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Neurologa. 2014;29(2):102122

NEUROLOGAwww.elsevier.es/neurologia

REVISIN

Gua para el tratamiento del infarto cerebral agudo

M. Alonso de Lecinana, J.A. Egido, I. Casado, M. Rib, A. Dvalos, J. Masjuan,J.L. Caniego, E. Martnez Vila, E. Dez Tejedor (Coordinador), por el Comit ad hocdel Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN:B. Fuentes (Secretara), J. lvarez-Sabin, J. Arenillas, S. Calleja, M. Castellanos,J. Castillo, F. Daz-Otero, J.C. Lpez-Fernndez, M. Freijo, J. Gllego,A. Garca-Pastor, A. Gil-Nnez, F. Gilo, P. Irimia, A. Lago, J. Maestre,J. Mart-Fbregas, P. Martnez-Snchez, C. Molina, A. Morales, F. Nombela,F. Purroy, M. Rodrguez-Yanez, J. Roquer, F. Rubio, T. Segura, J. Serena, P. Simal,J. Tejada y J. Vivancos

Recibido el 5 de septiembre de 2011; aceptado el 11 de septiembre de 2011Accesible en lnea el 6 de diciembre de 2011

PALABRAS CLAVEInfarto cerebral;

Ictus isqumico;Tromblisis;Cerebroproteccin;Unidades de ictus;Trombosis venosacerebral

ResumenIntroduccin: Actualizacin de la gua para el tratamiento del infarto cerebral agudo de la

Sociedad Espanola de Neurologa basada en la revisin y anlisis de la bibliografa existentesobre el tema. Se establecen recomendaciones en base al nivel de evidencia que ofrecen losestudios revisados.Desarrollo: Los sistemas de asistencia urgente extrahospitalaria se organizarn para asegu-rar la atencin especializada de los pacientes y el ingreso en unidades de ictus (UI). Debenaplicarse cuidados generales para mantener la homeostasis (tratar la tensin arterial sistlica>185 mmHg o diastlica > 105 mmHg, evitar hiperglucemia > 155 mg/dl y controlar la tempe-ratura, tratando con antitrmicos cifras > 37,5 C), y prevenir y tratar las complicaciones. Lacraniectoma descompresiva debe ser considerada en casos seleccionados de edema cerebralmaligno. La tromblisis intravenosa con rtPA se administrar en las primeras 4,5 horas enpacientes sin contraindicacin. La tromblisis intraarterial farmacolgica puede indicarse en lasprimeras 6 horas de evolucin y la trombectoma mecnica hasta las 8 horas. En el territorioposterior la ventana puede ampliarse hasta 12-24 horas. No hay evidencias para recomendar eluso rutinario de los frmacos denominados neuroprotectores. Se recomienda la anticoagulacin

en pacientes con trombosis de senos venosos. Se aconseja el inicio precoz de rehabilitacin.Conclusiones: El tratamiento del infarto cerebral se basa en la atencin especializada en UI,la aplicacin urgente de cuidados generales y el tratamiento tromboltico intravenoso en lasprimeras 4,5 horas. La recanalizacin intraarterial farmacolgica o mecnica pueden ser tilesen casos seleccionados. Terapias de proteccin y reparacin cerebral estn en desarrollo. 2011 Sociedad Espaola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechosreservados.

Autor para correspondencia.Correo electrnico:[email protected] (M. Alonso de Lecinana).

Las filiaciones de los autores y composicin del comit se relacionan en el addendum.

0213-4853/$ see front matter 2011 Sociedad Espaola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.nrl.2011.09.012

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Gua para el tratamiento del infarto cerebral agudo 103

KEYWORDSCerebral infarct;Ischaemic stroke;Thrombolysis;Brain protection;Stroke units;Cerebral venous

thrombosis

Guidelines for the treatment ofacute ischaemic stroke

AbstractIntroduction: Update of Acute Ischaemic Stroke Treatment Guidelines of the Spanish Neurolo-gical Society based on a critical review of the literature. Recommendations are made based onlevels of evidence from published data and studies.Development: Organized systems of care should be implemented to ensure access to the opti-

mal management of all acute stroke patients in stroke units. Standard of care should includetreatment of blood pressure (should only be treated if values are over 185/105 mmHg), treat-ment of hyperglycaemia over 155 mg/dl, and treatment of body temperature with antipyreticdrugs if it rises above 37.5 C. Neurological and systemic complications must be prevented andpromptly treated. Decompressive hemicraniectomy should be considered in cases of malignantcerebral oedema. Intravenous thrombolysis with rtPA should be administered within 4.5 hoursfrom symptom onset, except when there are contraindications. Intra-arterial pharmacolo-gical thrombolysis can be considered within 6 hours, and mechanical thrombectomy within8hours from onset, for anterior circulation strokes, while a wider window of opportunity upto 12-24 hours is feasible for posterior strokes. There is not enough evidence to recommendroutine use of the so called neuroprotective drugs. Anticoagulation should be administe-red to patients with cerebral vein thrombosis. Rehabilitation should be started as early aspossible.Conclusion: Treatment of acute ischaemic stroke includes management of patients in stroke

units. Systemic thrombolysis should be considered within 4.5 hours from symptom onset. Intra-arterial approaches with a wider window of opportunity can be an option in certain cases.Protective and restorative therapies are being investigated 2011 Sociedad Espaola de Neurologa. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Desde la publicacin de las ltimas recomendacionespor parte del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebro-vasculares (GEECV)1 se han producido avances sustanciales

en algunos aspectos del manejo agudo de los pacien-tes con isquemia cerebral. En este captulo se actualizanlas recomendaciones en lo que se refiere a la sistem-tica asistencial, los cuidados generales del paciente conictus en fase aguda, as como al tratamiento especficode la isquemia y al tratamiento de la trombosis de senosvenosos cerebrales. Los grados de recomendacin y las evi-dencias cientficas que los avalan se clasifican siguendolos criterios del Centro para la Medicina Basada en laEvidencia (Center for Evidence Based Medicine [CEBM])(tabla 1)2.

Sistemtica asistencial, cdigo ictus, unidadesde ictus

El ictus es una urgencia neurolgica debido a que los meca-nismos lesionales que se desencadenan una vez ocurrida laisquemia o la hemorragia cerebral progresan muy rpida-mente y es corto el perodo durante el que los tratamientosaplicados pueden tener eficacia. La disponibilidad de trata-mientos especficos altamente eficaces, pero con un margenriesgo/beneficio estrecho, hace necesaria la adecuacin delos sistemas de organizacin asistencial y de la dotacinde los centros hospitalarios capacitados para atenderpacientes con ictus.

La declaracin de Helsinborg establece la recomenda-cin de que todos los pacientes con ictus deben tener fcilacceso a las tcnicas diagnsticas (tabla 2 ) y tratamientos

con eficacia demostrada durante la fase aguda de la enfer-medad y en concreto a la atencin por neurlogos y a loscuidados aplicables en unidades de ictus (UI)3,4. Teniendoen cuenta el elevado coste de estos medios y la imposi-bilidad de su desarrollo en todos los centros hospitalariosen un sistema pblico con recursos limitados, es necesa-rio organizar de forma adecuada los sistemas de atencinpara que cualquier paciente pueda acceder a los mismos,dependiendo de las caractersticas concretas de cada reasanitaria5. Este hecho y la estrecha ventana teraputica dela mayor parte de los tratamientos disponibles, obliga acoordinar los diferentes niveles asistenciales para asegurarel mnimo tiempo de respuesta que permita la rpida eva-luacin y tratamiento del paciente en medio hospitalario

por especialistas en neurologa. En este sentido se ha mos-trado til la implantacin del llamado cdigo ictus quehace referencia a la actuacin coordinada de los serviciosde urgencias extrahospitalarios con los centros hospitalariosque atendern al paciente. El procedimiento de actuacinprehospitalaria mediante la aplicacin de protocolos con-sensuados, reconocimiento de la urgencia y organizacin deltransporte a centros capacitados (dotados con neurlogode guardia, UI y posibilidad de aplicar tratamientos espe-cficos como la tromblisis) con preaviso a los mismos, eslo que se denomina cdigo ictus extrahospitalario68. Estdemostrado que el cdigo ictus extrahospitalario reducelos tiempos de atencin y la demora en la aplicacin del



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104 M. Alonso de Lecinana et al

Tabla 1 Niveles de evidencia y grados de recomendacin

Niveles deevidencia

Tipo de estudio en que sebasa la clasificacin

Recomendacin de grado

1a Revisin sistemtica de ensayos clnicosaleatorizados (con homogeneidad)

A B (extrapolacinestudios nivel 1)

D (estudios noconcluyentes)

1b Ensayo clnico aleatorizado con intervalode confianza estrecho

A B (extrapolacinestudios nivel 1)

D (estudios noconcluyentes)

2a Revisin sistemtica de estudios de cohortes(con homogeneidad)

B C (extrapolacin) D (estudios noconcluyentes)

2b Estudio de cohorte individual (incluyendoensayo clnico aleatorizado de baja calidad,por ejemplo seguimiento inferior al 80%)


3a Revisiones sistemticas de estudios de casosy controles (con homogeneidad)


3b Estudio de casos y controles B C (extrapolacin) D (estudios noconcluyentes)

4 Series de casos o estudios de cohorteo caso-control de baja calidad

C D (estudios noconcluyentes)

5 Opinin de expertos sin valoracin crticaexplcita o basada en la fisiologa

o fisiopatologa

D

Fuente: Adaptacin de Centre for Evidence Based Medicine (CEBM)2.Recomendacin de grado A: avalado por estudios de nivel 1.Recomendacin de grado B: avalado por estudios de nivel 2-3 (o extrapolacin de estudios de nivel 1).Recomendacin de grado C: avalado por estudios de nivel 4 (o extrapolacin de estudios de nivel 2-3).Recomendacin de grado D: avalado solo por estudios de nivel 5 o estudios no concluyentes de cualquier nivel.

tratamiento. Tambin las urgencias hospitalarias debenorganizar la atencin a estos pacientes con el objeto dereducir las demoras al mximo. Los protocolos de actuacin

dirigidos a este objetivo se denominan cdigo ictus intrahos-pitalario y, de la misma manera, son muy eficaces912 (nivelde evidencia 2a).

