Prostaglandinas y leucotrienos

Son autacoides derivados de lípidos de membranas (eicosanoides).

Eicosanoides prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano.

Los eicosanoides derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3,4 o 5 dobles ligaduras; entre otros, tiene importancia en seres humanos el ácido araquidónico (ácido 5,8,11,14 – eicosate-

traenoico) 4 dobles ligaduras.

COOH 8 5

11 14

El ácido araquidónico proviene del ácido linoleico de los alimentos o se ingiere como parte de la dieta. Existe en grandes cantidades en aceites de pescado (ácido araquidónico). También procede del ácido esterificado en lípidos celulares como fosfolípidos de la membrana celular.

La biosíntesis de eicosanoides es regulada y surge en reacción a estímulos físicos, químicos y hormonales.

La fosfolipasa A2 (activada por la proteína PLAP) libera o separa al ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana de las células (ejemplo: vasos sanguíneos).

El ácido araquidónico también procede de la separación realizada por la fosfolipasa C al separarlo del diacilglicerol (en plaquetas).

Pueden activar la biosíntesis de eicosanoides:

hormonas, los autacoides y otras sustancias, al interactuar con receptores de membranas (de células) que se acoplan a proteínas reguladoras G. (con activación de fosfolipasas A2 o C ) con liberación de ácido araquidónico.

El ácido araquidónico libre puede ser oxigenado (2 vías) por: Ciclooxigenasa. Lipooxigenasa.

Productos de vía ciclooxigenasa.

Primero: PGG2 (endoperóxido cíclico).

El PGG2 es convertido en PGH2 (endoperóxido cíclico).

Los endoperóxidos cíclicos (PGG2 y PGH2) son productos cíclicos intermediarios quimicamente inestables.

La PGH2 da origen a la formación de prostaglandinas fisiologicamente

activas : PGD2, PGE2, PGF2alfa, PGI2 y al tromboxano A2 (TXA2).

Las prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico llevan el subindice 2 y son los más importantes en los mamiferos.

Existen 2 isoformas de la enzima ciclooxigenasa: COX- 1 y COX- 2. La

ciclooxigenasa 1 se encuentra en casi todas las células. La COX- 2 es inducida por factores séricos, citocinas, factores de crecimiento. Estos efectos son inhibidos por la dexametasona (un glucocorticoide).

El TXA2 tiene T½ de 30 seg. y se degrada a TXB2 (es estable pero inactivo).

La PGI2 llamada prostaciclina tiene T½ de 3 min. es hidrolizado a su forma inactiva 6 – ceto – PGF1alfa.

Los endoperóxidos ciclicos (PGG2 y PGH2) son sintetizados muchos tejidos Ej. pulmón, bazo.

FOSFOLIPIDO FOSFOLIPASA A 2 GLUCOCORTICOIDES MEPACRINA

CICLOOXIGENASA LIPOOXIGENASA ACIDO ARAQUIDONICO

Acido Hidroxiperoxi-

eicosatetraenoico(HPETE)

Endoperoxidos Ciclicos

PGG 2 PGH 2

Prostraglandinas

PGD 2

PGB 2

PGF 2a

PGl 2

TROMBOXANO

( TXA 2 )

LEUCOTRIENOS

LTA 4

LTB 4

LTC 4

LTD 4

LTE 4

Acido

Hidroxieicosa –

tetraenoico

(HETE)

IMIDAZOL

SALICILATOS

INDOMETACINA

IBUPROFENO

El tromboxano se sintetiza principalmente en plaquetas y la PGI2 en células del endotelio de vasos.

Productos de la vía lipooxigenasa.

Hay 2 subvías de la lipooxigenasa. La 5 – lipooxigenasa. La 12 – lipooxigenasa.

Las lipooxigenasas convierten el ácido araquidónico en ácidos (HPETE)

hidroxiperoxieicosatetraenoicos. A partir del HPETE se obtienen los ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE) y los leucotrienos (LTA4,

LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4).

Las plaquetas cuentan sólo con 12- lipooxigenasa y sintetizan 12 – HPETE. Los leucocitos contienen 5 – lipooxigenasa y 12 – lipooxigenasa sintetizan 5 – HPETE y 12 – HPETE.

