El zinc y el cobre en nutrición infantil · El selenio es un ejemplo de las deficiencias...

Boletín CESNI /Abril 2001

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II nn tt rr oo dd uu cc cc ii óó nn

Si una planta crece en tierra deficiente en selenioel color de sus hojas se tornará más pálido, su tallodébil y finalmente se secará. Si la misma planta cre-ce en una ambiente pobre en zinc, probablemen-te la única manifestación de la deficiencia será sumenor tamaño y si la deficiencia es severa simple-mente no podrá crecer. Si se analiza la concentra-ción tisular de selenio en la planta del primer ejem-plo se encontrará que estará disminuida mientras lade zinc en el segundo caso permanece normal. El

selenio es un ejemplo de las deficiencias denomi-nadas de tipo I por Micchael Golden mientras queel zinc representa el comportamiento de las defi-ciencias del tipo II.

Las deficiencias de Tipo I comprometen funcionestisulares importantes y solamente en sus estadiosmás avanzados ponen en riesgo el crecimiento delorganismo. En este tipo de deficiencias las manifes-taciones bioquímicas sueles ser floridas y paradóji-camente el crecimiento las pone en mayor eviden-cia. Probablemente el ejemplo más conocido seael de la deficiencia de hierro pero con este mismocomportamiento deben considerarse a la mayoríade las vitaminas y micronutrientes. Por el contrario,otros nutrientes igualmente esenciales son ademáscríticos para el crecimiento celular porque confor-man estructuras vitales sin las cuales el proceso delcrecimiento simplemente se detiene. En estas con-diciones la única (o por lo menos la más importan-te) manifestación de la deficiencia es la disminu-ción de la velocidad de crecimiento. Por esta ra-zón, estas carencias afectan especialmente a losgrupos biológicos con mayor necesidad de formartejidos (lactantes, embarazo, lactancia, recupera-ción nutricional). Energía, proteína, aminoácidosesenciales, sodio, fósforo y potasio son ejemplos denutrientes que ocasionan carencias que se expre-san en un modelo del tipo II. En sus manifestacionesiniciales, a pesar de detener el crecimiento, lacomposición tisular suele ser normal y la valoraciónbioquímica de la deficiencia suele ser difícil. Preci-samente en este grupo se encuentra el zinc.

En los últimos años ha aparecido mayor evidenciaque demuestra la importancia de la deficiencia demicronutrientes ya sea comprometiendo la inmuni-dad, aumentando el riesgo de infecciones o de suscomplicaciones, comprometiendo el desarrollo in-telectual, la capacidad física. La alteración delcrecimiento y la menor expresión del potencial dedesarrollo suelen ser una consecuencia de la defi-ciencia per se o de las morbilidades condicionadaspor la mala alimentación.

Por esta razón es que hemos querido dedicar estenúmero del Boletín CESNI a abordar estos dos mi-cronutrientes que aunque tienen diferente preva-lencia epidemiológica y modelo carencial, nos per-mitirán ilustrar la importancia de los micronutrientesen nutrición infantil.

EEll zziinncc yy eell ccoobbrree eenn nnuuttrriicciióónn iinnffaannttiill

Síntesis Temática

Introducción

El zinc

Absorción y biodisponibilidad

Metabolismo

Evaluación del estado nutricional

Utilidad epidemiológica del zinc sérico

Fuentes dietéticas

Requerimientos y recomendaciones

Requerimiento basales y normativos

Recomendaciones nutricionales

Límite superior de ingesta

Ingesta alimentaría en Argentina

Alimentos complementarios e ingesta

Deficiencia

El cobre

Biodisponibilidad y absorción del cobre

Diagnóstico del estado nutricional

Sindrome de Menkes

Cobre y Enfermedad cardiovascular

Efectos de la deficiencia en el embarazo

Cuadro clínico que predisponen al exceso de

cobre

Manifestaciones clínicas de la deficiencia

Enfermedades en que la deficiencia debe ser

sospechada

Referencias y Bibliografía


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EE ll ZZ ii nn ccEsteban Carmuega

