INTRODUCCION

La funcin reproductora depende de una unidad anatmica y funcional constituida por el

hipotlamo, la hipfisis y las gnadas, que se denomina eje reproductor. Histricamente

se haba postulado que la Hipfisis era la verdadera glndula directora del ciclo genital

al comprobar, en animales de experimentacin, que la hipofisectoma conduca a atrofia

genital. Posteriormente surgi el concepto del Hipotlamo como el verdadero regulador,

que responde a los mensajes del sistema nervioso central (S.N.C.) y perifrico, y que

ejerce su accin por medio de neuropptidos transportados a la Hipfisis a travs de

una red de vascular. Los ltimos descubrimientos indican que si bien el Hipotlamo y la

Hipfisis son fundamentales en este proceso, la compleja sucesin de acontecimientos

conocidos como ciclo menstrual o ciclo reproductor est controlada por las gnadas,

mediante la produccin de esteroides sexuales y otras sustancias peptdicas no

esteroideas sintetizadas en los folculos ovricos, que inducen a nivel de hipotlamo e

hipfisis un feedback negativo al comienzo del ciclo, y un feedback positivo en la mitad

del mismo que desencadena la ovulacin. Estos hallazgos dieron lugar al concepto del

ovario como verdadero rgano director del sistema.

FUNDAMENTOS

En 1937 Harris demuestra el origen

neurolgico de los mecanismos de control

de la ovulacin, al comprobar que la

estimulacin elctrica del hipotlamo en

la coneja, induca la ovulacin. A

comienzos de los aos 70, Schally y

Guillenin identifican el factor

hipotalmico responsable de la sntesis y

secrecin de las gonadotropinas

hipofisarias (FSH, LH) al que se le

denomin hormona liberadora de LH o LH-RH

y actualmente hormona liberadora de

gonadotropinas o GnRH. Posteriormente se

obtuvo sintticamente en el laboratorio

comprobando que tena el mismo efecto

sobre la hipfisis que la fisiolgica.

Este hallazgo mereci el premio Nobel de

medicina en el ao 1976. Una dcada ms

tarde, Knobil descubre la pulsatilidad de

la secrecin de la LH y demuestra que es

una forma comn de secrecin para todas

las especies incluida la humana. Todos

estos hallazgos apoyaran la teora del

control neuroendocrino del ciclo

reproductor.[1]

FISIOLOGIA DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-

OVARIO

El ciclo genital femenino tiene una

duracin de 28 das, aunque se considera

normal que este entre 21 y 35 das. Este

se divide en tres fases: hemorrgica o

menstrual, proliferativa o folicular y

secretora o ltea [5]. El dia que comienza

el sangrado menstrual se considera el dia

1 del ciclo. Entre los dias 1-3, tiene

lugar la menstruacin o fase hemorrgica.

A partir del dia 4, comienza la fase

proliferativa la cual durara hasta la

ovulacin, el dia 14 del ciclo. La

ovulacin ocurre el dia 14, y a partir de

ah comienza la fase secretora, que

terminara cuando se inicie la fase

hemorrgica del siguiente ciclo, por

tanto esta fase dura aproximadamente del

dia 14 al 28 [5].

Figura 1

A pesar del conocimiento mencionado cabe

mencionar que en cada mujer es variable,

aun sin mencionar las que presentan

irregularidades en su ciclo [5].

HIPOTALAMO

Es en el hipotlamo, y ms concretamente

en el ncleo arcuato, donde se concentran

el mayor nmero de neuronas productoras

de GnRH, en esta regin convergen

multitud de circuitos que provienen de

diversas zonas cerebrales con accin

estimuladora o inhibidora sobre las

neuronas hipotalmicas por medio de

neurotransmisores. Los neurotransmisores

ms significativos en el control del

hipotlamo reproductor son el sistema

dopaminrgico-noradrenrgico y el sistema

serotoninrgico. Consecuencia de esto el

hipotlamo se encarga de descodificar los

mensajes del SNC, perifrico y

metablico, y emitir una respuesta

endocrina mediante sustancias peptdicas

elaboradas en el citoplasma neuronal y

enviadas por transporte activo en

vesculas hasta la terminacin axnica.

Mediante un cambio de potencial de

membrana este contenido se libera al

sistema porta y llega a la adenohipfisis

que es su principal rgano diana [1].

Figura 2

HIPOFISIS

Anatmicamente est constituida por dos

estructuras embriolgica y funcionalmente

diferentes, la adenohipfisis y la

neurohipfisis, ambas junto con el

hipotlamo constituyen la unidad

hipotlamo hipofisiaria. La

adenohipfisis es el lbulo ms

desarrollado, con grupos celulares

diferentes segn las hormonas que

sintetizan como la GH, TSH, ACTH y las

gonadotropinas FSH (hormona folculo

estimulante) y LH (hormona luteinizante),

si bien estas ltimas son elaboradas por

un mismo tipo de clulas llamadas

gonadotropos [1].