La 5 – lipooxigenasa es la enzima más importante porque permite la síntesis de los leucotrienos (LT).

La 5 – lipooxigenasa es activada por la proteína FLAP; al igual que la fosfolipasa A2 que es activada por la proteína PLAP; ambas proteínas se encuentran en las células. Al aumentar el calcio intracelular estas enzimas se unen a las proteínas.

Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides Falso ácido o sustrato: el ácido 5,8,11,14 – eicosatetrainoico COOH

4 triples ligaduras. El ácido araquidónico (4 dobles ligaduras).

Fármacos= glucocorticoides (dexametasona) suprime a COX – 2.

AINE (aspirina, indometacina, ibuprofeno) inhiben la COX – 1.

prostaglandinas pero leucotrienos y TXA2.

Zileutón inhibe la 5 – lipooxigenasa leucotrienos.

Catabolísmo

95% de PGE2 es inactivado durante su paso por la circulación pulmonar.

La degradación de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, riñones e hígado.

Los metabolitos se excretan por la orina.

Propiedades farmacológicas de los eicosanoides

PGE2 arteriolas

Son vasodilatadores potentes esfinteres precapilares

vénulas poscapilares

Sigue PGE2

PA y flujo sanguíneo en casi todos los organos (corazón, mesenterio y riñón).

Inhibe la diferenciación de linfocitos B en plasmocitos (anticuerpos).

Retraso respuesta humoral. Relaja el músculo de bronquios y traquea. En embarazadas incrementa el tono (aborta) uterino. En mujeres no embarazadas relajan las tiras de útero (a mitad del

ciclo menstrual) Contrae el músculo longitudinal que va de estómago hasta el colon

(diarrea)(colico). Inhiben la secreción de ácido en estómago. Inhibe la resorción de agua inducida por la ADH (hormona

antidiurética) Causa secreción de renina. Produce fiebre y dolor. concentraciones= ACTH, H. de crecimiento, prolactina y

gonadotropinas.

PGD2

Es un vasodilatador (vasos: mesentéricos, coronario, y renal); pero también es un vasoconstrlctor a nivel pulmonar.

Contrae el músculo bronquial (broncoconstrictor) Causa secreción de renina.

PGF2 alfa

Constrictor potente de arterias y venas pulmonares. Contrae el músculo bronquial ( en asmáticos causan intenso

broncoespasmo) Contrae músculo longitudinal y circular que va del estómago hasta el

colon. Produce constricción uterina; y en embarazadas incrementa el tono

uterino. (la oxitocina es más potente). Contrae las tiras de músculo del útero en no embarazadas ( es mayor

antes de menstruación).

PGI2 : Prostaciclina. Vasodilatador= puede producir hipotensión profunda (I.V.), es 5 veces

más potente que PGE2, no es inactivado en grado importante en pulmón.

Ocasiona broncodilatación; antagoniza la broncoconstricción inducida por otros agentes.

Inhibe la agregación de plaquetas, tiene propiedades antitrombógenas de la pared vascular intacta. (Salvador Moncada). La PGI2 se sintetiza en el endotelio vascular.

Inhibe la secreción de ácido en estomago, estimulada por alimentos, histamina o gastrina.

Causa secreción de renina.

TXA2: Tromboxano A2.

Es sintetizado por las plaquetas; aumenta la agregación plaquetaria.

Vasoconstrictor potente.

Contrae el músculo liso bronquial (broncoconstricción). También es producido por los endoperóxidos cíclicos PGG2 y PGH2.

Contrae el músculo liso del útero en no embarazadas.

flujo sanguineo renal, filtrado glomerular.

Leucotrienos

Bronconstricción (LTC4, LTD4 y LTE4) más intensa que la histamina (potencia es1000 veces más). Estimula secreción de moco y edema. Los 3 leucotrienos se les denominó LRS – A (sustancia de reacción lenta de la anafilaxia).

permeabilidad vascular (vasodilatación) pequeños vasos (vénulas

poscapilares) edema e hipotensión arterial. LTC4 y LTD4 potencia 1000 veces más que histamina.