El zinc es un constituyente esencial de las célulasdel reino animal y del vegetal. Ya sea porque formaparte de numerosas metaloenzimas de distribuciónuniversal; porque estabiliza la membrana de es-tructuras celulares y subcelulares como porqueparticipa en procesos más complejos como el me-tabolismo de carbohidratos, lípidos, proteínas y áci-dos nucleicos, el zinc es un micronutriente de cru-cial importancia durante el crecimiento y desarro-llo infantil.

Hace más de 60 años que se conoce la esenciali-dad del zinc para el crecimiento de las plantas yunos pocos años más tarde comienzan a aparecerlas primeras citas bibliográficas sobre su importan-cia para el hombre.

Aunque los indicadores de su estado nutricionalsuelen ser difíciles de obtener y de baja sensibili-dad, existe consenso en aceptar que su deficien-cia está generalizada especialmente en los niñosdel mundo en desarrollo y que contribuye a expli-car –al menos parcialmente- el retraso de creci-miento que afecta a las poblaciones de nuestropaís y del resto de Latinoamérica en general.

Pero además del crecimiento, la deficiencia dezinc disminuye la inmunocompetencia, aumenta elriesgo a las infecciones, los procesos de cicatriza-ción, el peso de nacimiento y las salud de la mujerembarazada y existe una fuerte evidencia acercade la afectación del normal desarrollo motor ycognitivo. En forma similar a lo que sucede con elhierro, la biodisponibilidad del zinc es un factor tanimportante como su concentración en la dieta. Lasmás importantes fuentes alimentarias de zinc y demayor biodisponibilidad son los alimentos de origenanimal. Lamentablemente, como se verá luego, es-tos alimentos suelen ser de tardía incorporación enel período de alimentación complementaria lo queexpone a los niños pequeños y preescolares a sudeficiencia la que puede comprometer en formairreversible el potencial de crecimiento. En los ho-gares más pobres donde el saneamiento ambientalsuele ser más deficiente la prevalencia de diarreaes mayor contribuyendo a la pérdida intestinal dezinc el que a su vez compromete las defensas y ex-pone a los niños a un nuevo ciclo de infección.

Absorción y biodisponibilidad del zinc

La comprensión de la absorción y los distintos com-partimentos corporales del zinc ha sido posible enla última década gracias a la utilización de isóto-

pos estables. Existen 5 isótopos de zinc, 3 de loscuales 67Zn, 68Zn y 70Zn se encuentran presentenen concentraciones tan bajas como para permitirsu enriquecimiento artificial. Aunque un fuerte limi-tante de los estudios con esta técnica es el costode los trazadores su implementación en los últimosaños han permitido una más clara comprensión dela absorción, retención, y excreción del zinc del or-ganismo así como la estimación del turn over de losdistintos compartimentos en los cuales se desplaza.

Existe una relación inversa entre la situación nutri-cional de zinc y la absorción intestinal. El coeficien-te de absorción de zinc varía entre 5 y 95% depen-diendo de que las reservas tisulares están deplecio-nadas. En forma similar a lo que sucede con el hie-rro, la biodisponibilidad del zinc está determinadapor su interacción con otros componentes de ladieta y su situación nutricional. En este sentido, elintestino juega un papel central en la regulaciónde la homeostasis del zinc corporal mediante dosmecanismos: a) regulando la absorción del zinc yb) modulando la cantidad de zinc volcado en laluz intestinal. Ambos procesos pueden ser afecta-dos por la composición de la dieta que puede inhi-bir la absorción del zinc exógeno y/o la reabsorcióndel zinc endógeno volcado a la luz intestinal. A suvez, estos procesos pueden estar fuertemente in-fluenciados por enfermedades del tracto digestivocomo los síndromes de malabsorción o la diarrea.

