El paciente con acromegalia

Juan José tiene 54 años y consulta para controlarse la hipertensión arterial por la cual se encuentra en tratamiento con enelapril y por una incipiente diabetes que aún no ha sido tratada. Al exámen físico se observa una carácterística facie en la que sobreasalen su prominente nariz y glabela frontal al igual que un claro prognatismo dejandose adivinar un notable diastema de los dientes incisivos, corroborando casi al mismo instante manos grandes con dedos gruesos. De inmediato la sospecha de acromegalia se instala en el pensamiento del médico que lo recibe.

Como se observa en la situación clínica presentada, el diagnóstico de acromegalia, habitualmente ocurre cuando el paciente ya tiene instalados la mayoría de los dátos clínicos que conforman el síndrome y ya presenta asociadas algunas de las condiciones que lo acompañan. Vemos en este paciente el acompañamiento de hipertensión arterial y diabetes que es muy frecuente en los acromegálicos y los rasgos faciales típicos. Se estima que al momento del diagnóstico ya pasaron 8 años desde el comienzo de los primeros signos o síntomas. Es el propósito de este capítulo dar cuenta de la signosintomatología completa y de los procesos comórbidos acompañantes para un diagnóstico mas temprano que el actual.

¿Cómo definir a la enfermedad?

Etimológicamente Acromegalia significa “ agrandamiento de partes distales “, expresando lo que originalmente y aún hoy se pone de manifiesto en la mayoría de las veces al proceso mórbido. Es provocada por el aumento autónomo en la producción de hormona de crecimiento en un sujeto adulto generado en la mayoría de los casos por un somatotropinoma o tumor hipofisario productor de hormona de crecimiento. En el niño o en el prepúber , antes del cierre epifisario, se denomina gigantimsmo., acrogigantismo o gigantismo acromegálico.

¿Es frecuente la acromegalia?

Es una enfermedad muy infrecuente, la incidencia anual se estima en 3 a 4 casos por millón y la prevalencia de aproximadamente 50 a 70 casos por millón.

Otros datos epidemiológicos de reelevancia: Ocurre con igual frecuencia en ambos sexos ( aunque algunas series indicacn una mayor prevalencia en mujeres ), de preferencia entre 30 a 50 años en el momento del diagnóstico de la enfermedad. Se asocia al doble de mortalidad cardiovascular y respiratoria por su vinculación a la hipertensión arterial y diabetes, al igual que aumento de los fenómenos aterogénicos y carcinogénicos.

¿Cuál es el origen?

La gran mayoría de los casos la acromegalia se debe a un tumor hipofisario secretror de GH ( hormona de crecimiento) representado el 15 % de los tumores hipofisarios. Los tumores somatotropos clásicamente se los describe como basófilos o acidófilos, en los que la tinción con inmunoperoxidasa evidencia siempre gránulos de hormona del crecimiento. Por la lentitud de la instalación del cuadro, casi siempre son

macroadenomas al momento del diagnóstico, es decir mayores a 1 centímetro. Debemos recordar que muchas veces los tumores contienen gránulos de PRL (prolactina) y TSH ( tirotrofina), lo que genera cuadros mixtos con co-secreción hormonal.Debemos tener presente tambien las causales extrahipofiarias, que por distintos mecanismos producen acromegalia, de tal manera, y desde el punto de vista etiológico podriamos dividir a las acromegalias en a) de origen hipofisario (99%) b) extrahipofisarias.

Manifestaciones Clínicas:

La signosintomatología de la acromegalia puede deberse tanto a los efectos de la hormona sobre los tejidos, especialmente tejidos blandos, hueso y visceras, como a los efectos de masa producidos por el macroadenoma ya sean neurológicos u oftalmológicos.. El cortejo sindrómico evoluciona muy lentamente, siendo mas agresivos y de mayor expresividad en las personas menores de 45 años. Los signos están en relación con la cuantía de la elevación de la GH y esta con la masa tumoral. Igualmente es muy raro un diagnóstico temprano y los pacientes consultan tardíamente en estadíos avanzados de la misma . Los mas notorio son las deformaciones de la cara, manos y pies, que les confiere a estos pacientes un aspecto especial, pareciendo todos de la misma familia, siendo un clásica y útil recomendación la de observar fotos antiguas del rostro de los pacientes para observar los cambios producidos.

