ARTÍCULO ESPECIAL

El Nobel para el óxido nítrico. La injustaexclusión del Dr. Salvador MoncadaJosé R. de Berrazueta

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander.

células endoteliales / historia de la medicina / óxido nítrico / Premio Nobel

La concesión del Premio Nobel de Medicina y Fi-

siología 1998 a los científicos norteamericanos Ro-

bert Furchgott, Louis J. Ignarro y Ferid Murad por

sus descubrimientos en relación con el óxido nítri-

co como una molécula mensajera en el aparato car-

diovascular ha levantado una importante polémica

al excluir de hecho al científico suramericano, na-

cionalizado británico, Dr. Salvador Moncada.

Esta breve revisión histórica señala algunas de

las contribuciones fundamentales al conocimiento

de este campo. Se presenta la secuencia de los des-

cubrimientos y su comunicación a la comunidad

científica por los científicos galardonados y por el

Dr. Moncada, basada en algunas publicaciones fun-

damentales para entender esta historia que no

coincide con la escritura que de la misma hizo en

1996 el Comité del Premio Lasker y que en 1998 ha

vuelto a realizar el Comité Nobel de la Academia

Sueca. Más de 90 Universidades, Academias y So-

ciedades han reconocido hasta ahora al Dr. Monca-

da la prioridad en el descubrimiento de que el óxi-

do nítrico es liberado por las células endoteliales, y

del desentrañamiento de su vía metabólica. Más de

20.000 citas de sus trabajos fundamentales avalan

en la comunidad científica su prelación en este

campo. El propio Robert Furchgott, autor del bri-

llante descubrimiento del factor relajante derivado

del endotelio, que abrió este campo al conocimien-

to, declaró con respecto a la concesión de los Pre-

mios Nobel 1998: «I feel that the Nobel Prize Com-

mittee could have made an exception this year and

chosen a fourth person, Salvador Moncada (to sha-

re the prize)».

Palabras clave: Óxido nítrico. Factores derivados de

endotelio.

laels

Correspondencia: Prof. J.R. de Berrazueta.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander.Correo electrónico: jrberrazueta@mundivia.es

INTRODUCCIÓN

El día 12 de Octubre de 1998 el Comité Nobel de Academia Sueca acordó conceder los Premios Noben Medicina y Fisiología 1998 a tres investigadore

THE NOBEL PRIZE FOR NITRIC OXIDE.

THE UNJUST EXCLUSION OF

DR. SALVADOR MONCADA

The 1998 Nobel Prize in Physiology and Medicine

has been awarded jointly to Northamerican scien-

tists, Dr Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro and

Ferid Murad, for their discoveries in relation to «ni-

tric oxide as a signalling molecule in the cardiovascu-

lar system». This has raised an important polemic be-

cause of the exclusion the South-American scientist,

now nationalized British, Dr. Salvador Moncada.

This short historical review examines some of

the fundamental contributions to the knowledge in

this field. It shows the sequence of the discoveries

and the communication of them to the scientific

community by the rewarded scientists and by Dr.

Moncada. It is based on some fundamental publica-

tions in order to better understand this story, wich

does not coincide with the writing in 1996 by the

Lasker Prize Committee, and wich in 1998 was re-

written again by the Nobel Committee of the Swe-

dish Academy. More than 90 Universities, Acade-

mies and Societies have aknowledged Dr. Moncada

up to now with priority in the discovery of the fact

that nitric oxide is released by endothelial cells,

and the revealing of its metabolic way. More than

20,000 citations of their fundamental papers en-

dorse in the scientific community his primacy in

this field. Even Robert Furchgott, author of the

brilliant discovery of the endothelium derived rela-

xing factor, that opened this field to the science,

declared about the award of the 1998 Nobel Prize:

«I feel that the Nobel Prize Committee could have

made an exception this year and chosen a fourth

person, Salvador Moncada (to share the prize)».

Key words: Nitric oxide. Endothelium-derived fac-

tors.

(Rev Esp Cardiol 1999; 52: 221-226)

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REVISTA ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA. VOL. 52, NÚM. 4, ABRIL 1999

norteamericanos, los Dres. Robert Furchgott, FeMurad y Louis Ignarro «for their discoveries concening nitric oxide as a signalling molecule in the cadiovascular system».