Los sistemas de telemedicina que permitan la comunica-cin en directo entre centros hospitalarios sin disponibilidadcontinuada de neurlogo y hospitales de referencia de ictus,pueden ser tiles para acercar los recursos especializadoscuando existen barreras geogrficas que dificultan o retra-san el acceso directo a los mismos. De esta manera es posibleincrementar el nmero de pacientes evaluados por neu-rlogos expertos y el nmero de tratamientos especficosaplicados, reduciendo la demora en la aplicacin (nivel deevidencia 2a)13.

La mayora de los pacientes con ictus precisan ingresohospitalario, pudiendo exceptuarse pacientes con demenciaprevia, con una enfermedad terminal previamente diag-nosticada o si expresan su deseo de no ser ingresados,siempre suponiendo que pueda asegurarse un cuidado ade-cuado fuera del hospital14.

El manejo debe hacerse en las UI puesto que est demos-trado con una evidencia de nivel 1a, que ello mejorala evolucin, en cuanto que reduce la morbimortalidad,disminuyendo la probabilidad de sufrir complicaciones, ytambin la probabilidad de dependencia con un balancecoste/eficacia favorable1519. Este beneficio se deriva de lamonitorizacin neurolgica no invasiva y de la aplicacin de

protocolos de cuidados generales dirigidos al mantenimientode la homeostasis, adems de la correcta aplicacin detratamientos especficos2022. La atencin en UI mejora tam-

bin los indicadores de calidad asistencial (estancia mediahospitalaria, readmisin hospitalaria, mortalidad y necesi-dad de institucionalizacin) y reduce de forma significativalos costes econmicos en la atencin al ictus19,23. La UIes una estructura geogrficamente delimitada, dependientedel servicio de neurologa, dedicada a la asistencia espe-cfica de los pacientes con ictus, coordinada y atendidapor neurlogos expertos que cuentan con la colaboracinde otras especialidades mdicas relacionadas (cardiologa,ciruga vascular, neurorradiologa, neurociruga, rehabilita-cin, urgencias, etc.), de fisioterapeutas para poder iniciarla fisioterapia precozmente y de trabajadores sociales. Dis-pone de monitorizacin continua no invasiva y de personal

de enfermera entrenado, con una ratio enfermera/pacienterecomendada de al menos 1/6. Cuenta con personal y servi-cios diagnsticos disponibles las 24 horas del da, con proto-colos y vas clnicas para el manejo de los pacientes, basadosen evidencias cientficas. El nmero de camas en la UI debeser planificado de acuerdo a las necesidades de la pobla-cin atendida por el hospital, segn el tamano de sta. Serecomienda una cama monitorizada en UI por cada 100.000habitantes24,25.

Se consideran como criterios de ingreso: pacientes conictus en fase aguda (< 48 horas de evolucin), dficit neuro-lgico leve o moderado, ataque isqumico transitorio, sinlmite de edad. Son criterios de exclusin: dano cerebral



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Tabla 2 Tratamiento tromboltico con rtPA

Criterios de inclusinPacientes con ictus isqumico agudo de menos de 4,5 horas de evolucin en los que no concurra alguno de los siguientes

criterios de exclusin.

Criterios de exclusin1. Hemorragia intracraneal en TC.2. Evolucin de los sntomas > 4,5 horas o desconocimiento de la hora de inicio.3. Sntomas menores o en mejora franca antes del inicio de la infusin.4. Ictus grave segn criterios clnicos (NIHSS > 25) o de neuroimagen.5. Sntomas sugestivos de hemorragia subaracnoidea aunque la TC sea normal.6. Tratamiento con heparina en las 48 horas previas y TTPa elevado o con HBPM a dosis anticoagulantes en las 12 horas

previas.7. Ictus en los tres meses previos.8. Contaje de plaquetas por debajo de 100.000.9. Glucemia por debajo de 50 mg/dl o por encima de 400 mg/dl, que no se corrigen.10. Presin arterial sistlica > 185 mmHg, presin arterial diastlica > 105 mmHg o necesidad de medidas agresivas para

bajar la tensin arterial a estos lmites.11. Diatesis hemorrgica conocida.12. Tratamiento con anticoagulantes orales. Puede considerarse tratamiento con rtPA si INR 1,7.13. Sangrado grave reciente o manifiesto.

14. Historia de hemorragia intracraneal.15. Antecedentes de HSA por rotura aneurismtica.16. Historia de lesin del sistema nervioso central (aneurismas, neoplasias, ciruga intracraneal o espinal).17. Retinopata hemorrgica (p. ej. retinopata diabtica).18. Antecedentes de masaje cardiaco, parto o puncin en vaso sanguneo no accesible en los 10 das previos.19. Endocarditis bacteriana, pericarditis.20. Pancreatitis aguda.21. Enfermedad ulcerativa gastrointestinal documentada en los tres meses previos. Varices esofgicas. Malformaciones

vasculares intestinales conocidas.22. Neoplasia con aumento del riesgo de sangrado.23. Enfermedad heptica severa (insuficiencia heptica, cirrosis, hipertensin portal, hepatitis activa).24. Ciruga mayor o trauma significativo en los tres meses previos.

Pauta de administracin de rtPA

Se adminsitrarn 0,9 mg/kg, siendo la dosis mxima 90 mg; 10% de la dosis total se administra en bolo durante unminuto, el resto de la dosis se administra en infusin continua durante una hora.

Recomendaciones sobre manejo general y tratamientos concomitantes No se administrar heparina o anticoagulantes orales en las siguientes 24 horas porque pueden aumentar el riesgo

de hemorragia cerebral. El paciente debe ser monitorizado, preferiblemente en una unidad de ictus. Se realizar una exploracin neurolgica cada 15 minutos durante la infusin, a las dos horas y a las 24 horas y en

cualquier momento en que haya un deterioro. La infusin debe ser interrumpida si hay sospecha clnica de sangrado (cefalea intensa, vmitos, disminucin del nivel

de conciencia, empeoramiento del dficit) y se realizar TC craneal urgente. Evitar en lo posible o retrasar al mximo la colocacin de sondas urinarias o nasogstricas y punciones arteriales. En el caso de sobredosificacin suele producirse consumo de fibringeno y otros factores de coagulacin.

Generalmente es suficiente con esperar la regeneracin fisiolgica de estos factores. Si se produce hemorragia seguir

las recomendaciones para este caso. Si se produce una reaccin anafilctica suspender la infusin e iniciar las medidas oportunas. Se monitorizar la tensin arterial cada 15 minutos durante la infusin y la primera hora tras la misma, cada

30 minutos y durante las siguientes 6 horas y cada hora hasta completar un total de 24 horas. La frecuencia de loscontroles debe ser mayor si la TA > 180/105.

Control de la tensin arterial La TA debe ser inferior a 185/105 antes de iniciar la infusin. En caso de tensin arterial > 185/105 en dos determinaciones separadas 5-10 min tratar segn las recomedaciones

vigentes (ver texto). Si con estas medidas no baja la TA, no debe administrarse tromblisis. Si se produce la elevacinuna vez iniciada la infusin y no se consigue bajar, se debe interrumpir el tratamiento.



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Tabla 2 (Continuacin)

Manejo de la hemorragia tras tromblisis Debe sospecharse hemorragia cerebral cuando aparece deterioro neurolgico, cefalea intensa, vmitos o elevacin

aguda de la TA. Puede producirse hemorragia sistmica visible u oculta (alteracin hemodinmica) Detener la infusin de rt-PA. Realizar TC craneal urgente (para la hemorragia cerebral).

Determinar tiempos de coagulacin, fibringeno, recuento plaquetario y realizar pruebas cruzadas. Administrar Haemocomplementan P para reponer fibringeno: (1-2 viales de 1 g). La dosis mxima es de 2-3 g/da. Los crioprecipitados ricos en factor VIII y plaquetas, plasma fresco o sangre fresca no se recomiendan dado que no son

tiles pues en estos casos no se consumen estos factores sino firbringeno. Los antifibrinolticos (cido tranexmico: Amchafibrin) pueden producir fenmenos trombticos.

HBPM: heparinas de bajo peso molecular; HSA: hemorragia subaracnoidea; INR: International Normalized Ratio; NIHSS: Escala Neuro-lgica del National Institute of Health; rtPA: activador tisular del plasmingeno recombinante; TA: tensin arterial; TC: tomografacomputarizada; TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activada.

irreversible, demencia o dependencia previa, enfermedadesconcurrentes graves o mortales y trauma craneal agudo.