Anamnesis del paciente con acromegalia:

En el caso de nuestro paciente, la consulta es motivada por dos procesos comórbidos frecuentes en esta enfermedad, la hipertensión y la diabetes. El 35 % de los pacientes

Origen de la Acromegalia

Hipofisaria ( la mas frecuente):Tumor Somatotropo ( Adenomas y muy raramentes adenocarcinomas)

Extrahipofisaria ( excepcional) :

a) Tumores Intracraneales ( eutópicos) :

Productores de GH ( Seno esfenoidal o, ala del esfenoides, porción petrosa del hueso temporal, región parafaríngea) o Productores de GRH ( Hamartoma, Coriostoma)

b) Tumores Extracraneales ( ectópicos) :

Productores de GH (Cáncer de Pulmón, Mama, Ovario), o de GRH (Carcinoide bronquial y /o Pancreático, mama, intestinal, feocromocitoma)

son hipertensos, y pueden normalizarse al corregir la enfermedad, siendo la retención hidrosalina el mecanismo subyacente a la elevación de las cifras tensionales. La diabetes es de las denominadas secundarias o “debida a otros mecanismos”, se comporta como una diabetes tipo 2 y la fisiopatología estaría relacionada con la insulinorresistencia y el antagonismo insulínico de la hormona de crecimiento. La acromegalia puede provocar intolerancia a la glucosa en el 25-50% de los casos y diabetes en un 10 al 20%, sin olvidar que la exacerbación de la diabetes preexistente puede ser el debut metabólico. El paciente, ,puede consultar por los cambios característicos de su rostro y extremidades expresados por cambios en la talla de las prendas o , clásicamente, de su calzado y guantes. La gonalgia bilateralal producida por una artrosis progresiva secundaria al aumento del peso y los cambios en el eje axial, puede motivar la consulta . Es frecuente que el paciente refiera hirsutismo y/o hipertricosis , con aumento de la secreción sudorípara y fundamentalmente sebácea quejándose por viscosidad de la piel, hiperhidrosis y olor desagradable. La detección de cambios en el hábito evacuatorio y/o hemorragia digestiva baja, en cualquiera de sus formas, debe hacer sospechar en estos pacientes un cáncer de colon, entidad que en ellos se encuentra con una prevalencia del 8 al 13%. siendo mayor a la de la población general. Las alteraciones de los ciclos menstruales e inclusive la amenorrea se observa en el 60% de las pacientes.Las parestesias noctunas o posicionales de miembros superiores, pueden estar poniendo de manifiesto un Sme. del Tunel Carpiano, efecto del atropamiento del nervio mediano o cubital por crecimiento de las partes blandas y del propio tracto nervioso.El aumento de peso se observa en 1/3 de los pacientes .La cefalea , las alteraciones visuales ( expresadas por el paciente como disminución de la agudeza visual y diplopía), y la presencia de un sme. hipopituitario son expresión de crecimiento de la masa hipofisaria tumoral sobre estructuras vecinas, y siempre represenan signos-síntomas de alarma para quien realiza la evaluacion y el seguimiento.La hipoacusia y la disminución de la libido asociado o no a impotencia sexual son motivos de consulta poco frecuentes pero de alto impacto en la calidad de vida.La Apnea del sueño o Síndrome de Hipopnea Apnea del Sueño, es un cuadro frecuentemente asociado a la acromegalia, que hay que interrogar de manera directa o indirecta, ya que se comporta como un factor de riesgo cardiovascular mas.

Exámen Físico

a) Inspección General del Paciente Acromegálico:

El aspecto general es llamativo, impresiona gigante y desproporcionado, se sugiere una cifosis que puede ser incipiente o severa, sus movimientos en general son lentos y toscos.La cabeza , en esta enfermedad, aumenta de tamaño en su totalidad, sobre todo en su diámetro antero posterior, por los senos frontales aumentados, por la pared craneal engrosada, y por el espesamiento del cuero cabelludo. Antiguamente era señalizada como una de las enfermedades ( al igual que el clásico signo descripto por Paget en la osteopatía que lleva su nombre ) cuyos pacientes podían consultar por haberle quedado pequeño el sombrero . Es característica su facie, ancha, hexágonal, con rasgos gruesos, en la que se acentúan la fisonomía del paciente , haciéndose ostensible el crecimiento de la nariz, orejas, labios, lengua y otras partes blandas de la cara, generando una profundización de los pliegues. La piel de la raíz de la nariz se espesa de manera particular y la presencia de arrugas en la zona dan al aspecto general de la facie un halo