La sntesis y liberacin de las hormonas

adenohipofisarias es inducida por

sustancias peptdicas procedentes del

hipotlamo, llamadas factores de

liberacin: GnRH, TRH, CRH. Su sntesis

est modulada por neurotransmisores y

productos ovricos esteroideos y no

esteroideos.

La neurohipfisis se origina en el

diencfalo y est constituida por el

tallo infundibular y el lbulo posterior

hipofisario. En ella se encuentran vasos

y axones que provienen de los ncleos

hipotalmicos supraptico y

paraventricular, en cuyo interior posee

grnulos de neurosecrecin de oxitocina y

vasopresina [1].

HORMONA FOLICULO ESTIMULANTE (FSH)

Es una hormona glucoproteica constituida

por 2 subunidades, una y una . La

subunidad alfa la comparte con otras

hormonas hipofisiarias, sin embargo la

beta es especial para cada una [5].

En su liberacin se han identificado 2

fases, la primera antes de la mitad de la

fase proliferativa con el objetivo del

crecimiento de la cohorte folicular y la

seleccin del folculo dominante.

FIGURA 4

La segunda fase sucede justo antes de la

ovulacin y genera crecimiento de la capa

granulosa en el folculo seleccionado,

favorece la produccin de estrgenos por

actividad aromatasa que convierte los

andrgenos a estradiol, aumenta

receptores FSH en la granulosa, la

Figura 3

inhibina folicular y estrgenos generan

un feedback negativo inhibiendo a la FSH

[3].

Figura 5

ESTROGENOS

Durante la fase folicular del ciclo

menstrual, se correlacionan un descenso

de los niveles de gonadotropinas

hipofisiarias (Gns) con una elevacin de

estradiol srico, hasta alcanzar los

niveles mximos que coinciden con la

aparicin brusca del pico de FSH y LH

(ovulacin). Los experimentos de Knobil

demostraron la accin de los estrgenos a

nivel central. De todo ello se deduce que

el feed-back negativo se convierte en

positivo dependiendo de la concentracin

y del tiempo de permanencia del estradiol

en sangre. En situaciones de

hipoestrogenismo los niveles de Gns estn

ms elevados que en cualquier fase del

ciclo y se demostr que la respuesta al

feed-back negativo del estradiol es mayor

cuanto ms tiempo transcurre desde la

castracin[2].

PROGESTAGENOS

La liberacin de progestgenos es

unimodal: tiene un nico pico en la fase

secretora que alcanza el nivel mximo

ocho das tras el pico de LH. Se fabrican

en el cuerpo lteo. Su misin es la

maduracin del endometrio (fenmeno que

define la fase secretora) y producen

modificaciones en todo el aparato

genital, de forma que lo adecan a la

gestacin (de ah su denominacin: "pro-

gestgenos"):

Preparan las mamas para la lactancia.

Deprimen la excitabilidad de las

fibras miometriales. Tambin relajan

el msculo liso digestivo y ureteral. Elevan el metabolismo y la temperatura

corporal: hasta el da 14, la

temperatura es menor de 36,9 C. A

partir de la ovulacin, la temperatura

sube por encima de 37 C, debido a la

progesterona. Disminuyen la cantidad de moco

cervical y su contenido en cido

silico, aumentando su viscosidad. Por

tanto, en la fase proliferativa o

preovulatoria, se segregan

fundamentalmente estrgenos, mientras

que en el periodo postovulatorio o

secretor, se producen progesterona y

estrgenos[4]. INHIBINAS Y ACTIVINAS

En las clulas de la granulosa del ovario,

bajo la accin de la FSH, se elaboran

pptidos llamados inhibinas, activinas,

foliculoestatina y otros que se secretan

al lquido folicular y a la circulacin

sangunea.

EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-OVARIO

Las inhibinas estn constituidas por dos

subunidades y , unidas por puentes

disulfuro. La subunidad es nica y la

presenta dos secuencias: A y la B. Estos

pptidos son potentes inhibidores de la

FSH, actuando a dos niveles: disminuye el

nmero de receptores para la GnRH e

incrementa la degradacin intracelular de

las Gns. La Activina tiene una accin

opuesta mediante el incremento de

receptores hipofisarios para la GnRH y su

liberacin. La foliculoestatina es un

pptido glicosilado diferente a ambas, y

que desempea un papel regulador de

activinas e inhibinas[2].