Recomendaciones

1. Se recomienda el ingreso en UI agudo con ladotacin necesaria (nivel de evidencia 1a; recomen-dacin de grado A).

2. Se recomienda la atencin urgente de todos lospacientes con ictus agudo en medio hospitalario(nivel de evidencia 3a; recomendacin de grado B).

3. Se recomienda reducir al mnimo la demorade la atencin neurolgica y establecer sistemas decoordinacin de asistencia extra-intrahospitalariaespecficos (nivel de evidencia 2a; recomendacinde grado B).

4. Los sistemas de telemedicina con asesora remotade un neurlogo experto en directo pueden ser ti-les para la evaluacin del paciente y la decisinde tratamiento especfico cuando no hay disponi-bilidad de asistencia in situ (nivel de evidencia 1b;recomendacin de grado A).

Cuidados generales y cerebroproteccin nofarmacolgica

El trmino hace referencia al mantenimiento dentro de loslmites normales de: la presin arterial, la glucemia, lagasometra y la temperatura, as como a la prevencin ydeteccin precoz de las complicaciones. Esto mejora signi-ficativamente la mortalidad y morbilidad a medio plazo ypor ello se deben monitorizar los signos vitales y el estadoneurolgico del paciente en las primeras 48 horas o mientraspermanezca inestable21.

Mantener una adecuada funcin ventilatoria es una delas prioridades en el manejo general de estos pacientes. Enla mayora de los casos ser suficiente con situarles en unaposicin semiincorporada. Sin embargo, cuando existe com-promiso de la funcin respiratoria es necesaria la intubacin

orotraqueal y la asistencia ventilatoria. La hipoxia debida aobstruccin parcial de la va area, neumona o hipoven-tilacin puede aumentar el rea lesionada y empeorar elpronstico26. Hay datos que indican que la administracin

suplementaria de oxgeno a bajo flujo en pacientes con ictusreduce la tasa de desaturaciones nocturnas, tan frecuentesen estos pacientes, lo que podra contribuir a mejorar laevolucin27 y si se detecta hipoxia (


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Tabla 3 Craniectoma descompresiva en el infarto maligno de arteria cerebral media

Indicaciones Edad 60 anos. Inicio de los sntomas 48 horas. Signos clnicos, radiolgicos y neurosonolgicos de infarto extenso de ACM o de infarto carotdeo (TACI) NIHSS > 15 al ingreso. Deterioro de la situacin neurolgica respecto al ingreso ( 4p en la NIHSS) y/o del nivel de conciencia

( 1p en el tem 1a de la NIHSS), habiendo descartado otras causas no neurolgicas. Volumen de infarto 145 cm3 en RM de difusin o bien: Signos en TC de afectacin de 50% del territorio de ACM, especialmente si existe efecto de masa. Incremento del efecto de masa respecto a TC basal.

Datos neurosonolgicos o angiogrficos de oclusin carotdea o del segmento M1 de la ACM. Situacin hemodinmica estable. Firma del consentimiento informado por parte del familiar o del representante.

Contraindicaciones o criterios de exclusin Edad> 60 anos. Mala situacin basal previa con puntuacin en la escala de Rankin > 2. Deterioro neurolgico atribuible a otras causas tratables. Enfermedades concomitantes graves y/o con mal pronstico vital. Coagulopatas o riesgo elevado de sangrado.

Contraindicacin para anestesia. Datos clnicos o radiolgicos de herniacin cerebral o muerte enceflica. Negativa del familiar o representante a otorgar el consentimiento. Deseo expreso del paciente en manifestaciones previas o testamento vital a no recibir cuidados que le

permitan sobrevivir en situacin de dependencia.

ACM: arteria cerebral media; NIHSS: Escala Neurolgica del National Institute of Health; RM: resonancia magntica; TACI: infarto totalde la circulacin anterior; TC: tomografa computarizada.

descensos bruscos e intensos de presin arterial como losantagonistas del calcio o el diazxido. Si se precisa la vaintravenosa deben utilizarse frmacos de accin previsibley fcilmente reversible como labetalol, urapidil o nitro-prusiato y siempre con monitorizacin estricta para evitar

cadas bruscas y superiores al 20%1,32

.Existen excepciones que modifican el nivel de tensinarterial que supone indicacin de tratamiento, como puedeser la coexistencia de isquemia miocrdica, insuficienciacardiaca, diseccin artica o encefalopata hipertensiva.

Una vez pasada la fase aguda, se debe iniciar el tra-tamiento de la hipertensin arterial como medida deprevencin secundaria de acuerdo a las guas especficas.

La hipotensin es poco frecuente tras un ictus. Su causasuele ser la deplecin de volumen o el fracaso de bombay si se presenta deben descartarse complicaciones comoinfarto de miocardio, diseccin de aorta, embolia pulmo-nar o hemorragia digestiva. Adems de tratar la causa, lahipotensin debe corregirse mediante expansores de volu-

men y, ocasionalmente, drogas vasopresoras (dopamina).La hipertermia tiene un efecto negativo sobre el pro-

nstico del infarto cerebral, de tal manera que por encimade 37,5 C se aumenta la probabilidad de progresin y demuerte (nivel de evidencia 2a)38,39. Existen estudiosque demuestran que el tratamiento con antitrmicos encaso de temperatura elevada, mejora la evolucin de lospacientes tratados, pero que no son tiles de forma rutinariaen pacientes con temperatura normal (nivel de eviden-cia 1b)40. Ante la presencia de fiebre, debe investigarsey tratarse su causa y utilizar antitrmicos (paracetamol ometamizol y medidas fsicas si es necesario) si la tempe-ratura axilar es superior a 37,5 C. Datos experimentales

demuestran que la hipotermia reduce el tamano del infarto.En clnica hay estudios que demuestran que es posible indu-cir hipotermia con medidas fsicas o farmacolgicas, peropor el momento no hay datos que avalen la utilidad de lamisma en cuanto a mejorar el pronstico funcional o redu-

cir la mortalidad y, por otra parte la hipotermia asocia unmayor riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas, fun-damentalmente neumona41. Sin embargo, hay iniciativaspara realizar ms estudios que investiguen la utilidad deesta tcnica optimizando las condiciones clnicas para eltratamiento42,43.

Control de la glucemia

La hiperglucemia en fase aguda, pero tambin la hiper-glucemia > 155 persistente en las primeras 48 horas trasun ictus, empeoran el pronstico funcional y la mortali-dad (nivel de evidencia 2b)4447. Se asocia a progresin del

infarto45, disminuye la efectividad de la tromblisis e incre-mentan el riesgo de hemorragia tras la misma48,49 (nivel deevidencia 2b). El tratamiento con insulina en el ictus agudopermite corregir la hiperglucemia, pero no est demostradoque la intervencin teraputica permita mejorar la evolu-cin (nivel de evidencia 1b)50,51. Con los datos disponibles serecomienda evitar la administracin de sueros glucosados enlas primeras 24-48 horas, salvo en pacientes diabticos en losque es ms fcil que ocurra hipoglucemia, especialmente siestaban previamente en tratamiento con antidiabticos ora-les y mantener la glucemia por debajo de 155 mg/dl46,47. Porotro lado, la hipoglucemia debe ser tratada mediante admi-nistracin de sueros glucosados. Puede producir sntomas



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focales que remeden un ictus o agravar la sintomatologaexistente y, por el contrario, algunos pacientes con ictusno manifestarn sntomas de hipoglucemia. Por todo ellose recomienda monitorizar las cifras de glucemia en faseaguda en todos los pacientes al menos cada 6 horas, o msa menudo en casos en que la glucemia no se mantenga enlmites normales.

Balance hdrico y nutricional

La desnutricin tras el ictus facilita las complicaciones5254.Los pacientes pueden tener serias interferencias en la nutri-cin debido a disfagia o bajo nivel de conciencia. Si estascondiciones se mantienen ms de 48-72 horas debe ini-ciarse alimentacin enteral por sonda nasogstrica54. Lacapacidad deglutoria debe examinarse diariamente paraprevenir el riesgo de aspiracin. Teniendo en cuenta quela disfagia a lquidos es ms frecuente se evitarn estos enfases iniciales hasta comprobar que la deglucin es normal.Mientras exista disfagia a lquidos estos se administrarn conespesantes o en forma gelificada para evitar deshidratacin.Evitar el ayuno prolongado reduce la mortalidad y las com-plicaciones aunque no hay datos de que afecte a la evolucinfuncional54 (nivel de evidencia 1b).

Fisioterapia en fase aguda

La movilizacin precoz reduce la incidencia de otrascomplicaciones: hombro doloroso, lceras de decbito, con-tracturas, parlisis de presin, etc. Los trabajos existentes,as como los metaanlisis indican que la fisioterapia y reha-bilitacin son efectivas en la recuperacin funcional a medioplazo, y que esta efectividad es mayor cuando el trata-miento se instaura precozmente y de forma especfica parael reentrenamiento en tareas concretas5557 (nivel de evi-

dencia 1a). Si bien la fisioterapia pasiva debe instaurarseprecozmente, la rehabilitacin activa debe demorarse hastaque el paciente est estable y sin riesgo de desestabilizacinhemodinmica.

Existen determinadas sustancias que por su potencialefecto depresor del sistema nervioso central (especialmenteaquellos con acccin agonista gabargica) pueden retrasar larecuperacin tras un ictus, y por lo tanto, deben ser evitadosen fase aguda en la medida de lo posible. Estas sustanciasincluyen neurolpticos, benzodiacepinas y otros ansiolticos,barbitricos, fenitoina y otros anticonvulsivantes y anties-psticos. En caso de ser necesarios, su uso debe hacerse conprecaucin (nivel de evidencia 3a)58. Por el contrario, seha visto que el uso de antidepresivos inhibidores de recap-tacin de serotonina (fluoxetina, citalopram) precozmenteen casos en que estn indicados, mejoran los trastornos delhumor y favorecen la recuperacin funcional (nivel de evi-dencia 1a)5961.