La comunidad científica esperaba desde hace aque la Academia Sueca hiciera este reconocimientoestudio del óxido nítrico (NO) ha sido el campo dmayor expansión en el conocimiento biológico en última década. Su importancia es fundamental enentendimiento de los mecanismos reguladores fisiogicos y fisiopatológicos de numerosos órganos y sismas celulares1-3.

Su importancia radica en que es la primera sustanquímica gaseosa que se ha demostrado que es prodda por células vivas para enviar señales intercelularEs una sustancia química afín a los nitrovasodilatadres en sus acciones, y algunas de las enzimas que lizan su síntesis actúan estimulando la guanilato cicsa. Con ser esto importante, no es sino una papequeña de una vía metabólica fascinante. Esta víamienza en la incorporación del aminoácido semiesecial L-arginina a los receptores celulares específicla oxidación de los grupos guanidino terminales daminoácido cuando actúan las distintas sintasas L-ginina:NO y la producción de una serie de metabolitintermediarios antes de la síntesis del NO. Éste ejesu acción de mediador fisiológico en los distintos stemas orgánicos, pero también realiza, directamenta través de alguno de los metabolitos intermediarcomo el peroxinitrito, su acción sobre la respiraciómitocondrial produciendo la muerte celular, mecanimo inespecífico de defensa contra huésped.

La historia del NO puede ser tan antigua como uquiera, ya que en realidad el compuesto químico Nfue identificado a comienzos del siglo XVII por VanHelmont (1577-1644). Más tarde, a finales del sigXVIII Priestley estudia sus propiedades (1733-1804en 1946 Blanchard consigue su síntesis.

Por tanto, no se descubre el NO, que es una moléla gaseosa, incolora e inodora, conocida por los químcos desde antiguo y que se encuentra como contanante en la atmósfera, sino que lo que dos de escientíficos (Furchgott e Ignarro) estaban investiganera cuál era la sustancia que pudiera explicar por qlas arterias se dilatan cuando tienen el endotelio intto y reciben el estímulo de sustancias químicas cola acetilcolina. Furchgott había descubierto este fenmeno expuesto en un brillante artículo publicado enprestigiosa revista Nature en l9804. En artículos, co-municaciones y conferencias posteriores postuló concepto de que debía existir un factor relajante devado del endotelio (FRDE).

Entre 1980 y 1986 un reducido número de cientícos estuvieron trabajando por desentrañar cuál eranaturaleza del FRDE. Ignarro había estado estudiandurante años las sustancias nitrovasodilatadoras yNO en preparaciones vasculares y los cambios de

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enzima intracelular guanilato ciclasa5. Se sabía desdeantiguo que todas las sustancias nitradas relajabanpreparaciones arteriales. Sus trabajos abrían una pta al conocimiento del mecanismo de acción de los trovasodilatadores, fármacos que, como la nitroglicena, llevamos usando más de 150 años en medicTras los estudios en los que se llegó a proponer quFRDE podría ser un producto intermedio y lábil de lipooxigenasa o un ácido graso insaturado6, Ignarro yFurchgott llegaron a proponer que el FRDE por scaracterísticas farmacológicas podría ser NO o un pducto muy similar.

El Dr. Murad, en 1977, estaba trabajando con la ezima guanilato ciclasa, y conocía que las sustanciastrogenadas que empleábamos en la clínica, como eltroprusiato sódico y la nitroglicerina, y el NO, ejercíasu acción estimulando esta enzima en el interior de células. Sin embargo, todavía en 1991, cuatro añdespués de que la comunidad científica conociera qel NO era liberado por las células endoteliales, que nía las mismas propiedades biológicas y farmacolócas que el FRDE7 y que su síntesis derivaba de la oxdación del aminoácido L-arginina8, el Dr. Muradpublica su trabajo en Proceedings National AcademScience en 19919. En este artículo, lo que para graparte de la comunidad científica era ya admitido, qel FRDE era el radical NO, continúa describiéndocomo el «endothelium derived guanylyl cyclase-actvating-factor (GAF)». «...it has been proposed thGAF or endothelium-derived relaxing factor is chemcally identical with NO [...]. The complexity of free-radical side-reactions, the low concentrations, and tlability of GAF in cultured cells or crude cell-free preparations have so far hindered the definite identifiction of GAF and the clarification of whether indeeddifferent forms, i.e., a group of L-arginine-derivedGAFs, are synthesized». Es interesante comprobcómo para quien continuaba «hindered the definidentification of GAF or EDRF» recibe ahora la recompensa «for their discoveries concerning nitric oxde as a signalling molecule in the cardiovascular sytem».