Luego de cada comida, se segrega una gran can-tidad de zinc a la luz intestinal el cual debe serreabsorbido juntamente con el zinc exógeno paramantener la homeostasis corporal. No se sabe si lossitios anatómicos de reabsorción del zinc endóge-no y de absorción del exógeno son los mismos o siexiste un cierto gradiente funcional a lo largo deltubo intestinal, pero ambos fenómenos ocurren ac-tivamente en el intestino delgado. La diferencianeta entre el zinc absorbido y el zinc segregado esmedida en materia fecal y de la diferencia con elvalor de ingesta surge el coeficiente de absorciónaparente de zinc. Puede comprenderse como estevalor de balance aparente no es un buen indica-dor de la situación homeostática aunque si puedaser utilizado para la estimación de los requerimien-to nutricionales.

La conservación del zinc endógeno pareciera serel principal factor mediante el cual el organismo seadapta a la baja ingesta de zinc. Por esta razón, lafracción de excreción de zinc endógeno es menoren las personas con una ingesta crónicamente de-ficiente y ha sido propuesto como un indicador dela situación nutricional. Si bien este mecanismo ho-meostático es relativamente eficiente en ciertas


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condiciones como la diarrea o la enfermedad fi-broquística que se caracterizan por tener pérdidasfecales aumentadas de zinc el balance se hacerápidamente negativo.

Estudios de perfusión en intestino humano sugierenque la absorción de zinc está mediada por carrierslos cuales no se saturarían bajo condiciones fisioló-gicas pero que cuando la cantidad de zinc excede4-5 mg por comida se limitaría la absorción.

Numerosos factores afectan la biodisponibilidaddel zinc como por ejemplo la ingesta de proteínas,calcio y fibra. Sin lugar a dudas, el factor dietéticomás relevante que interfiere en la absorción delzinc es la concentración de fitatos. En forma similara lo que sucede con la biodisponibilidad del hierro,un valor límite a partir del cual se comienza a com-prometer la absorción y aun muy bajas concentra-ciones de fitatos en los alimentos disminuyen la bio-disponibilidad del zinc. Con una relación molar en-tre fitatos y zinc de 15:1 la biodisponibilidad de zincse ve severamente comprometida.

El ácido fítico o fosfato de mioinositol se encuentraen diversas formas químicas que tienen distinta afi-nidad por el zinc. Los compuestos de mayor pesomolecular como el hexa y penta fosfato de mioino-sitol son más potentes que los de menor peso mole-cular como los mono y di fosfatos. Por esta razón, esimportante realizar la discriminación cromatográfi-ca (por HPLC) del tipo de fitatos de la dieta paraestimar con mayor precisión la biodisponibilidaddel zinc alimentario.

Sin embargo el efecto inhibitorio de los fitatos pare-ciera ser más complejo que simplemente la forma-ción de complejos de fitato de zinc porque cuandose administra en forma aislada fitato de zinc el mis-mo es absorbido. Se sabe que el calcio juega unpapel central en la formación de fitato cálcico dezinc, compuesto insoluble de muy baja biodisponi-bilidad. Por esta razón se ha postulado utilizar laecuación (mMol Ca x mMol Fitato) / Zn para eva-luar el riesgo de que el zinc alimentario tenga unabaja biodisponibilidad. Valores superiores a 150mMol/1000 Kcal indican que el zinc de la dieta esmuy poco disponible. Afortunadamente, la con-centración de calcio en los vegetales ricos en fita-tos suele ser baja aunque en las dietas ovo-lácteo-vegetarianas y en las tortillas de maíz que se ablan-dan con lejía de calcio esta interacción entre los fi-tatos y el calcio se hace más ostensible.