Prevencin y tratamiento de lascomplicaciones neurolgicas. Craniectomadescompresiva

Las complicaciones neurolgicas ms frecuentes son eledema y la hipertensin intracraneal, las crisis epilpticas yla conversin hemorrgica del infarto cerebral.

Recomendaciones

1. Se recomienda la administracin de oxgeno a lospacientes con hipoxia (SatO2< 95%) e intubaciny soporte ventilatorio en los pacientes con com-promiso de la va area (nivel de evidencia 2b;recomendacin de grado B).

2. El uso de antihipertensivos debe ser cautelosodurante la fase aguda del ictus; se recomiendatratar si las cifras de presin arterial superan185 mmHg de sistlica o 105 de diastlica (nivel deevidencia 2a; recomendacin de grado B).

3. Se recomienda evitar hipertermia superior a37,5 C. Entre los frmacos estudiados, el parace-tamol ha demostrado su utilidad y seguridad en lareduccin de temperatura (nivel de evidencia 1b;recomendacin de grado A).

4. Evitar la administracin de suero glucosado salvo enel tratamiento de hipoglucemia.

5. Se recomienda evitar glucemias > 155 mg/dl (nivel

de evidencia 2a; recomendacin de grado B).6. Debe evaluarse la presencia de disfagia paraprevenir la posibilidad de broncoaspiracin. Serecomienda evitar la desnutricin y considerar lanecesidad de alimentacin enteral, si es necesarioen los primeros das, con sonda nasogstrica (nivelde evidencia 1a; recomendacin de grado A).

7. Se recomienda la movilizacin pasiva precoz (nivelde evidencia 1a; recomendacin de grado A).

8. Se recomienda evitar el uso de frmacos conpotencial efecto deletreo sobre la recuperacinfuncional (nivel de evidencia 3a; recomendacin degrado B).

El edema cerebral post-isqumico con hipertensinintracraneal puede conducir a la herniacin cerebral ysuele ser causa de muerte durante la primera semana eninfartos hemisfricos grandes, especialmente en pacientesjvenes o en infartos cerebelosos, en los que se producecompresin del IV ventrculo y del acueducto de Silvio conposible hidrocefalia secundaria62. Se ha acunado el trminode infarto maligno de arteria cerebral media (IMACM) paradesignar los infartos de evolucin trpida en este territorio,debidos a oclusin del tronco principal de arteria cerebralmedia (ACM) o bien de la porcin distal de arteria cartidainterna (ACI) intracraneal63. El cuadro clnico se caracterizapor signos clnicos de infarto total de circulacin anterior,

con deterioro del nivel de conciencia y hallazgos radiolgi-cos de isquemia afectando a ms del 50% del territorio dela ACM. Posteriormente y, por lo general en relacin con eldeterioro, se observa edema franco con efecto de masaen mayor o menor grado y desplazamiento de lnea media.La mortalidad del IMACM, incluso con tratamiento mdicoagresivo (intubacin y medidas antiedema) es de 80%64. Losdatos clnicos y radiolgicos permiten predecir este malpronstico y ello facilita la posible seleccin del pacientepara tratamientos agresivos. Por ello es fundamental unamonitorizacin estrecha con el fin de detectar precozmenteel deterioro y poder aplicar tratamientos antes de que seairreversible.



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El tratamiento inicialmente es preventivo y consiste enmedidas generales como procurar una moderada restriccinde lquidos evitando soluciones hipoosmolares (como las glu-cosadas al 5%), tratamiento de trastornos asociados quepodran empeorar el edema (hipoxia, hipercapnia, hiper-termia, hipertensin arterial, retencin urinaria, etc.), yelevacin de la cabecera de la cama a 30, para mejorarel retorno venoso y disminuir la presin intracraneal (PIC)65

(nivel de evidencia 3b).Los corticoides a dosis altas no disminuyen la mortali-dad ni las secuelas y, en cambio favorecen las infeccionesy dificultan el control de la glucemia, por lo que no debenemplearse6668 (nivel de evidencia 1a).

Los agentes osmticos (manitol 20% o glicerol 10%) pue-den bajar la PIC, pero producen un efecto transitorio yno han demostrado eficacia en reducir la mortalidad o lassecuelas, por lo que no se recomienda su uso rutinario encaso de edema cerebral en ictus agudo (nivel de eviden-cia 1a)6971. De la misma manera, la hiperventilacin trasintubacin para producir un descenso de la presin parcialdel dixido de carbono arterial (PaCO2) permite una redu-cir la presin intracraneal, pero por su efecto transitoriosolo se utiliza como coadyuvante previo a la realizacin decraniectoma descompresiva.

La craniectoma descompresiva en IMACM ha demostradodisminuir la mortalidad y, en algunos casos, las secuelas,siempre que se realice precozmente (antes de las 48 horasdesde el inicio de los sntomas), en pacientes jvenes ( 60anos) y cuando no existen datos clnicos de herniacin osituaciones clnicas concomitantes que pueden aumentar laprobabilidad de complicaciones (como inestabilidad hemo-dinmica, riesgo de sangrado, comorbilidad grave, etc.)(nivel de evidencia 1a) (tabla 3)7276. La craniectoma debeser extensa (al menos 12 cm) y asociar apertura dural. Colo-car un sensor de PIC no ha demostrado utilidad (nivel de

evidencia 2b)77

.En el caso de los infartos cerebelosos grandes que pro-duzcan hidrocefalia obstructiva o sufrimiento de troncocerebral, la craniectoma suboccipital78 es efectiva para eltratamiento de la hidrocefalia y la compresin del troncocerebral (nivel de evidencia 3a) y es el tratamiento reco-mendado frente a la colocacin de un catter de drenajeventricular, que podra dar lugar a herniacin transtentorialhacia arriba del cerebelo edematoso, por lo que el drenajeventricular aislado en estos casos no se recomienda10. Loscriterios de tiempo y edad no son tan restrictivos como enel caso de la hemicraniectoma en el IMACM.

Las crisis epilpticas pueden complicar la fase aguda deun ictus. Lo ms frecuente es que sean parciales, con o sin

generalizacin secundaria. El ndice de recurrencia es bajoen las de aparicin precoz tras el ictus, pero ms alto enlas que aparecen de forma tarda (3-5%, de los casos) y de losque presentan crisis tardas, entre el 54 y 66% desarrollarnepilepsia79,80. El tratamiento anticomicial solo debe utili-zarse en crisis recurrentes y no est indicado como profilaxisen pacientes que no las hayan sufrido. Los antiepilpticos deprimera generacin, particularmente la fenitona, no pare-cen los ms indicados para el tratamiento durante la faseaguda, por su posible interferencia con la recuperacin.Lamotrigina y gabapentina han sido evaluadas en crisis post-ictus y han demostrado mejor perfil de eficacia/seguridadque carbamacepina, oxcarbacepina y topiramato con menor

grado de interacciones farmacolgicas (nivel de evidencia1a)80,81. Levetiracetam parece ser til en pacientes con cri-sis tardas post-ictus y podra serlo tambin en la fase aguda(nivel de evidencia 3b)82,83.

Recomendaciones

1. Se recomienda monitorizacin estrecha e inicio demedidas generales de prevencin de desarrollode edema en pacientes con infartos extensos deterritorio anterior o infartos cerebelosos (nivelde evidencia 3b; recomendacin de grado B).

2. Los corticoides no deben emplearse en el edemacerebral de causa isqumica (nivel de evidencia 1a;recomendacin de grado A).

3. En caso de signos clnicos y radiolgicos de IMACMdebe considerarse la indicacin de hemicraniec-toma descompresiva, iniciando osmoterapia ehiperventilacin previas, en pacientes por debajode 60 anos y en casos de menos de 48 h de evolu-

cin, sin datos de herniacin cerebral transtentorial(nivel de evidencia 1a; recomendacin de grado A).4. Se recomienda craniectoma suboccipital descom-

presiva en infartos cerebelosos con sufrimiento detronco cerebral por compresin o hidrocefalia obs-tructiva (nivel de evidencia 3b; recomendacin degrado B).

5. No se recomienda el tratamiento anticonvulsivanteprofilctico en pacientes que no hayan tenido cri-sis (nivel de evidencia 1a; recomendacin de gradoA). Deben tratarse los pacientes con crisis recurren-tes (nivel de evidencia 1a; recomendacin de gradoA). No hay datos suficientes para seleccionar undeterminado tratamiento antiepilptico de primera

eleccin.

Prevencin y tratamiento de complicacionesno neurolgicas

Complicaciones infecciosas

Las ms frecuentes son la neumona y la infeccin del tractourinario. La neumona se produce en pacientes que tienenalterado el nivel de conciencia o el reflejo tusgeno o quepresentan disfagia. Es una importante causa de muerte en

los pacientes con ictus. Es necesario identificar los pacien-tes de riesgo e implementar las medidas preventivas comoaislamiento de va area, en casos necesarios, fisioterapiarespiratoria, aspiracin de secreciones y evitar vmitos.