Afirma la Academia sueca en su comunicad«When Furchgott and Ignarro presented their concsions at a conference in July, 1986, it elicited an avlanche of research activities in many different labortories around the world. This was the first discoverthat a gas can act as a signal molecule in the ornism». Esta interpretación es interesante. Es difíentender que un científico experimental tenga uconclusión que ha comprobado y no la publique. Lhabitual en ciencia es que cualquier hecho nuevo comunicado a través de una publicación, salvo qemita una hipótesis más o menos certera en esperaser confirmada. Uno de los premiados, el Dr. Ignarrno describe exactamente esto en una de sus revines10. Dice así refiriéndose a tal conferencia: «A sho

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J.R. DE BERRAZUETA.– EL NOBEL PARA EL ÓXIDO NÍTRICO. LA INJUSTA EXCLUSIÓN DEL DR. SALVADOR MONCADA

Fig. 1. Dr. Salvador Moncada. Doctor Honoris cau-sa por la Universidad de Cantabria, 1989. PremioPríncipe de Asturias de Investigación Científica yTécnica, 1990.

time after this laboratory and that of Furchgott nothe remarkable similarities in biological properties bween EDRF and NO (individual talks presented at Fourth Symposium on Mechanisms of VasodilatatiRochester, Minnesota, July 11, 1986), EDRF distinfrom prostacyclin was reported to inhibit platelet agregation and was suggested to be pharmacologicand chemically identical to NO». Por tanto, el propautor no dice que presentara conclusiones de quFRDE fuera NO, sino «the remarkable similaritiesbiological properties between EDRF and NO» [«and was suggested to be...».

El día 11 de junio de 1987 la revista Nature publicael trabajo de Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada«Nitric oxide release accounts for the biological avity of endothelium-derived relaxing factor». Nature1987; 327: 524-526. Era la primera vez que se idencaba que las células endoteliales liberaban directamte una sustancia gaseosa, identificada como NO,tenía exactamente las mismas propiedades farmagicas que el FRDE. Se empleaba, además, por privez el método de detección directa por quimiolumincencia del NO que era liberado por las células endliales, sistema que se ha convertido en el método atico más empleado en experimentación y clínica p

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detectar el NO. El trabajo tuvo que ser modificado rias veces antes de que la revista Nature lo aceptarapara su publicación. El trabajo fue recibido en la revta el 28 de enero y fue aceptado el 10 de abril de 1es decir, tuvo que hacerse durante el año 1986, casí fue. El trabajo ha sido probablemente el más citen la última década en medicina. El Dr. Moncada (fig.1), según la revista Science, es el científico europeomás citado en los últimos años, más de 25.000 citel segundo del mundo en citas de sus últimos trabaj

Unos meses después del Dr. Moncada, en diciemde 1987, el Dr. Ignarro publicó su trabajo en Procee-dings National Academy Science11. El último firmantees el Dr. Gautam Chaudhuri, miembro del depamento de obstetricia y ginecología que había trabajcon el Dr. Moncada en «the Bioassay cascade supesion technique». Dice el primer párrafo del resumde este trabajo fundamental en esta historia: «Thejective ot this study was to determine whether nitoxide (NO) is responsible for the vascular smoomuscle relaxation elicited by endothelium-derived laxing factor (EDRF)». Parece que si el Dr. Ignahubiera demostrado previamente que el NO eraFRDE no hubiera escrito este párrafo, ni hubiera cho este trabajo, ya que ya lo habría tenido public

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y demostrado anteriormente. El trabajo de Ignarro publica en diciembre y llega a la revista, comunicadpor Sawyer, el 31 de agosto de 1987. La cita bibliogrfica número 26 del trabajo de Ignarro y Chaudhuri precisamente el trabajo de Palmer, Ferrige y Moncade la revista Nature. Es decir, con la técnica empleadpor el Dr. Moncada y su grupo reproducen los resultdos de éste. En un trabajo inmediatamente anteraceptado para su publicación en agosto de 1987 y blicado en diciembre de 198712, el Dr. Ignarro conclu-ye que «EDRF from artery and vein is either NO orchemically related radical species». Quien esto suscbe y otros muchos científicos que trabajamos en área del NO, creemos que la prelación en la comunición a la comunidad científica de que el FRDE es NO corresponde sin ninguna duda al Dr. Moncada.