Leucotrieno B4 produce hiperalgesia ( dolor).

Leucotrienos generan potentes efectos contráctiles vía gastro intestinal

Receptores de prostaglandinas, TXA2 y leucotrienosLocalizan = plaquetas y músculo liso.Clasifican = según afinidad de las prostaglandina natural y son 5

tipos:

DP (PGD)FP (PGF)IP (PGI2)TP (TXA2)EP (PGE)No se cuenta con antagonístas de receptores. + estimulación.Veáse lamina - inhibición.

Para los leucotrienos se han identificado 3 receptores diferentes:

Uno para LTB4, otro para LTC4, y el tercero para LTD4/LTE4 (todos activan la fosfolipasa c).

Sub tipo de Sub tipo de Receptor Receptor

PGPG

Agregación Agregación Plaquetaria Plaquetaria

Tono de Tono de Músculo lisoMúsculo liso

Agonista Agonista Natural Natural

Segundo Segundo mensajeromensajero

DP - PGD2 CAMP ( )

EP1 + PGE, PGF2/1 IP3/DAG/Ca2

EP2 - PGE cAMP ( )

EP3 +/- + PGE cAMP ( / )

FP + PGF2a IP3/DAG/Ca2

IP - - PGI2 (PGE) cAMP ( )

TP no plaquetario + TXA2, PGH2 (PGD2, PGF2a )

IP3/DAG/Ca2

TP Plaquetario + TXA2, PGH2 IP3/DAG/Ca2

DIVERSIDAD EN LOS RECEPTORES DE PROSTAGLANDINA (PG) QUE DIVERSIDAD EN LOS RECEPTORES DE PROSTAGLANDINA (PG) QUE MODIFICAN LA AGREGACION PLAQUETARIA U EL TONO MUSCULO LISOMODIFICAN LA AGREGACION PLAQUETARIA U EL TONO MUSCULO LISO

Se ha estudiado los mecanísmos de acción de los prostanoides (prostaglandinas y TXA2).

Al unirse el TXA2 a su receptor en plaquetas (célula blanco) produce el efecto de agregación ¿Cómo lo hace o que cambios ocurre dentro de la célula o en la célula misma?

Los receptores se acoplan a los mecanísmos efectores en que intervienen las proteínas G.

Intervienen los sistemas de segundo mensajero:

1. Estimulación adenilciclasa (> acumulación AMPc)

2. Inhibición adenilciclasa (< acumulación AMPc)

3. Estimulación de fosfolipasa C (mayor formación de diacilgliceroles e inositol 1,4,5 trifosfato: IP3 que ocasiona aumento de la concentración de calcio citosólico).

Luego procede la respuesta = agregación plaquetaria o inhibición en caso de PGI2.

Todas las células del cuerpo forman eicosanoides.

La aspirina es un antiagregante plaquetario al inhibir la formación de TXA2 (por inhibición de COX – 1).

Útil enfermedades trombóticas Ej. Enf. Coronaria.

como prevención secundaria.

Las prostaglandinas facilitan la concepción durante la reproducción y también en el parto. Al estimular músculo liso útero, cuello y trompas de falopio. El semen contiene alta concentración de prostaglandinas.

Menstruación liberan prostaglandinas (contrae mm. liso) provoca (dismenorrea).

Las prostaglandinas (E2 e I2) modular el tono vascular. Permiten conservar el flujo sanguíneo arterial en órganos vitales, al antagonizar los efectos de los vasoconstrictores (equilibrio o estado estable)

En pulmones se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) y broncoconstrictoras (PGF2 alfa, TXA2, LTC4) que deben funcionar en equilibrio. Si se desarrolla una reacción inmunológica Ag – AC. de tipo alérgico; debe recurrirse a broncodilatadores (fármacos) debido a la ineficacia de = inhibidores de COX antagonístas histaminérgicos.

A nivel renal modulan la corriente sanguínea.

Intervienen en respuesta inflamatoria (E2 e I2) al formar edema y de infiltración de leucocitos en la zona inflamada.