La infeccin urinaria puede ser causa de sepsis hasta en5% de los pacientes con ictus. Es ms frecuente en mujeres yen pacientes ms afectados. Deben evitarse circunstanciasque puedan favorecer la misma como el sondaje vesical,salvo casos en que sea estrictamente necesario84.

La presencia de fiebre obliga a descartar neumona oinfeccin urinaria y, en caso de sospecha, debe instaurarsetratamiento antibitico precozmente (nivel de evidencia2b)84. Se recomienda inciar antibioterapia emprica con



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amoxicilina clavulnico a dosis altas 1-2 g iv/8 h ya que esteantibitico cubrir la mayor parte de los grmenes responsa-bles. En caso de alergias se recomienda el uso de quinolonas(ciprofloxicina 200-400 mg/12 h). Posteriormente en caso defalta de respuesta se adecuar el tratamiento en funcinde los cultivos o el cuadro clnico.

La trombosis venosa profunda es, as mismo, unacomplicacin frecuente. En algunos casos es origen de un

tromboembolismo pulmonar, que es causa de muerte enun 25% de los ictus. La administracin de heparinas debajo peso molecular es eficaz en la prevencin de trom-bosis venosa85 (nivel de evidencia 1a). La aspirina tambinha demostrado ser eficaz en la prevencin de tromboembo-lismo pulmonar86,87 (nivel de evidencia 1a). No hay evidenciade que las medidas fsicas como las medias elsticas o lossistemas de compresin neumtica intermitente reduzcansignificativamente la incidencia de trombosis venosa88 (nivelde evidencia 1a).

Recomendaciones

1. Se recomienda el empleo precoz de antibiticosante complicaciones infecciosas (nivel de evidencia2b; recomendacin de grado B).

2. Se recomienda el uso de heparinas de bajo pesomolecular o heparinoides y, en caso de contra-indicacin o como alternativa, la aspirina, paraprevencin de trombosis venosa profunda y embo-lismo pulmonar en pacientes inmovilizados (nivel deevidencia 1a; recomendacin de grado A).

Tratamiento especfico de la isquemia cerebral

en fase aguda

En funcin de la fisiopatologa de la isquemia cerebral hay, almenos desde el punto de vista terico, dos tipos de abordajeposibles para reducir el dano cerebral: mejorar o restable-cer el flujo sanguneo cerebral (FSC) en la zona isqumicay aplicar agentes farmacolgicos dirigidos a inhibir los tras-tornos celulares y moleculares responsables del desarrollodel dano por isquemia-reperfusin en al rea de tejidopotencialmente salvable o rea de penumbra isqumica(proteccin cerebral o cerebroproteccin farmacolgica)89.Ambas estrategias terapeticas deben ser instauradas demanera precoz para evitar la progresin irreversible de los

distintos mecanismos lesionales. Recientemente se ha incor-porado el concepto de reparacin en base a la potencialexistencia de fenmenos de plasticidad que pueden ser acti-vados o reforzados con intervencin teraputica90,91. Lostratamiento aplicados con este fin, podran tener una ven-tana de oportunidad ms amplia.

Medidas dirigidas a mejorar o restablecer el FSC

Como medida general, es fundamental asegurar una ade-cuada presin de perfusin manteniendo una situacinhemodinmica estable en la zona isqumica. Para conse-guir la recanalizacin y reperfusin del tejido isqumico se

han usado antitrombticos, trombolticos y trombectomamecnica.

AntitrombticosAnticoagulantes El uso de heparinas en la fase aguda dela isquemia cerebral se ha fundamentado en su potencialefecto en cuanto a evitar la progresin o favorecer la reso-

lucin del trombo y evitar la recurrencias precoces en casosde ictus isqumico de mecanismo emblico.Heparina no fraccionada Los resultados del Interna-

tional Stroke Trial (IST) muestran que la heparina clcicasubcutnea no ofrece beneficio en la evolucin y, aun-que previene las recidivas precoces, este efecto escontrarrestado por el incremento del riesgo de hemorragias,especialmente si se asocia a la administracin de aspirina(nivel de evidencia 1b)86. En un subanlisis de este estudiotampoco se demostr beneficio en pacientes con fibrila-cin auricular92. Otros estudios que evalan heparina sdica(tiempo de cefalina 1,5-2 veces el control) demuestran efi-cacia en la prevencin de recidivas precoces en pacientescon infarto cerebral de origen cardioemblico93,94, pero acosta de un incremento de hemorragias.

No se ha demostrado que la heparina intravenosa ofrezcabeneficio alguno en el infarto cerebral progresivo95.

El metaanlisis de los estudios con heparina no fraccio-nada en la fase aguda del ictus de cualquier etiologa96 nomuestra beneficio global y, si bien, muestra una reduccinde incidencia de trombosis venosa profunda, tromboembo-lismo pulmonar y recurrencias precoces, este beneficio seve contrarrestado por el incremento del riesgo de hemorra-gias potencialmente graves (nivel de evidencia 1a). Elmetaanlisis de los estudios que evalan especficamenteel uso de heparina en fase aguda en pacientes con infartocardioemblico97 concluye que no ofrece beneficio signifi-

cativo frente a aspirina o placebo en cuanto a reduccinde mortalidad o dependencia ni de ictus recurrente enlos primeros 14 das, mientras que s producen un incre-mento casi de tres veces en la aparicin de hemorragiacerebral sintomtica. Adems, tampoco reducen signifi-cativamente en comparacin con aspirina los casos detrombosis venosa profunda o embolia pulmonar (nivel deevidencia 1a).

Heparinas de bajopeso molecularyheparinoides Variosensayos han estudiado su efecto en el ictus isqumicoagudo y los resultados en general han sido negativos. Enun estudio con nadroparina (FISS), se observ una reduc-cin en la mortalidad a los 6 meses en los pacientestratados98, sin embargo estos resultados no fueron confir-

mados en un segundo ensayo clnico europeo (FISS bis), queadems mostraba mayor tasa de complicaciones hemorr-gicas con las dosis ms altas99. El ensayo clnico TOAST(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) con dana-paroide intravenoso en pacientes con infarto cerebral demenos de 24 h de evolucin, demostr mayor nmero decomplicaciones hemorrgicas en los pacientes tratados sinbeneficio en cuanto a prevencin de progresin del ictus nide recurrencias precoces, ni tampoco en la evolucin a lostres meses100. Otros estudios comparando dalteparina101 otinazaparina102 frente a aspirina muestran resultados seme-jantes. Los metaanlisis de los estudios con heparinoidesy heparinas de bajo peso confirman que, aunque reducen



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la incidencia de trombosis venosa profunda y tromboembo-lismo pulmonar, no mejoran la evolucin, no disminuyen lasrecurrencias precoces y pueden aumentar las hemorragiasintracraneales85,103 (nivel de evidencia 1a).

Los estudios con el frmaco hipofibrinogemiante Ancrodno han demostrado beneficio y s un incremento del riesgode hemorragias cerebrales104,105.Antiagregantes plaquetarios En la fase aguda de la isque-

mia cerebral el nico antiagregante estudiado es la aspirina.El International Stroke Trial (IST)86 y el ChineseAcute StrokeTrial (CAST)87 demuestran un efecto beneficioso de la admi-nistracin de aspirina a dosis de 300 mg/da dentro de lasprimeras 48 horas y durante dos semanas, en la evolucinde los pacientes a los 6 meses, as como reduccin derecidivas precoces y de mortalidad. El metaanlisis deambos estudios muestra una reduccin absoluta del 0,7% enla tasa de recurrencias y del 0,4% en la de mortalidad. Elincremento de hemorragias es del 0,2%. El beneficio globales una reduccin absoluta del 0,9% en el riesgo de muerte orecurrencia106 (nivel de evidencia 1a).

Otros frmacos antiagregantes administrados por vaintravenosa como el abciximab o tirofibran se han estu-diado en monoterapia o en combinacin con tromblisispara conseguir recanalizacin arterial en el infarto cerebralagudo107,108. Pese a los primeros resultados esperanzado-res, los ensayos clnicos con abciximab en las primeras6 horas tras el ictus109, muestran un aumento de la tasade hemorragias en los pacientes tratados110 (nivel deevidencia 1b).

En todos los ensayos clnicos con tromblisis, la admi-nistracin de cualquier frmaco antitrombtico se demorhasta pasadas 24 horas desde la administracin del trom-boltico, por lo que actualmente esta sigue siendo la pautarecomendada.

Recomendaciones

1. Tras un infarto cerebral se recomienda el trata-miento con aspirina las primeras 48 horas salvocontraindicacin (nivel de evidencia 1a; recomen-dacin de grado A), pero no se recomienda laanticoagulacin precoz en pacientes con infartocerebral agudo (nivel de evidencia 1a; recomenda-cin de grado A).

2. En pacientes que reciban tromblisis el uso de cual-quier antitrombtico se retrasar 24 horas (nivel deevidencia 1a; recomendacin de grado B).