Otro factor de importancia que influye la biodispo-nibilidad del zinc es la fermentación de los cerea-les, los procedimientos de cocción y tratamientos

enzimáticos que al disminuir el peso molecular delos fitatos limitan su potencia como antinutriente-.Por esta razón no es suficiente simplemente conconsiderar la concentración de zinc, calcio y fita-tos sino que es importante saber si los vegetales sonfermentados, como en muchas preparaciones re-gionales o germinados, como por ejemplo sucedeen los brotes de soja.

Aunque se carece de mayor información, ciertasformas de fibra ejercerían un similar efecto de po-tenciación que el calcio pero como la mayor partede las dietas ricas en fitatos son ricas en fibra esmás difícil cuantificar la magnitud del efecto decada componente.

Se sabe que existe un cierto antagonismo entre laabsorción de zinc y de hierro. Se sabe también queeste antagonismo es dependiente del compuestode hierro utilizado. Por ejemplo, en dietas ricas enhierro heme no existe interferencia alguna mientrasque la suplementación con hierro en forma acuo-sas podría interferir en la absorción del zinc, espe-cialmente si se agrega vitamina C o si el contenidode fitatos de la dieta es elevado. Algo similar se hademostrado con las dietas ricas en cadmio.

Por el contrario la presencia de aminoácidos, e hi-droxiácidos que actúan como ligandos del zincmejoran su absorción. Una dieta rica en compues-tos de origen animal incrementa la absorción dezinc aun en presencia de una elevada concentra-ción de fitatos.

Metabolismo de zinc

El zinc se encuentra en prácticamente todos los te-jidos y fluidos corporales. El contenido total de zincde un individuo adulto es aproximadamente 2 g yel tejido magro contiene una cantidad promedio

Cuadro 1

Factores que modifican la absorción y la bio-disponibilidad del zinc

Factores que aumentan Factores que disminuyen

Zinc corporal bajo Fitatos

Pobre ingesta de zinc Fibra

Aminoácidos Cationes

Acidos orgánicos Hierro

Proteína animal Calcio

Fermentación/germinación Proteína intestinal no digerida


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de 30 mg/Kg de tejido. El 60% del zinc se encuentraen el músculo esquelético y 30% en el hueso. Noexiste un depósito de zinc propiamente dicho peroen los procesos catabólicos con movilización de te-jido muscular y óseo se vuelca a circulación unasignificativa proporción de zinc.

El zinc sale del organismo por tres vías: el intestino,la piel y la orina. Lejos, la más importante es la víaintestinal la cual puede variar de 0.5 a 3 mg/día. Lasecreción prostática contiene la más elevada con-centración de zinc y en término medio cada eya-culación significa una perdida de alrededor de 1mg de zinc.

Durante los episodios de infección o de enferme-dad aguda se inducen localmente metalotioneí-nas con una vida media muy corta que promuevenla redistribución del zinc corporal. Durante la infec-ción el zinc plasmático disminuye como parte delos cambios ocasionados por la interleukina A1 quecondiciona hipoferremia, hipercupremia, y unaelevación de los reactantes de fase aguda (proteí-na C reactiva, alfa 1 antitripsina, alfa 1 glicoproteí-na, y haptoglobina). LA IL-A1 estimula la secreciónde IL-6 y de glucocorticoides que estimulan al híga-do a sintetizar metalotioneínas que promueven elingreso de zinc en hígado, timo y médula ósea dis-minuyendo la captación en intestino, piel y hueso1.

El zinc se transporta en plasma unido principalmen-te a la albúmina y en menor medida a las alfa2macroglobulinas y algunos oligopéptidos. Por estarazón, su concentración plasmática varía en la in-fección, el estrés, la cirugía, el ejercicio físico exte-nuante y las enfermedades intestinales que cursancon malabsorción o diarrea.