Respuesta inmunitaria a través de LTB4 que es quimioatrayente potente de PMN. Y estimula la salida de exudado plasmático.

Aplicaciones terapéuticas

Aborto terpeútico = PGE2 y PGF2alfa inducen trabajo de parto (mifepristona) ( dilatación cuello uterino).

Citoprotección gástrica = misoprostol (cytotec). Suprime la secreción

ácida (útil en ulceras gástricas)

Isquemia = no se ha demostrado sus beneficios en humanos. (prostaglandinas)

Almacenamiento y transfusión de plaquetas (PGE e I2) útiles como la heparina.

Impotencia = PGE1 inyección intracarvernosa.

Factor activador de plaquetas (PAF)

El Paf es 1-0-alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina

La síntesis es estimulada por:

1. Reacciones antígeno-anticuerpo2. Péptidos quimiotácticos3. Colágena y otros autacoides4. Autoestimulación por el paf

Se estimula fosfolipasa A2 (también se obtiene ácido araquidónico especialmente en neutrófilos))

La fosfolipasa A2 actúa en el precursor:1-0 alquil-2-acil-glicerofosfocolina lípidos de membranas.

El PAF es sintetizadoPlaquetas, neutrófilos, monocitos, células cebadas, eosinófilos,

células mesangiales y medulares de riñones y del endotelio vascular.

Propiedades farmacológicas Es un vasodilatador potente, RPV y PA sistémica. Intensifica la permeabilidad vascular estimula la salida de líquido. (

es 1000 veces más potente que la histamina y bradicinina). Es un estimulador potente de la agregación plaquetaria.(trombocitopenia) Activa agregación de PMN estimula adherencia de neutrófilos a células endoteliales (neutropenia). Es factor quimiotáctico de eosinófilos, neutrófilos y monocitos.

Estimula agregación de monocitos y desgranula los eosinofilos. La administración sistémica del paf leucopenia(neutropenia).

Liberación de leucotrienos, enzimas lisosomicas generación de su peróxido.

Contrae músculo liso de vías, útero y pulmones (son anuladas por inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en especial las de útero).

Hiperreactividad bronquial, secreción moco y líquido en bronquios/traquea por permeabilidad de vasos pulmonares finos ( el líquido se acumula en mucosa y submucosa edema.

Contrae el fondo del estómago y es un agente ulcerogeno potente.

El PAF también estimula la liberación de prostaglandinas vasodilatadoras, que tiende antagonizar la vasoconstricción renal.

El PAF corriente sanguínea en riñones, FG, volumen de orina y excreción de sodio (animales)

Mecanismo de acción (PAF)

Célula blancoMembrana celular, receptores vinculados a proteína G el cual

activan fosfolipasas C, D y A2 los cuales forman IP3, diacilglicerol, ácido araquidónico. Al aumentar IP3 (1,4,5-trifosfato de inositol) el Ca intracelular (citosólico); seguidamente aparecen los efectos descritos.

La formación de ácido araquidónico se transforma en =PGs, TXA2 y LT (leucotrienos) (amplian los efectos) = como

mediadores.

El Paf actúa en células sin salir de ellas; ej. La adherencia de neutrofilos en el endotelio de los vasos sanguíneos (la célula endotelial contiene PAF).

Antagonístas de receptores : ginkgolido B aislado del Ginkgobiloba (un árbol chino).

Efectos fisiológicos y patológicos (PAF)A diferencia de los eicosanoiedes, el PAF es sintetizado en ciertas

células por estimu lación.La agregación plaquetaria puede formar trombos en el sistema

vascular, (obstrucción al paso de la sangre el cual produce isquemia y necrosis).

La hiperreactividad bronquial insuf. Resp. en asma. El PAF puede contribuir (amplificar) en el aparecimiento y

mantenimiento del choque anafilactico.El PAF es elaborado por leucocitos y células cebadas y posee

efectos proinflamatorios; Ej. La inyección intradermica de PAF duplican los sintomas y signos de inflamación :

Mayor permeabilidad vascular Hiperalgesia Edema Infiltración de neutrofilos