Trombolticos y trombectoma mecnica

En la actualidad, existen evidencias suficientes basadas enestudios randomizados (NINDS, ECASS, ATLANTIS)111115, enel metaanlisis de estos ensayos clnicos116118 y en estudiosde prctica clnica postcomercializacin119,120, para reco-mendar el tratamiento tromboltico con activador tisular delplasmingeno recombinante (rtPA) (0,9 mg/kg) por va intra-venosa en pacientes con infarto cerebral agudo de menos de4,5 horas de evolucin, ya que el tratamiento mejora la evo-lucin clnica y funcional a los tres meses (nivel de evidencia

1a)1,10,111,120. Las complicaciones hemorrgicas y en concretola hemorragia cerebral sintomtica, son el principal riesgodel tratamiento con rtPA. En el registro SITS ISTR, sobre casi24.000 pacientes, la tasa de hemorragia cerebral sintom-tica fue de un 2%120. En general, la tasa de complicacioneshemorrgicas disminuye y el tratamiento tiene una margende seguridad adecuado si se siguen estrictamente las reco-mendaciones de administracin y los criterios de seleccin

de los pacientes (tabla 2).Actualmente no se considera la edad > 80 anos un factor

de exclusin para el tratamiento tromboltico. La frecuenciade evolucin funcional favorable en los pacientes del regis-tro SITS mayores de 80 anos que fueron tratados con rtPA ivfue significativamente mayor que en el caso de los pacientesde los ensayos con neuroprotectores (registro VISTA) que norecibieron tromblisis y el efecto fue similar al obtenido enlos grupos de menor edad (nivel de evidencia 2a)121.

Tambien se ha cuestionado la coexistencia de historia deictus con diabetes mellitus como criterio de exclusin122.

Las crisis epilpticas al inicio del ictus aumentan laprobabilidad de error diagnstico, pero se acepta que nodeben ser un motivo para negar el tratamiento trombo-ltico si el infarto cerebral se confirma por tcnicas deneuroimagen123,124.

Los beneficios de la tromblisis son mayores cuanto antesse administra el tratamiento117. Por ello se debe evitar cual-quier retraso innecesario.

No se recomienda administrar otros agentes trombolti-cos utilizados por va sistmica, ya que se asocian a unaelevada tasa de complicaciones hemorrgicas (nivel de evi-dencia 1a)1,10.

Hasta un tercio de los pacientes tratados con trombli-sis intravenosa presentan reoclusin arterial. Esto es msfrecuente en aquellos casos en que se produce una recana-lizacin incompleta o cuando existe una lesin en tandem

extra/intracraneal125. Se han estudiado diversas estrate-gias para mejorar la tasa de recanalizacin tras tromblisisintravenosa y para reducir la frecuencia de reoclusin. Elestudio CLOTBUST demuestra que la aplicacin de ultra-sonidos sobre la arteria ocluida de forma simultnea conla administracin de rtPA mejora la tasa de recanalizaciny la evolucin de los pacientes (nivel de evidencia 1b)126.Tambin se ha observado que la administracin simultneade ecopotenciadores puede mejorar la tasa de recana-lizacin, aunque persisten dudas sobre su seguridad127

(nivel de evidencia 1b). Otros tratamientos como la asocia-cin de anticoagulantes como el tirofibran o el argatrobano antiplaquetarios de accin rpida como el abciximab o eleptifibatide con el rtPA para evitar la reoclusin no muestranresultados favorables107,108,128.

Otros trombolticos de sntesis modificados para mejo-rar la capacidad tromboltica y la afinidad y selectividadpor la trombina unida al trombo con el fin de reducirlas complicaciones hemorrgicas asociadas (desmoteplasa,reteplasa, tenecteplasa) estn en fase de investigacin enensayos clnicos, con resultados prometedores, pero aun sinconfirmar129133.

Los resultados de estudios que evalan la utilidad detromblisis intraarterial aislada o en combinacin con trom-blisis intravenosa son prometedores y se est investigandosu utilidad. Sin embargo, las tcnicas endovasculares cadavez estn ms introducidas en la prctica clnica diaria.



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La evidencia disponible se basa en muy pocos ensayosrandomizados y controlados, y en algunas series de casos yregistros prospectivos. Con los datos existentes, apoyadosen el ensayo randomizado controlado con placebo PROACTII, se puede afirmar que la tromblisis intraarterial conpro-urokinasa recombinante produce la recanalizacineficaz de arterias ocluidas por un trombo y aumenta elporcentaje de pacientes independientes a los tres meses.

Aumenta el riesgo de hemorragias cerebrales, pero nola mortalidad134,135 (nivel de evidencia 1b). Pese a ellono obtuvo la aprobacin por las autoridades reguladoras.El procedimiento lleva implcito un mayor retraso en laadministracin del tratamiento. Por el momento no haydatos para asegurar que la tromblisis intraarterial ofrezcamejores resultados que la intravenosa, aunque se haaplicado para pacientes con oclusiones de gran vaso, enpacientes con tejido salvable y evolucin mayor de 4,5horas o en pacientes con contraindicacin para tromblisisintravenosa (nivel de evidencia 2b). La ventana teraputicasera de 6 horas para el territorio anterior (nivel de eviden-cia 1b) y en el territorio posterior hasta 12 horas en el casode dficit establecidos desde el inicio, y hasta 24 horas enel caso de dficit de instauracin progresiva o fluctuante,sin bien algunas series de casos incluyen pacientes conictus de territorio posterior de hasta 48 horas de evolucin(nivel de evidencia 4)136139.

Los datos existentes acerca de la combinacin de trom-blisis intravenosa con intraarterial son escasos, aunqueindican que el tratamiento puede ser seguro140,141. En elestudio IMS I se encontr que una dosis parcial de rtPAintravenoso seguido de tromblisis intraarterial obtenamejor resultado funcional que en los controles histricosdel ensayo NINDS, pero no mejor que los pacientes queen el ensayo NINDS haban recibido tromboltico (nivel deevidencia 1b)142. El estudio IMS III que est en marcha y

ha reclutado ya ms de 300 pacientes evala si la tera-pia combinada intravenosa ms intervencin endovascular(tromblisis intraarterial o dispositivos mecnicos) ofreceventaja sobre la intravenosa sola143.

Tambin es posible realizar una trombectoma mecnicamediante dispositivos intraarteriales que realizan la frag-mentacin y extraccin del cogulo. En el estudio MERCIse obtuvo recanalizacin en el 45% de los pacientes. Esteporcentaje aument hasta el 64% en combinacin con rtPAintra-arterial. El 50% de los recanalizados tuvieron mejorasignificativa. No obstante, el resultado clnico no mejor losresultados del PROACT144. El estudio Multi-Merci encontrrecanalizacin en el 55% de los casos, con un porcentaje debuen resultado a los tres meses del 36%. Haba tambin un

incremento significativo de hemorragias y una mortalidaddel 34%, que podra estar e relacin con el hecho de quelos pacientes presentaban ictus graves145. En un anlisiscombinado de los estudios MERCI y Multi MERCI comparandocon PROACT II se concluye que los resultados de la embolec-toma son similares al grupo de tratamiento del PROACT II,y la mortalidad no difiere del grupo control del PROACT146.El estudio de un solo brazo con el dispositivo PENUMBRAobtiene resultados mejores que los del MERCI con una tasade recanalizacin del 81%, sin incremento significativo de lamortalidad, pero con pobre resultado clnico. El porcentajede pacientes con resultado favorable clnico no difiere delgrupo control del PROACT147. Estn en marcha mltiples

estudios randomizados y registros prospectivos que evalanla eficacia y seguridad de diversos dispositivos de trom-bectoma mecnica tanto en territorio anterior como enposterior. Hoy en da, los procedimientos de recanalizacinintraarterial mecnica pueden ser considerados una opcinen pacientes con contraindicacin para tromblisis intra-venosa, siempre que exista tejido salvable, con ventanateraputica de 8 horas en el territorio anterior (nivel de

evidencia 1b) y, aunque la casustica es menor, la ventanateraputica para el territorio posterior se podra considerarigual que para la tromblisis intraarterial farmacolgica(nivel de evidencia 4). Este tipo de procedimientos solodebe realizarse en centros capacitados con experiencia138.

Recomendaciones

1. Se recomienda el tratamiento tromboltico conr-TPA iv a dosis de 0,9 mg/kg para el tratamiento delinfarto cerebral agudo de menos de 4 horas y mediade evolucin. La administracin se realizar lo antesposible. La seleccin debe ser cuidadosa siguiendoestrictamente los criterios establecidos. Las nor-mas de administracin, as como el tratamientode la hipertensin arterial o de las complicacio-nes hemorrgicas se indica en la tabla 3 (nivel deevidencia 1a; recomendacin de grado A).

2. La indicacin debe hacerse por neurlogos expertosen el manejo del paciente con ictus y en centroscon medios suficientes para el cuidado especficode estos pacientes, preferiblemente UI, as comopara el tratamiento de las posibles complicaciones(extrapolacin de estudios de nivel 1; recomenda-cin de grado B).

3. En pacientes tratados con tromblisis iv se reco-mienda no utilizar antitrombticos (heparina oaspirina) en 24 horas (extrapolacin de estudios denivel 1; recomendacin de grado B).

4. La tromblisis intraarterial puede ser til en pacien-tes no elegibles para tromblisis intravenosa eninfartos con oclusin de gran vaso hasta las 6 horasde evolucin (nivel de evidencia 1b; recomendacinde grado B).

5. La utilidad de la terapia intraarterial combinadacon intravenosa no est aun bien establecida, peropuede considerarse una opcin en pacientes que noresponden a terapia intravenosa y que presentanuna oclusin de gran vaso (nivel de evidencia 2b;recomendacin de grado B).

6. La trombectoma mecnica es una opcin en pacien-tes no elegibles para tromblisis intravenosa ocuando ha fracasado sta, hasta 8 horas de evo-lucin (nivel de evidencia 1b; recomendacin degrado B).