FIGURA 6

HORMONA LUTEINIZANTE (LH)

Su liberacin tiene un solo pico, el

pico ovulatorio, consecuencia de la

retroalimentacin positiva de los

estrgenos. As pues, la ovulacin es

el resultado directo de este pico de

LH, por tan sin su presencia no hay

ovulacin. Entre las acciones ms

representativas de la hormona

folculo estimulante son la

estimulacin de las clulas tecales

aumentando su crecimiento, estas a su

vez generan un proceso de

andrognesis. Tras la ovulacin la LH

tambin favorece el proceso de

luteinizacion del folculo ayudando

asi en la fase secretora del

endometrio[5].

FIGURA 7

ANDROGENOS

La LH estimula la teca para que produzca

andrgenos. Estos andrgenos son usados

por la aromatasa de la granulosa y del

cuerpo lteo para la produccin de

estrgenos. En cambio, los andrgenos en

dosis excesivamente altas ejercen el

efecto contrario: inhiben la aromatasa y

producen atresia del folculo,

disminuyendo as la produccin de

estrgenos. Dentro de los andrgenos

naturales, el ms importante es la

testosterona, aunque su derivado, la

dihidrotestosterona, es ms potente desde

el punto de vista biolgico.

Como andrgeno natural de origen

suprarrenal, est la

dehidroepiandrosterona y, con origen

mixto gonadal y suprarrenal, la

androstendiona[2].

OVARIO

Las responsabilidades fisiolgicas del

ovario son la liberacin peridica de

gametos y la produccin de hormonas

esteroideas. Ambas actividades se

integran en un proceso repetitivo y

contnuo de maduracin del folculo,

ovulacin y formacin y regresin del

cuerpo lteo. Es un rgano en constante

cambio.

El ciclo tpico de maduracin de

folculos, ovulacin y formacin del

cuerpo lteo durante los aos

reproductores de la vida de la mujer es

el resultado de la secuencia compleja de

interacciones hipotalmicas

hipofisiarias-gonadales, en las que se

integran las hormonas esteriodeas de los

folculos y el cuerpo lteo, las

gonadotropinas de la hipfisis, y

distintos factores autocrinos y

paracrinos[3].

FIGURA 8

Al principio de la pubertad, la masa de

clulas germinales se reduce hasta

300.000-500.000, de las cuales slo 400-

500 sern seleccionadas para la

ovulacin.

FASE FOLICULAR

La FSH estimula en el ovario el

crecimiento de la cohorte de folculos

primordiales seleccionados. La bajada de

FSH selecciona el folculo dominante -que

es aquel con mayor capacidad de respuesta

a FSH- y la atresia simultnea del resto

por exceso local de andrgenos. En el

folculo elegido, distinguimos dos capas

importantes.

Teca: su desarrollo depende de LH.

Produce andrgenos, que son aportados a

la granulosa.

Granulosa: su desarrollo est en

funcin de la FSH y del ambiente

estrognico (tiene receptores de FSH).

Contiene aromatasa, que emplea los

andrgenos de la teca para producir

estradiol. No obstante, si los andrgenos

son excesivos (ambiente andrognico), se

atresia. Genera inhibina que, como se

recordar, inhibe la FSH [2].

OVULACION

Si el estmulo de las gonadotropinas es

suficiente uno de los folculos

progresar hasta la ovulacin. Se produce

la dilatacin del antro por aumento de

lquido antral y compresin de la

granulosa contra la membrana basal que la

separa de la teca vascularizada y

luteinizada.

El folculo se encuentra distendido y

prominente, provocando el adelgazamiento

de la teca sobre la superficie del

folculo, y crendose una zona avascular

que debilita la cpsula del ovario.

Finalmente y por distintos mecanismos, se

produce una distensin aguda del antro

con la rotura folicular y la extrusin

del ovocito.

La expulsin fsica del ovocito depende

de un aumento vertiginoso de la sntesis

de prostaglandinas en el folculo antes

de la ovulacin. La inhibicin de esta

sntesis de prostaglandinas produce un

cuerpo lteo con un ovocito atrapado [3].

CUERPO LUTEO

Poco despus de la ovulacin se producen

notables alteraciones de la organizacin

celular del folculo.

Cuando se recupera la integridad y la

continuidad del tejido, las clulas de la

granulosa experimentan una acusada

hipertrofia llenando la cavidad qustica

del cuerpo lteo precoz. Adems por

primera vez, la granulosa se luteiniza

notablemente por la incorporacin de

vacuolas ricas en lpidos al interior de

su citoplasma.

Por su parte la teca pierde prominencia y

slo se aprecian vestigios de la misma en

el cuerpo lteo maduro.