Evaluación del Estado nutricional en zinc

A pesar de que se han publicado numerosos indi-cadores bioquímicos la pobre sensibilidad de losinstrumentos para valoración del estado nutricionalde zinc es una de las principales dificultades parala investigación de este micronutriente

El más extendido y sencillo indicador es la determi-nación de la concentración de zinc en el suero me-diante espectrofotometría de llama en muestras desuero obtenidas en condiciones de mínima conta-minación. Los valores de referencia son similaresentre adultos y niños. La mayor parte de las seriestienen valores que oscilan entre 65 +- 8 hasta 110+-48 µg/dl y no existen diferencias significativas entrelos niños alimentados con fórmula o con pecho.

Aunque el zinc plasmático puede disminuir como

consecuencia de una menor ingesta, en condicio-nes de movilización de músculo o de tejido óseo losvalores séricos suelen aumentar aun a pesar de ladepleción mientras que por el contrario en los epi-sodios de estrés o luego de las comidas los valorespueden disminuir. Como resultado de estas varia-ciones y del ciclo circadiano, el zinc sérico tieneuna gran variabilidad intraindividual. Por esta razónla concentración sérica de zinc es un muy mal indi-cador de la situación nutricional de zinc de un indi-viduo aunque se ha postulado que como indicadorglobal de la situación de poblacional podría teneralguna utilidad. La determinación del zinc eritroci-tario -contenido principalmente en la anhidrasacarbónica- es un mejor indicador que el zinc séricoporque refleja cambios crónicos en la situación dezinc. El zinc en polimorfonucleares es también unbuen indicador de los cambios crónicos sin embar-go presenta las dificultades técnicas inherentes alfraccionamiento de los leucocitos.

La concentración de ciertas enzimas que son estre-chamente dependientes del zinc, como por ejem-plo la fosfatasa alcalina ha sido utilizada como unindicador nutricional pero lamentablemente sueleser muy poco específica. La concentración de zincen el cabello también ha sido utilizada con ciertafrecuencia a pesar de que es extremadamente va-riable y un pobre indicador de la situación nutricio-nal de zinc.

Probablemente uno de los mejores indicadores seala concentración eritrocitaria de metalotioneínasanalizada en forma conjunta con el zinc eritrocita-rio porque permite diferenciar la disminución dezinc de causa nutricional que cursa con metalotio-neínas bajas de la disminución ocasionada porotras causas como desplazamiento de zinc entrelos distintos compartimentos corporales que cursancon metalotioneínas normales o elevadas.

Se han postulado como indicadores funcionales dela deficiencia de zinc, la pérdida de la discrimina-ción gustativa así como la más tardía adaptacióna la oscuridad. Sin embargo, estos indicadores fun-cionales además de ser técnicamente muy difícilesde evaluar carecen de especificidad por que pue-den reflejar otras carencias de micronutrientes. Porel contrario un indicador funcional de importanciaclínica es la objetivización del aumento del apetitoy de la velocidad de crecimiento consecutiva a lasuplementación con zinc en individuos deficientes.Ante la sospecha clínica de deficiencia de zinc larepuesta clínica a la suplementación suele apare-cer muy rápidamente en niños con inapetencia yretraso de crecimiento a causa de una dieta res-tringida en zinc.


7

Utilidad epidemiológica del zinc sérico

Se ha visto que es muy difícil evaluar la situaciónnutricional de deprivación moderada en un soloindividuo sin embargo, desde una perspectiva epi-demiológica la determinación del zinc sérico es elúnico indicador disponible y por lo tanto merecealgunos comentarios metodológicos para su ob-tención e interpretación.