7. Por el momento, solo se puede recomendar el trata-miento endovascular en centros con experiencia enneurointervencionismo y con UI y, preferiblementebajo protocolo de registro de casos o ensayo clnico(nivel de evidencia 5; recomendacin de grado D).



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Tabla 4 Proteccin cerebral farmacolgica en isquemia cerebral. Ensayos clnicos

Frmacos Mecanismo de accin Resultado

Farmacos con accin sobre receptores inicosAntagonistas canales Ca++

Nimodipino151153,158 Dihidropiridina No eficacia/E. adversosNicardipina154 No eficacia/E. adversosDarodipina155 No eficaciaIsradipina156 E. adversosFlunarizina157 Piperazina No eficacia/E. adversos

Bloqueantes de otros canales inicos

BMS-204352110,159 Agonista canal maxi K No eficaciaAntagonistas de receptorNMDA/AMPA deglutamato

Selfotel160 Antagonista NMDA competitivo E. adversosDextrorfan161 Antagonista NMDA no competitivo E. adversosAptiganel162 E. adversosMagnesio110,149,163 Antagonista NMDA no competitivo No eficacia

Bloqueante de canales de calcio En marcha fase IIIGavestinel164,165 Antagonista lugar de glicina No eficacia

Frmacos con accin sobre la neurotransmisinInhibidores de la liberacinpresinptica deglutamato

Lubeluzol166,167 Bloqueo canal Na+. Modula NOS No eficaciaInhibidores de otros neurotransmisores

Clometiazol168170 Agonista GABA No eficaciaDiazepam171 Agonista GABA No eficaciaBay x3702 (Repinotan)110 Agonista 5-OHT No eficaciaNalmefene (Cervene)172 Antagonista opiaceo Kappa-selectivo No eficacia

Frmacos antioxidantes. Inhibidores de radicales libresTirilazad173176 Inhibe peroxidacin lipdica dep.

hierroNo eficacia/E. adversos

Ebselen110,177 Accin tipo glutation peroxidasa CuestionableEdaravone178 Inhibe peroxidacin lipdica Fase II. No eficaciaNXY-059179,180 Atrapador de protones No efectivoDP-b99(MACSI)110 Atrapador de iones metlicos En estudio

Moduladores de la respuesta inflamatoriaEnlimomab181 Anticuerpos anti-ICAM1 E. adversosUK 279,276182 Inhibidor del receptor CD11b/CD18 No eficacia

Frmacos con accin trfica y/o reparadoraCiticolina183189 Sntesis de fosfatidilcolina Fase II no concluyente

Fase III en estudioPiracetam190 Favorecedor de la fluidez

de membranaNo eficacia

Factores neurotrficos

BFGF191 Factor de crecimiento fibroblstico No eficaciaGM-1192 Monosialoganglisido No eficacia/E. adversos

Cerebrolysin193195 Pptidos derivados de cerebro Fase II no concluyenteFase III en estudio

MiscelneaHemodilucin196198 No eficaciaAlbmina110,149,199,200 Antioxidante, proteccin

microvascularizacinEn estudio

Minociclina110,201 Antibitico con accinantiinflamatoria

En estudio

Estatinas110,202206 Efecto pleiotrpico En studio

AMPA: cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionico; GABA: gamma-aminobutyric acid; NMDA: antagonistas de la N-metil-D-aspartato.



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Proteccin y reparacin cerebral

Proteccin cerebral farmacolgica

Los progresivos avances en el conocimiento de los trastornoscelulares y moleculares que subyacen a la fisiopatologa dela isquemia cerebral han dado lugar a la investigacin demltiples agentes farmacolgicos con potencial capacidadpara evitarlas y, por tanto, para inhibir los mecanismos res-ponsables del dano por isquemia y reperfusin cerebral. Estoes lo que se denomina cerebroproteccin o proteccin cere-bral farmacolgica1,110,148,149. Se han estudiado mltiplesagentes farmacolgicos denominados neuroprotectores que,al menos tericamente, podan disminuir los danos causadostras la interrupcin de FSC inhibiendo alguno o varios de losmediadores bioqumicos del dano por isquemia-reperfusinen ms de 1.000 estudios experimentales, muchos de loscuales han mostrado resultados positivos que, posterior-mente, no se han confirmado en la mayora de los ms de400 estudios clnicos que se han llevado a cabo (tabla 4). Lafalta de confirmacin clnica de los resultados procedentes

de estudios experimentales se debe, en parte, a una malaadecuacin entre las estrategias de investigacin bsicatranslacional y el diseno de ensayos clnicos150. No entra-remos en detalle en la descripcin de todos los estudiosclnicos realizados con los diferentes frmacos por excederel objetivo de esta gua teraputica, y nos centraremostan solo en aquellos que, por sus resultados prometedores,siguen en investigacin o que pueden tener utilidad clnica.

Citicolina

Es un intermediario de la sntesis de fosfatidilcolina, mejorala sntesis de acetilcolina en el cerebro, reduce la acu-mulacin de cidos grasos libres en el tejido isqumico ytiene accin antioxidante183. Existen diversos ensayos cl-nicos con citicolina administrada en las primeras 24 horastras el ictus con resultados prometedores, siendo la dosisaparentemente ms favorable la de 2.000 mg/da durante6 semanas184187. Estos datos, que sugieren el posible efectoteraputico de citicolina188 (nivel de evidencia 2b) se estninvestigando en un nuevo estudio en fase III denominadoestudio ICTUS110,189.

Albmina humana a altas dosisLa albmina tiene mltiples acciones con potencial efectoprotector149 y ha mostrado eficacia en estudios experimen-tales. En clnica el estudio ALIAS I fue un pequeno ensayo

piloto de escalado de dosis en el que se administraba alb-mina humana en las primeras 16 horas tras el ictus. Unanlisis en el que se compara la evolucin de los pacientestratados con controles histricos del estudio NINDS mostrque los pacientes con la dosis ms alta y que reciban ademstratamiento tromboltico tenan tres veces ms probabili-dad de evolucin favorable (nivel de evidencia 2b)199. Enbase a estos datos, actualmente se est llevando a cabo otroestudio en fase III110,200.

MinociclinaEs un antibitico derivado de tetraciclina, que ha demos-trado efecto protector en estudios experimentales mediado

por su accin antiinflamatoria y por su efecto antiapop-ttico. En un pequeno ensayo clnico demostr mejorevolucin de los pacientes tratados frente a los que recibie-ron placebo segn la puntuacin NIHSS, el ndice de Barthely la escala modificada de Rankin a los tres meses (nivel deevidencia 2b)201.

EstatinasLas estatinas tienen efectos protectores en isquemiacerebral adems del hipolipemiante. Varios estudios handemostrado que el tratamiento previo al ictus conllevamejor pronstico y su retirada es un factor independientede mal pronstico (nivel de evidencia 2b) y tambinhay algunos que indican que su administracin precozmejora la evolucin de los pacientes con ictus agudo202206.Actualmente hay estudios en marcha110.

Reparacin cerebral

La reparacin cerebral es un proceso endgeno natural quese activa tras la lesin e incluye procesos de proliferacin

celular, neurognesis, angiognesis y sinaptognesis, quepueden ser potenciados mediante rehabilitacin, as comopor la administracin de factores trficos, drogas con efectotrfico y clulas madre207. Las distintas tcnicas de reha-bilitacin favorecen los fenmenos de plasticidad cerebralcon lo que facilitan una mejor recuperacin funcional5759.Diversos factores trficos como la eritropoyetina (EPO), elfactor de colonias estimuladoras de granulocitos (G-CSF), elfactor del crecimiento de insulina-I (IGF-1) o factor de cre-cimiento de fibroblastos bsico (bFGF), han sido testadosen ensayos clnicos despus de los resultados prometedo-res obtenidos en los estudios animales. Algunos han tenidoque ser interrumpidos por efectos adversos, otros han mos-trado seguridad y otros efectos negativos191,192,208 (tabla 4).

Frmacos con efecto trfico como citicolina183,189 ocerebrolysin193,195 tambin han mostrado que podran actuarfavoreciendo mecanismos de reparacin.

Con respecto a la terapia celular, diversas estirpes celu-lares se han ensayado en el infarto cerebral en modelosanimales con buenos resultados en cuanto a efecto repa-rador y de recuperacin funcional209. Igualmente se hanllevado a cabo diversos ensayos clnicos donde clulas madretransplantadas a pacientes con ictus han mostrado seguri-dad y tolerancia91. Actualmente, se estn llevando a cabodiferentes ensayos con distintas estirpes celulares, como lasclulas madre neurales (CTX0E03) en el estudio PISCES oclulas madre mesenquimales en el ISIS110,210,211.

Tratamiento de la trombosis venosa cerebral

Las trombosis venosas cerebrales tienen diversas presenta-ciones clnicas que pueden incluir cefalea, que es el sntomams frecuente, trastornos visuales, papiledema y alteracindel nivel de conciencia (en caso de aumento importante dela presin intracraneal), infarto venoso con dficits focaleso crisis comiciales212214.

Las pruebas radiolgicas son fundamentales para el diag-nstico. Generalmente se observan signos compatibles entomografa computarizada simple que es la prueba de elec-cin en urgencias por ser ms accesible. Ante la sospecha cl-nica se realizar sin y con contraste. Los nuevos tomgrafos



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Recomendaciones

1. Se recomienda no retirar estatinas en pacientes conictus isqumico que las reciban previamente (nivelde evidencia 2a; recomendacin de grado B).