de preocupación, por ello se las llamó “ arrugas del pensador”. El crecimiento de la mandíbula origina maloclusión dentaria por el pronunciado prognatismo con un diastema acompañante. En ocasiones, dicha alteración, asociada a la macroglosia, motiva una carácterística dificultad para la articulación de la palabra.La voz es gruesa, monotonal, profunda, manifestando la laringomegalia. Los dientes se separan y se oblicúan generando una disposición “ en abanico “. La macroglosia da a la lengua un aspecto tumefacto, marcándose en su superficie la impronta dentaria. El pronunciado prognatismo hace que los incisivos inferiores rebasen a los superiores en cerca de un centímetro, llegando en casos extremos a una subluxación del maxilar inferior ( mordida “ en tijera “). Los pómulos son prominentes y la hipertrofia de los senos frontales origina una saliencia manifiesta de las arcadas supraorbitarias, siendo particularmente resaltadas por la frecuente hipertricosis de las cejas. Se puede decir, que en el acromegálico, el esqueleto facial predomina por sobre el craneano.El aspecto general de la cara fue comparada a la de un “ mascarón de proa” o similar a la de un hipopótamo. La piel se halla engrosada y sus pliegues acentuados. En el 40% de los casos existe hiperpigmentación y puede observarse además, aparición de nuevos nevos pigmentarios y/o aumento del tamaño de los preexistentes. Los cordomas, o plicomas o fibromas moluscos múltiples son altamente frecuentes en pliegues de axilas y cuello siendo expresión de acción de la IGF 1 y de insulinoresistencia al igual que la acantosis nigricans estando, en ocasiones, correlacionados con pólipos colónicos. La hipertrofia de las glándulas sebáceas provoca untuosidad exagerada de la piel, con seborrea y acné.Las manos y los pies se ensanchan y se hallan engrosados ( mano en “pala” o “azadón” ), con dedos grandes ( macrodactilia) de aspecto cilíndrico ( en “salchichón”), con hiperhidrosis de palmas y aumento de la temperatura. Las uñas habitualmente son anchas y estriadas y , en oportunidades, adoptan la forma “de cuchara”.

La inspección general nos brinda la mayoría de los datos o pistas diagnósticas, pero cuando nos adentramos en el exámen minucioso del paciente, observamos que todos los órganos internos se ven afectados en mayor o menor medida por el impacto de la vía GH-somatomedina.

b) Otros Hallazgos:

1) Hipertensión arterial: Alrededor del 35% de los acromegálicos son hipertensos, y la corrección del estímulo hormonal hace desaparecer, en la mayoría de los casos, la elevación de las cifras tensionales. En su fisiopatología se incluye, además, a la retencion de sodio inducido por la acción de la GH y al aumento del Factor Natrurético Auricular.

2) Cardiomegalia: Existe Hipertrofia Ventricular Izquierda, con fibrosis intersticial, infiltrados mononucleares y areas de necrosis (“ en parches “) , semejantes a las que se ven en las miocarditis. Existiría una “ Cardiopatía Acromegálica” mas relacionada con la duración de la enfermedad que con los niveles circulantes de IGF 1.

3) Enfermedad Coronaria Precoz4) Alteraciones en la conducción Ventricular.5) Insuficiencia Cardíaca Congestiva: En la mayoría de los pacientes la función

diastólica se altera antes que la sistólica, Con disminución del lleno diastólico asociado a una alteración en la relajación. La Fracción de eyección se halla

disminuída tanto en el VI como en el derecho. Igualmente los pacientes permanecen durante largo tiempo asintomáticos, inclusive con una fase inicial “hiperquinética·”, con taquicardia y aumento del gasto cardíaco hasta que sobreviene la insuficiencia cardíaca, primero con fallo diastólico y finalmente sistólico.

Noten que los primeros impactos sistémicos que enumeramos tienen que ver con el aparato cardiovascular. Esta dirigida jerarquización, se debe a querer resaltar la alta asociación de acromegalia con eventos coronarios o cerebrovasculares, que se hallan elevados por dos o tres veces por encima de la población general

6) Pólipos y/o Cáncer de Colon.

7) Diabetes: La acromegalia induce, en un 25-50% intoleracia a los hidratos de carbono, y , como se señaló anteriormente, en un 10 al 20% se acompaña de diabetes.

8) Bocio : Un 30% de los acromegálicos presenta bocio, que en general es difuso, con mayor predisposición a adoptar una prolongación mediastínica y no relacionado con autoinmunidad. En la mayoría de los casos es normofuncionante si bien se han descripto casos de hipertiroidismo.

9) Hepatomegalia

10) Otras visceromegalias: Pulmón , Nefromegalia, Esplenomegalia, Parotidomegalia.

11) Nefrolitiasis: Secundaria a la hipercalciuria inducida por la GH.