En realidad, la reescritura de la historia del descbrimiento del NO comenzó en 1996. El Comité de Fundación Lasker otorgó su premio ese año a lDres. Furchgott y Murad13, por «seminal and inge-nious discoveries which lead to the fundamental uderstanding of the role of nitric oxide (NO) in healthand disease». Pero varios científicos de primera manitud, entre ellos varios laureados con el Nobel, hiciron llegar al Comité Lasker su queja, antes y despude que se emitiera el fallo. La revista Science14 se hizoeco de esta protesta, por no incluir entre los premiada uno de los pioneros, en el descubrimiento del Ncomo molécula producida por las células endotelialeel Dr. Moncada, y más aún por elucidar el camino mtabólico que todos los sistemas celulares emplean psintetizar el NO. La descripción en el año 1988 en revista Nature por el Dr. Moncada de que el NO sesintetizaba por oxidación del nitrógeno del grupo amno terminal de la L-arginina abrió este campo al conocimiento. En el mismo artículo de Science se señalabaque algunos decían que un cuarto «leader» apartdel Lasker era el Dr. Ignarro.

Decía el Dr. Vane, premio Nobel en 1982 en el atículo citado que: «está muy bien hacer sugerencipero es diferente hacer descubrimientos reales», qes lo que hizo el Dr. Moncada. («It’s all very well tomake suggestions ...it’s different to make the actudiscovery»). Señalaba el Dr. Vane que si los premdos podían haber sugerido, el Dr. Moncada fue el q«actually showed it» que el FRDE era idéntico al NOAunque otros científicos criticaron la decisión del Comité Lasker, algunos científicos americanos, adempor supuesto del propio comité que lo otorgó, manifetaron su acuerdo, aunque prefirieron guardar el anomato14.

Habitualmente la concesión del Premio Lasker prcede a la del Nobel. Parecía claro por tanto que el Pmio Nobel al NO estaba cerca. La Asamblea Nobel dKarolinska podía, además de premiar el propio trabade Furchgott, apoyar el descubrimiento de que las lulas endoteliales producen NO y la vía metabólic

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por la que se sintetiza, hecho que verdaderamabrió el campo más fascinante de la ciencia biolóen los últimos años, o premiar la especulación deel FRDE podía ser NO. Era de temer que si la Fución Lasker escribía su particular punto de vista dhistoria del NO, la Academia Sueca podía seguir reescritura de la historia.

La ciencia y el arte no se cultivan al azar. La mecreadora se diferencia de la mente normal, el artisdiferencia del artesano, el científico genial del mcultivador obrero de la ciencia. Los primeros, los artas, los científicos pioneros abren nuevos horizonnuevas perspectivas a la creación artística o ilumun campo oscuro de la ciencia. Buscan inquisitmente, saben buscar y deslumbran con hechos nuno comprendidos anteriormente.

Esto no parece tener importancia para las dos ituciones que han otorgado los premios anteriormenreferidos. Otros miembros de la comunidad cientíque otorgan premios más modestos al reconocimicientífico no habían seguido el mismo camino. Hpensado que lo importante era demostrar las hipóque cambian los conceptos de la ciencia y ser elmero en mostrar la evidencia de un hecho. Más deventa Universidades, Academias y Sociedades aveste reconocimiento al Dr. Moncada.

Por si fuera poco, el Dr. Moncada fue tambiénprimero en comunicar de dónde procedía el NO encélulas que lo producen, prácticamente todas lasorganismo, y de prácticamente todos los organisvivos. También en la revista Nature en 19888, el DrMoncada comunicó que las células endoteliales stizaban el NO desde el aminoácido L-arginina. Poriormente vinieron sus más de 400 trabajos deseñando el mecanismo de este espectacular gaprimera molécula gaseosa que se haya demosque, producida por células, tenga función de mensro intercelular, de mediador biológico, como él mispostuló. Demostró su presencia en endotelio, platas, sistema nervioso central y periférico, médulaprarrenal y células del sistema inmunitario. En prácamente todos estos campos su comunicación eprimera aportación que abría un nuevo campo a lamunidad científica. Fue también el primero en comnicar que era fundamental para el mantenimiento dpresión arterial in vivo en completos experimentostambién el primero que demostró en ratones knock-outs su papel como mecanismo de defensa frenteinfección. Más de 20.000 artículos de científicostodo el mundo han seguido sus pasos en los últdiez años, prácticamente la mayoría citan su primseminal trabajo: muchos el del Dr. Furchgott y en nor número el del Dr. Ignarro. La historia del NO palgunos modestos científicos que nos dedicamos acampo comenzó en junio de 1987 y no en diciembr