2. Se recomienda el inicio precoz, tan pronto como

el paciente est estable, de un programa derehabilitacin adecuado (nivel de evidencia 1a;recomendacin de grado A).

3. Por el momento no hay datos suficientes para reco-mendar el uso general de ningn frmaco conpotencial accin protectora o reparadora en el tra-tamiento del infarto cerebral.

4. La terapia con clulas madre est actualmente bajoinvestigacin y no se puede recomendar en prcticaclnica.

helicoidales permiten la realizacin de venografa no inva-siva que puede confirmar la existencia de trombosis de senosy la extensin de la misma al mostrar la ausencia de flujoen el seno afecto. Se debe indicar cuando existe sospechapara confirmar el diagnstico desde urgencias. Las tcnicasde resonancia magntica son las ms sensibles para confir-mar el diagnstico de trombosis de senos213,214. Rara vez esnecesario realizar una arteriografa convencional invasiva.

Posteriormente ser necesario realizar todos los estudiosespecficos dirigidos a la investigacin etiolgica (estadosprotrombticos, coagulopatas, otras enfermedades hema-tolgicas, drogas, enfermedades autoinmunes o del tejidoconectivo, cancer, infecciones, otras, etc.)214. Estos tras-tornos sern tratados especficamente.

En cuanto al tratamiento, se han realizado algunos ensa-yos clnicos randomizados. Un pequeno estudio doble ciegocompar heparina no fraccionada dosis-ajustada (tiempoparcial de tromboplastina activada al menos dos veces elcontrol) frente a placebo en tan solo 20 pacientes, pues fueinterrumpido prematuramente por demostrar mejor evolu-cin en los pacientes tratados con heparina215.

El otro estudio randomizado compar nadroparina (90antiXa U/kg/12 h) frente a placebo administrados durantetres semanas. Al cabo de 12 semanas el 13% de los pacientes(3 de 30) del grupo anticoagulado y 21% (6 de 29) del grupoplacebo presentaron mala evolucin, con un beneficioabsoluto del 7% y reduccin del riesgo relativo del 38%en el grupo de nadroparina. No hubo nuevas hemorragias

cerebrales sintomticas. Adems, el doble de pacientespresentaron hipertensin intracraneal en el grupo placebofrente al de nadroparina (28 vs. 13%)216. El metaanlisisde estos dos estudios revel una reduccin no significativadel riesgo de muerte o dependencia con el tratamientoanticoagulante217. Los estudios sugieren bajo riesgo dehemorragia cerebral asociado al tratamiento con heparinaen estos pacientes y tambin bajo riesgo de crecimiento dela hemorragia en caso de que sea la forma de presentacin,indicando un balance beneficio/riesgo favorable del tra-tamiento con heparina (nivel de evidencia 1a). Un estudiono randomizado reciente que incluye 624 pacientes sugiereque la heparina de bajo peso molecular es ms segura y

eficaz que la heparina no fraccionada en pacientes contrombosis venosa cerebral, especialmente en el caso deque presenten lesiones hemorrgicas al inicio218 (nivel deevidencia 2b).

En cuanto a otras tcnicas para la recanalizacin de lossenos trombosados, una revisin sistemtica sugiere quela tromblisis farmacolgica local puede ser beneficiosaen casos ms graves, reduciendo la mortalidad (nivel de

evidencia 3a)219. La trombectoma mecnica es tcnica-mente factible, pero de momento la experiencia es soloanecdtica214.

En pacientes con lesiones parenquimatosas grandes congrave efecto de masa que conduce a herniacin, la craniec-toma descompresiva reduce la mortalidad y generalmentese asocia a buena evolucin funcional (nivel de evidencia2b)220.

Recomendaciones

1. Se recomienda el tratamiento anticoagulante con

heparina de bajo peso molecular o heparina iven la trombosis venosa cerebral aunque existanlesiones hemorrgicas (nivel de evidencia 1a; reco-mendacin de grado A). La heparina de bajo pesomolecular se prefiere frente a heparina no fraccio-nada en caso de lesiones hemorrgicas (nivel deevidencia 2b; recomendacin de grado B).

2. La tromblisis farmacolgica local podra ser unaopcin en casos graves (nivel de evidencia 3a; reco-mendacin de grado B).

Conclusin

Ya ha sido mencionado que el tiempo es cerebro y nodebemos olvidar que disponemos de tratamientos eficacescomo el ingreso en UI y la tromblisis intravenosa, ade-ms de otras terapias prometedoras como intervencionismoneurovascular. Asimismo hay otros tratamientos en estudioactualmente.

Como se desprende de esta revisin, hay muchos aspectosdel tratamiento del infarto cerebral claramente verificadosy que, por tanto, tienen un alto recomendacin de grado. Sinembargo, hay un gran nmero de posibilidades terapeticasque estn por comprobar. Debemos ser estrictos a la hora

de tratar a nuestros pacientes y, por otro lado, animar a larealizacin de ensayos clnicos que puedan ofrecer nuevasperspectivas de tratamiento con suficiente grado de fiabi-lidad. El tratamiento del infarto cerebral segn pautas derecomendacin basadas en la evidencia permitir un manejoms seguro y efectivo de estos procesos, adems de ayudara unificar criterios y reducir costes derivados del cuidado delos pacientes.

Financiacin

Este trabajo no ha recibido financiacin alguna.



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Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Addendum.

Comit ad hoc del Grupo de Estudio de EnfermedadesCerebrovasculares (GEECV) de la SEN para la redaccinde las Guas de actuacin clnica en el ictus.

Coordinador: Exuperio Dez-Tejedor, Hospital Universita-rio La Paz, Madrid.

A.1. Comisin de RedaccinExuperio Dez-Tejedor (Coordinador), Hospital Universi-

tario La Paz, Madrid; Blanca Fuentes (Secretara), HospitalUniversitario La Paz, Madrid; Mara Alonso de Lecinana,Hospital Universitario Ramn y Cajal, Madrid; Jos lvarez-Sabin, Hospital Universitario Valle de Hebron, Barcelona;Juan Arenillas, Hospital Universitario Clnico, Valladolid;Sergio Calleja, Hospital Universitario Central de Asturias,Oviedo; Ignacio Casado, Hospital San Pedro, Cceres; MarCastellanos, Hospital Josep Trueta, Gerona; Jos Casti-llo, Hospital Clnico Universitario, Santiago de Compostela;Antonio Dvalos, Hospital Universitario German Trias i Pujol,Badalona; Fernando Daz-Otero, Hospital Universitario Gre-gorio Marann, Madrid; Exuperio Dez-Tejedor, HospitalUniversitario La Paz, Madrid; Jos Antonio Egido, Hospi-tal Clnico Universitario San Carlos, Madrid; Juan CarlosLpez Fernndez, Hospital Universitario Dr. Negrn, Las Pal-mas; Mar Freijo, Hospital Universitario de Basurto, Bilbao;Blanca Fuentes, Hospital Universitario La Paz, Madrid; JaimeGllego, Hospital General de Navarra, Pamplona; AndrsGarca Pastor, Hospital Universitario Gregorio Marann,Madrid; Antonio Gil-Nnez, Hospital Universitario Grego-

rio Marann, Madrid; Francisco Gilo, Hospital UniversitarioLa Princesa, Madrid; Pablo Irimia, Clnica Universitaria deNavarra, Pamplona; Aida Lago, Hospital Universitario LaFe, Valencia; Jos Maestre, Hospital Universitario Virgende las Nieves, Granada; Jaime Masjuan, Hospital Uni-versitario Ramn y Cajal, Madrid; Joan Mart-Fbregas,Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, Barcelona; Patri-cia Martnez-Snchez, Hospital Universitario La Paz, Madrid;Eduardo Martnez-Vila, Clnica Universitaria de Navarra,Pamplona; Carlos Molina, Hospital Universitario Valle deHebron, Barcelona; Ana Morales, Hospital Universitario Vir-gen de la Arrixaca, Murcia; Florentino Nombela, HospitalUniversitario La Princesa, Madrid; Francisco Purroy, Hos-pital Universitario Arnau de Vilanova, Lrida; Marc Rib,

Hospital Universitario Valle de Hebron, Barcelona; ManuelRodrguez-Yanez, Hospital Clnico Universitario, Santiago deCompostela; Jaime Roquer, Hospital del Mar, Barcelona;Francisco Rubio, Hospital Universitario de Bellvitge, Bar-celona; Toms Segura, Hospital Universitario de Albacete,Albacete; Joaqun Serena, Hospital Joseph Trueta, Gerona;Patricia Simal, Hospital Clnico Universitario San Carlos,Madrid; Javier Tejada, Hospital Universitario de Len, Len;Jos Vivancos, Hospital Universitario La Princesa, Madrid.

A.2. Comisin de Revisin o InstitucionalJos lvarez-Sabn, Hospital Universitario Valle de

Hebron, Barcelona; Jos Castillo, Hospital Clnico Univer-sitario, Santiago de Compostela; Exuperio Dez-Tejedor,

Hospital Universitario La Paz, Madrid; Antonio Gil-Nnez,Hospital Universitario Gregorio Marann, Madrid; Jos Larra-coechea, Hospital de Cruces, Bilbao; Eduardo Martnez-Vila,Clnica Universitaria de Navarra, Pamplona; Jaime Masjuan,Hospital Universitario Ramn y Cajal, Madrid; Jorge Matas-Guiu, Hospital Clnico Universitario San Carlos, Madrid;Francisco Rubio, Hospital de Bellvitge, Barcelona.

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