y lo inverso ocurre con los serotipos 1 y 5, prevaleciendo, éstos,

en el grupo de mayores de 2 años.

Argentina- SIREVA II.WSPID 2009.PIDJ. In press 2010

Variabilidad con el tiempo

Los serotipos que prevalecen en el país son el 14, duplicando al que le sigue, que es el 5 y el 1, y luego

vienen el 6B, 19 A, 18C, 7F y otros en menor medida.

Comparando los períodos 2000-2003 y 2004-2007, se observa un importante descenso del 1414 (de un 10% aprox) y claro aumento del 1 y del 19 A19 A.

Los serotipos que prevalecen en el país son el 14, duplicando al que le sigue, que es el 5 y el 1, y luego

vienen el 6B, 19 A, 18C, 7F y otros en menor medida.

Comparando los períodos 2000-2003 y 2004-2007, se observa un importante descenso del 1414 (de un 10% aprox) y claro aumento del 1 y del 19 A19 A.

Porcentajes de resistencia a Penicilina Evolución de S a Penicilina en Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México y Uruguay.

SIREVA II, 2000-2005

Serotipos con sensibilidad disminuida a penicilina

Servicio Antimicrobianos ANLIS-”Carlos G. Malbrán”.2010

Según los datos de vigilancia de 2008-2009, del Instituto Malbrán, los

serotipos 1414, 19 A y 6B19 A y 6B son los que más se relacionan con sensibilidad

intermedia o resistencia a penicilina (60-80%)

Según los datos de vigilancia de 2008-2009, del Instituto Malbrán, los

serotipos 1414, 19 A y 6B19 A y 6B son los que más se relacionan con sensibilidad

intermedia o resistencia a penicilina (60-80%)

VacunasVacunas

Vía intramuscular en deltoides o parte anterolateral del muslo

Vacunas SEGURAS. Sólo tienen efectos adversos locales leves

PolisacáridasPolisacáridas ConjugadasConjugadas

Agente inmunizant

e

Agente inmunizant

e

InmunidadInmunidad

IndicaciónIndicación

En Argentina

En Argentina

Polisacáridos capsulares purificados

Polisacáridos capsulares conjugados covalentemente con

proteína transportadora (inmunogénica)

Antígenos T-independientes, no generan memoria

(duración 5 años)

Producción de anticuerpos específicos

protectores, con generación de memoria

inmunológica> 2 años

Embarazadas< 5 años

23 valente 7, 10 y 13 valentes

Licenciada en 1982

Contiene polisacáridos capsulares purificados de Streptococcus pneumoniae de 23 serotipos:1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10 A, 11 A, 12F, 14, 15B, 17, 18C, 19 A, 20, 22F, 23F, 33F

Confiere cierta protección contra el serotipo 6 A por reacción cruzada con el serotipo 6B.

Indicación: niños > 2 años y adultos pertenecientes al grupo de riesgo de contraer enfermedad invasiva por S. pneumoniae.

Vacuna polisacárida 23 valente

Vacuna polisacárida 23 valente

Dosificación:-dosis única -revacunación por única vez a los 3 o 5 años (en < y >10 años respectivamente) SOLO en grupos de alto riesgo.

Inmunidad:-protección a partir de los 15 días desde la aplicación - dura aproximadamente 5 años. Efectividad:-varía con la edad y el serotipo -50-80% protección de enfermedades invasivas por S. pneumoniae en pacientes inmunocompetentes.

Costo: $124,05

Vacunas conjugadas

Vacunas conjugadas7 valente7 valente 10 valente10 valente 13 valente13 valente

2000 2010 2010

CRM197

(toxoide diftérico)

Proteína D de NTHi (Haemophilus influenzae no

tipable)

CRM197

(toxoide diftérico)

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 1,

5, 7F5, 7F

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 5, 7F, 3, 6 A, 19 3, 6 A, 19

AA

Indicadas para niños entre 6 sem 6 sem

y 9 añosy 9 años

Indicadas para niños entre 6 6 sem y 2 añossem y 2 años

Indicadas para niños entre 6 sem 6 sem

y 6 añosy 6 años

$ 394,06 c/dosis $ 313,80 c/dosis $394,06 c/dosisDosificación: 3 dosis + 1 refuerzo al año Efectividad > 95% luego de 3 dosis

Impacto de PCV7 en EEUU

Impacto de PCV7 en EEUU

PCV7 se introdujo en el calendario de vacunación en Estados Unidos en el año 2000, para: - niños < 2 años y - niños < 5 años pertenecientes al grupo de riesgo

Antes de la introducción de la vacuna en el calendario, el 89%89% de las enfermedades invasivas por S. pneumoniae estaban producidas por los serotipos incluidos en la vacuna.