Como resultado se forma el cuerpo

amarillo, dominado por la granulosa

hipertrfica, rica en lpidos y

totalmente vascularizada.

En los 14 das de su vida, dependiendo de

las cantidades de LH en la fase ltea,

esta unidad produce estradiol y

progesterona. Al faltarle una fuente

creciente de hCG procedente de una

implantacin satisfactoria, el cuerpo

lteo envejece con rapidez. Su

vascularizacin y su contenido de lpidos

desaparecen y se produce su cicatrizacin

(cuerpo albicans)[3].

ENDOMETRIO

El endometrio es la capa ms interna del

tero, que se descama por ciclos durante

la menstruacin. Est compuesto por

glndulas y estroma que responden a los

cambios hormonales del ciclo menstrual.

En lo histolgico lo constituyen tres

capas: basal, esponjosa y superficial.

La capa basal es la ms interna, as como

la nica que no se desprende durante la

menstruacin y a partir de la cual se

regeneran las capas esponjosa y

superficial despus de dicho periodo.

FIGURA 9

En la fase folicular, el endometrio es

delgado, con glndulas estrechas, rectas

y un estroma denso. Al ir aumentando

los valores de estradiol, el endometrio

crece con rapidez, desde 2 mm al inicio

de la fase folicular hasta 11 mm en los

das preovulatorios. Por su parte, las

glndulas endometriales se alargan y se

vuelven tortuosas.

Al final de la fase folicular el

endometrio puede apreciarse por

ultrasonido como una capa trilaminar; sin

embargo, despus de la ovulacin y debido

al efecto de la progesterona, el

endometrio sufre un acumulo de lquido en

el estroma, que lo hace aparecer como una

capa densa en el ultrasonido; las

glndulas se vuelven anchas, tortuosas y

con acumulo de glucgeno en el epitelio

glandular, lo cual ser de utilidad para

el patlogo al realizar el diagnostico de

ovulacin y establecer con exactitud

cuntos das han pasado despus de la

ovulacin.

FIGURA 10

En trminos generales, se puede decir que

dentro de los siete das posteriores a la

ovulacin, las clulas del epitelio

glandular presentan vacuolas de glucgeno

en su base, quedando el ncleo de ellas

hacia la superficie, mientras que en los

siguientes siete das despus de la

ovulacin, la localizacin de las

vacuolas de glucgeno es, ahora, sobre

los ncleos celulares, los cuales toman

su lugar en la base. Tambin se observa

un aumento progresivo en la

vascularizacin del estroma.

Los vasos sanguneos al final se necrosan

como resultado de la disminucin de los

niveles de estrgeno y progesteronaal

final de la fase ltea, dando inicio al

sangrado menstrual, que ira acompaado de

las capas esponjosa y superficial del

endometrio secretor [2].

FIGURA 11

INTEGRACION DEL CICLO

El primer da del sangrado menstrual es el da de comienzo del ciclo. En esos momentos,

la secrecin pulstil de GnRH en el hipotlamo estimula en la hipfisis la produccin

de FSH, que acta en el ovario estimulando el crecimiento de un grupo de folculos. La

capa granulosa de estos folculos va a transformar los andrgenos en estradiol por medio

de la aromatasa. Este estradiol llega al tero y ocasiona el crecimiento del endometrio.

Adems, el estradiol, junto a la inhibina, provocar un descenso de FSH. Esta disminucin

de FSH va a ocasionar la seleccin de un protagonista entre el grupo de folculos que

estaban creciendo: es el folculo dominante, y el resto se atresia. Este folculo fue

seleccionado porque presentaba mayor cantidad de aromatizacin y de receptores para FSH.

Una vez elegido, comienza a producir estrgenos y es capaz de elevar, l solo, los

niveles sistmicos de estrgenos. Esta elevacin estrognica va a producir un p i co de

FSH y, poco despus, un pico de LH; y este pico de LH da lugar a la ovulacin el da 14

del ciclo. A partir de la ovulacin, el folculo sufre una transformacin gracias a la

LH y se convierte en cuerpo lteo, cuya misin es establecer las condiciones que

favorezcan la gestacin, para ello, produce progesterona. Parte de esta progesterona

generada por el cuerpo lteo se transforma en andrgenos y en estrgenos, lo que motiva

el pico de estrgenos y de progesterona en la mitad de la fase secretora del ciclo. Si

no tiene lugar la fecundacin, se produce la luteolisis y la menstruacin, pero antes

de que finalice la fase secretora, ya comienza a aumentar la FSH, que estimular el

crecimiento de un nuevo grupo de folculos en el siguiente ciclo [4].

FIGURA 12

BIBLIOGRAFIA

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