Como la cantidad de zinc que se encuentra en elplasma es menos del dos por mil del total del zinccorporal y su concentración en músculo e hígadoes alrededor de 50 veces mayor es natural com-prender que pequeñas variaciones entre estoscompartimentos modifiquen en forma significativala concentración sérica de zinc. Sin embargo, enforma similar al razonamiento metodológico quejustifica la utilización de recordatorios de 24 hs, apesar de no ser un eficiente indicador de la situa-ción nutricional individual permite comparar gru-pos poblacionales. En este caso, además del res-guardo de las situaciones fisiológicas ya mencio-nadas (ayuno, hora del día, infección, estrés) esnecesario guardar ciertos recaudos técnicos para

que pueda ser utilizado como un indicador nutri-cional poblacional. En primer lugar, como el zincvaría con la situación postprandial, las infecciones,la hora del día, el estrés y el ejercicio estas condi-ciones deberían ser estandardizadas en una en-cuesta. En segundo lugar, el suero debe ser sepa-rado inmediatamente para evitar la salida del zincintracelular de eritrocitos y leucocitos. Las muestrashidrolizadas u obtenidas de sueros que han perma-necido horas hasta su fraccionamiento dan valo-res superiores a los reales. Una fuente de error con-siderable es la utilización de jeringas, agujas, tubosy otros insumos contaminados con zinc los cualesdeben ser examinados en cada partida para cer-tificar la ausencia de contaminación en todo elmaterial utilizado durante el almacenamiento yprocesamiento de las muestras.

Con estos recaudos puede considerarse que elzinc plasmático es un buen indicador epidemioló-gico de la situación nutricional de un grupo de in-dividuos. En un reciente meta-análisis del efectode la suplementación con zinc sobre el crecimien-to el más importante factor aislado fue el valor ini-cial de la concentración sérica de zinc2.

Cuadro 2

Contenido de zinc de los principales grupos de alimentos

mg

1000 Kal

2-4

2-3

1-2

<1

<1

<0.5

1-2

2-4

8-10

<0.5

3-5

<0.5

<1-3

= 1

mg/g

Proteina

0.2-0.4

0.1-0.2

0.2-0.3

< 0.1

0.1-0.2

0.1-0.2

0.1

0.2

0.2-0.3

0.1

0.1

<0.1

<0.1

<0.1

mg/kg crudo

Peso húmedo

30-50

25-35

10-12

8-10

3-5

5

3-5

30-40

40-50

10-15

20-30

4-5

7-20

3-5

Alimento

Grano entero – pan integral-

Arroz no pulido

Legumbres

Arroz pulido–cereal

Trigo

Raices, tubérculos

Coco

Leche

Queso

Carne roja magra

Carne roja grasa

Cerdo magro

Cerdo graso

Pollo

Pescado

Tomado de referencia 3


8

Fuentes dietéticas de zinc

El zinc de la leche humana se absorbe muy bien,más del 80% mientras que el zinc de las fórmulaslácteas alcanza a 30% mientras que en las basadasen soja es de 15%.

Requerimientos de zinc

Requerimiento basales

Es importante considerar la diferencia entre reque-rimientos “normativos” y “basales” de zinc. Los re-querimientos basales representan el nivel de inges-

ta a partir del cual su disminución ocasiona cam-bios en la concentración plasmática y/o tisularmientras que los requerimientos normativos repre-sentan la cantidad necesaria para mantener unasituación nutricional normal.

En adultos se ha estimado el requerimiento median-te el método factorial (es decir la sumatoria de laspérdidas) las cuales suelen ser difíciles de evaluaren las personas crónicamente adaptadas a unadieta baja en zinc. Recién varias semanas más tar-de que una persona disminuye la ingesta de zinccomienzan a aparecer las primeras alteracionesenzimáticas de su deficiencia. Esta capacidad de

Cuadro 3

Requerimiento (método factorial) de las necesidades de zinc a ser absorbido a distintas edades

EDAD PESO (KG) µg/kg PESO CORPORAL POR DIA

(años) SEXO REPRESENTATIVO BASAL NORMATIVA

CRECIMIENTO MANTENIMIENTO TOTAL (TOTAL)

Tomado de Referencia 3

A) Los datos de la presente Tabla no consideran la absorbabilidad del zinc alimentario ni la variabilidad de inges-

ta entre personas.

B) Los requerimientos de mantenimiento se asume de 20 µg/kgen lactantes alimentados exclusivamente con leche

materna. El requerimiento total deberá ser corregido acorde con ello.