Enfermedadesinvasivas por S.

pnuemoniae en niños< 5 años

77%

El mayor descenso se observó entre los menores a un 1 año.

Impacto PCV7 en EEUU

Hospitalizaciones por neumonía en niños

< 2 años

39%

Disminuyeron las enfermedades invasivas en población no vacunada debido a la disminución de la colonización nasofaríngea y la consecuente disminución en la transmisión de los tipos vacunales de niños vacunados.

(CDC) CfDCaP. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease--United States, 1998-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005;

54(36):893-7.

Se calcula que el 59% de los casos de EI prevenidos se deben al

efecto directo de la vacuna y el resto por

efecto rebaño.

Efecto rebaño

En el año 2004, se observó una reducción del 20 – 25% de OMA producidas por S.pneumoniae

En paralelo se observó un aumento en los casos producidos por H. influenzae no tipable y serotipos no vacunales de S. pneumoniae

Grijalva CG, Poehling KA, Nuorti JP, Zhu Y, Martin SW, Edwards KM, et al. National impact of universal childhood immunization with pneumococcal conjugate vaccine on outpatient medical care

visits in the United States. Pediatrics 2006;118(3):865-73

Enfermedades no

invasivasEnfermedades no

invasivas

A pesar del continuo descenso de los casos de EI por serotipos vacunales, desde el 2002 la incidencia se

mantiene constante.

< 5 años

Cambios

epidemiológico

s

Hicks et al. JID 2007;196:1346-54

Distribución de serotipos en todas las edades

Cambios

epidemiológicos19 ADesde la introducción de la vacuna al calendario, se ha

observado un aumento en la incidencia de casos de EI por serotipos no vacunales, principalmente por 19 A.En 2005, el serotipo 19 A, representó el 40% de los casos de EI en < 5 años en EEUU.

Beamad Beall. ISPPD 2008

Situación en Argentina

Vacuna 7 valenteVacuna 7 valente

Argentina- SIREVA II. WSPID 2009.PIDJ. In press 2010

Teniendo en cuenta los datos de distribución de serotipos en el país, se cubriría:

Teniendo en cuenta los datos de distribución de serotipos en el país, se cubriría:

44,5% 44,5% de los serotipos circulantes actualmente en

Argentina

44,5% 44,5% de los serotipos circulantes actualmente en

Argentina

Vacuna 10 valenteVacuna 10 valente

75,4% 75,4% de los serotipos circulantes actualmente en

Argentina

75,4% 75,4% de los serotipos circulantes actualmente en

Argentina

85,9% 85,9% de los serotipos circulantes actualmente en

Argentina

85,9% 85,9% de los serotipos circulantes actualmente en

Argentina

Vacuna 13 valente

Vacuna 13 valente

Tiene efecto adicional importante en la disminución de OMA, debido a la protección cruzada contra H. influenzae no

tipable.

Tiene efecto adicional importante en la disminución de OMA, debido a la protección cruzada contra H. influenzae no

tipable.

Única que cubre el serotipo 19 A, el cual viene en franco aumento y se asocia a resistencia a antibióticos.

Única que cubre el serotipo 19 A, el cual viene en franco aumento y se asocia a resistencia a antibióticos.

ConclusionesS. pneumoniae es la principal causa de morbi-mortalidad infantil prevenible por vacunas.

Es importante mantener una vigilancia activa, para conocer la epidemiología en cada región, ya que presenta gran variabilidad antigénica.

Existen dos tipos de vacunas para diferentes grupos etáreos.

Hay evidencia de que la incorporación de la vacuna disminuye el impacto de las enfermedades invasivas Spn en pediatría.

... Sí!! es beneficioso vacunarlos

AgradecimientosNuestros compañeros de residencia

Alejandra Corso - Servicio Antimicrobianos. ANLIS “Carlos G. Malbrán”

Sofía Fossati - Servicio Bacteriología Clínica. ANLIS “Carlos G. Malbrán”