12) Galactorrea: Producida por hiperproducción concomitante de PRL o compresión del tallo hipofisario por el macroadenoma.

13) Osteoporosis: La Fosfatasa Alcalina ósea se encuentra aumentada por un incremento en la actividad osteoclástica.

14) Hiperfosfatemia: Secundario a un aumento en la reabsorción tubular de Fósforo.

15) Miopatía Proximal: Rara y discutida afectación. Con poca elevación de enzimas musculares, con Electromiografía compatible con lesión primaria muscular.

c) El Síndrome Acromegálico en contexto clínico:

Acromegalia e Hipertiroidismo: ( Sme. de Truell Sunet): Sospechar co secreción con TSH ( Tirotropinoma) o Enfermedad de Graves-Basedow.

Acromegalia asociada a Hiperparatiroidismo y Tumores de los islotes pancreáticos ( Insulinomas o gastrinomas ) : Diagnóstico de NEM 1 ( Neoplasias endocrinas múltiples tipo 1).

Acromegalia en la que se observa un hirsutismo muy marcado: Sospechar Hiperplasia Suprarrenal Androgénica acompañante.

Acromegalia asociada a cefalea aguda: Podría deberse a una apoplejía hipofisaria aguda, en general producida por hemorragias intratumorales, en estos casos es frecuente la concomitancia con oftalmoplejía.

Acromegalia con manchas cutáneas “Café con leche”, displasia fibrosa poliostótica y pubertad precoz: Estos elementos clínicos son sugerentes del Sme. de Mc Cune Albright, y se asocia a otras endocrinopatías, aparte de los adenomas hipofisarios tales como el hipertiroidismo e hiperplasia suprarrenal.

Manifestaciones Clínicas de la Acromegalia.

Facie característica…………………. 100% Crecimiento Acral………………….. 100% Aumento de los tejidos blandos…… 100% Hiperhidrosis………………………. 88% Astenia……………………………… 87% Ganancia de peso…………………… 87%

MUYFRECUENTES

Parestesias…………………………... 70% Artralgias……………………………. 69% Cefalea……………………………….. 65% Fotofobia…………………………….. 46% Cambios en la voz……………………. 37% Hipertricosis………………………… 33%

FRECUENTES

Patologías Asociadas a la Acromegalia:

Hipertensión (30%)Diabetes (10 -20%)

Hiperinsulinemia ( 70%)Intolerancia a la Glucosa (50%)

Hipotiroidismo ( 13%)Insuficiencia Suprarrenal ( 4%)

El Diagnóstico de Acromegalia es inicialmente clínico pero de confirmación bioquímica:

1) IGF1 elevada

2) Incapacidad de suprimir a por debajo de 2 ng/ml a la GH luego de administrar 75 grs.. de glucosa por vía oral.

El diagnóstico se establece con la asociación de ambos criterios

La GH basal puede estar elevada en individuos normales, es una de las hornmonas de stress, por lo que su determinación aislada no permite el diagnóstico de acromegalia. Por ello se emplea el test de supresión con glucosa ( 75 grms). En individuos normales la GH se suprime a menos de 2 ng/ml, mientras que en los acromegálicos no sucede. Esta prueba es la mas sensible y específica.La IGF 1 tiene una vida media mucho mas larga que la hormona de crecimiento y resulta muy fiable para el diagnóstico de acromegalia, como así tambien, para valorar su actividad en pacientes en los que se los somete a un tratamiento ya sea con fármacos o quirúrgico.

Sólo luego de confirmar bioquímicamente la alteración fisiopatológica se procederá a solicitar estudios por imágenes para su confirmación. La RMN de región selar con y sin gadolínio es el estudio de elección para la detección de adenomas hipofisarios productores de GH.

Acromegaloidismos ( Smes. Con estatura alta).

Se agrupan bajo esta denominación a las entidades clínicas que simulan una acromegalia.Debemos pensar en ;

Causas no endocrinas

Hirsutismo…………………………….. 21% Deterioro de la visión………………… 20% Hipoacusia…………………………….. 18% Impotencia / Disminución de la libido. 13% Galactorrea………………………….... 8%

INFRECUENTES

1) Constitucional, Genética o Familiar2) Sme. de XYY.3) Gigantismo Cerebral4) Homocistinuria5) Síndrome de Marfan6) Síndrome de Beckwith Wiedemann7) Síndrome de Klinefelter

Causas endocrinas

8) Gigantismo Hipofisario9) Precocidad sexual10) Hipertiroidismo ( durante la infancia)11) Hijos de madres diabéticas