Además, el Dr. Moncada no es un advenedizola ciencia de primera magnitud. Sus primeros tra

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jos de los años 70 le llevaron a desentrañar, y comnicar también en la revista Nature, el mecanismo deacción de la aspirina15,16. Pocos años después descubrió que las células endoteliales de la pared vascuproducen la prostaciclina17. Asimismo, demostró quelas plaquetas poseen una enzima, la tromboxano tetasa, a través de la cual sintetizan el tromboxan18,sustancia fundamental para que las plaquetas pueagregarse entre sí, y que posee acciones opuestlas de la prostaciclina. Del conocimiento de aquellprimeros trabajos se pudo demostrar la eficacia deaspirina para prevenir la trombosis cerebral y el ifarto de miocardio. Por estos trabajos realizados el laboratorio del Dr. Vane y en su colaboración, Dr. Vane obtuvo el Premio Nobel el año 1982. Es dfícil encontrar un científico que haya estado pubcando trabajos fundamentales en dos campos deciencia y que éstos hayan dado lugar a la concenspor dos veces del Premio Nobel. Sin duda trababajo la dirección de alguien, como en el caso del DVane, puede hacer dudar de la autoría del trabapero abrir un segundo campo de la magnitud dedel NO y no alcanzar tampoco la recompensa sienel primero en comunicarlo parece más increíble, pende, cuando algunos de los reconocimientos pvios de su mérito vienen del ambiente más conocdor de este campo. Así, en 1990, el grupo organidor de la periódica reunión «Mechanisms oVasodilatation» (P. Vanhoutte), le invita a pronunci«The first Robert Furchgott lecture»19 y el Karolins-ka de Suecia le invita a pronunciar «the 1991 Uvon Euler Lecture»20. Desde luego, se supone que tales invitaciones estaban basadas en el profundo nocimiento que los autores de las mismas teníanla importancia capital de las aportaciones que el DMoncada había realizado para desentrañar el conomiento del NO. Más aún, la Academia de Ciencide los EE.UU. nombró en 1994 al Dr. Moncadmiembro de la misma en reconocimiento a sus fudamentales trabajos para identificar el NO y elucidsu vía metabólica. Sólo después de otorgarse el Pmio Lasker, fue el Dr. Murad reconocido con la entrada en la Academia de Ciencias de los EE.UU.;Dr. Ignarro aguarda todavía este reconocimienOtra señera e informada asociación científica, American Heart Association, reconocía el mérito pel descubrimiento y desentrañamiento de la vía mtabólica del NO al Dr. Moncada en noviembre d1991, al invitarle a dictar «The Paul Dudley Whitlecture».

¿Qué ha podido cambiar en esta historia desde tonces?; desde luego, no los méritos científicos unos y otros, todos notables. Pero notables científichan hecho oír su voz sobre la sorpresa que han recdo al ver postergado al Dr. Moncada del Premio Nbel21,22. El propio Robert Furchgott declaró: «I feel thathe Nobel Prize Committee could have made an e

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La comunidad científica española conoce bienDr. Moncada, ya que son numerosos los científicque se han formado a su lado. Son numerosas lasniones, congresos y conferencias a las que ha asise impartido en nuestro país. Es colaborador asidcon numerosas sociedades científicas, entre ellaSociedad Española de Cardiología. En 1990 se leconocieron sus méritos con la concesión del PremPríncipe de Asturias de Investigación Científica Técnica.

Dice el escritor español Jose Manuel Fajardo, aude El converso (Ediciones B), que «la historia es generalmente la versión oficial de los vencedores, y suele ser siempre una mentira. Cuando uno invesun poco la vida de los perdedores, de la gente queconsigue triunfar en un momento dado, encuentra matisbos de verdad que en las versiones oficiales». Abo con las propias palabras del Dr. Moncada refiriédose al trabajo del Dr. Furchgott: «It is my belief thwhen science is good it is also beautiful. Furthermogood science has impact»19. Ninguno de los premia-dos ha tenido tanto impacto por su trabajo en ecampo del NO como el propio Dr. Moncada, ese espremio.

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