C) Estas estimaciones específicas son de aplicabilidad limitada. El período de 0,0 a 0,5 años se asocia con una pro-

gresiva disminución de las reservas hepáticas de zinc acumuladas durante el crecimiento fetal tardío (excepto,

lógicamente, en los nacidos de pretérmino).Es cuestionable sí los incrementos listados en la Tabla tengan alguna

utilidad fisiopatológica, excepto cuando haya ocurrido una deficiencia de zinc en la madre durante el embarazo,

interfiriendo con la acumulación de zinc en el hígado fetal.

0-0.25

0-0.25

0.25-0.5

0.5-1

1.3

3-6

6-10

10-12

12-15

15-18

18-60+

10-12

12-15

15-18

18-60+

F

M

M+F

F+M

F+M

F+M

F+M

F

F

F

F

M

M

M

M

5

5

7

9

12

17

25

37

48

55

55

35

48

64

65

40B

40B

28.6B

33.3B

32.8

29.1

24.0

18.9

16.7

14.5

12.7

22.9

18.8

17.2

15.4

120

140

42.9

33.3

16.4

11.6

8.0

5.4

6.3

5.5

___

5.7

8.3

4.7

___

160

180

71.5

66.6

49.2

40.7

32.0

24.3

23.0

20.0

12.7

28.6

27.1

21.9

15.4

(224)C

(252)C

(100)C

93.2

68.9

57.0

44.8

34.0

32.2

28.0

17.8

40.0

37.9

30.7

21.6


9

adaptación surge gracias a una disminución de laspérdidas tanto urinarias como fecales. En condicio-nes normales una persona adulta pierde alrededorde 0.9 mg/día (mujeres) y 1.4 mg (hombres) de zincdiariamente. Luego de 4 semanas de una dieta ca-rente de zinc las pérdidas fecales disminuyen a 0.3y 0.5 mg respectivamente mientras que las pérdi-das urinarias apenas si sufren una reducción de20%.

De estas estimaciones surge que un hombre adultorequiere alrededor de 1 mg/día y una mujer adulta0.7 mg/día para mantener un pool de zinc metabó-licamente disponible.

Es decir que la provisión de zinc a estos niveles derequerimiento fisiológico basal si bien pueden man-tener la homeostasis no dejan prácticamente espa-cio para ninguna reserva potencial que le permitaafrontar las variaciones cotidianas en la ingesta dezinc. Por esta razón es que se estiman los requeri-mientos “normativos” que consideran además ladisponibilidad de una reserva funcional que permi-te mantener la homeostasis ante las variacionesdiarias. Es importante recordar que el zinc, a dife-rencia de otros nutrientes como la energía, vitami-na A, D, E y K no tiene en el sentido estricto uncompartimiento corporal de reserva nutricional.

Es decir que si se permite un tiempo suficiente paraque ocurra el proceso de adaptación, el organis-mo es capaz de disminuir en su conjunto las pérdi-

das de zinc alrededor de un 40% en respuesta auna ingesta baja de zinc. Por esta razón la OMS es-tima que los requerimientos normativos resultan deadicionar 40% a los requerimientos basales paracada edad. Por ejemplo, un hombre adulto necesi-ta absorber 1.4 mg de Zn para compensar las pér-didas por piel, materia fecal y orina (requerimientobasales) y si se aplica el 40% de eficiencia poradaptación la mínima cantidad de zinc diario paramantener esta reserva funcional (requerimientonormativo) representa 1.96 mg.

En el cuadro 3 se presentan las necesidades basa-les (considerando las pérdidas y un adicional porcrecimiento) y las necesidades normativas para di-ferentes edades de ambos sexos.

Durante los períodos de crecimiento a estas nece-sidades basales es necesario adicionarles la canti-dad de zinc que incorporan los tejidos para el cre-cimiento. Estas necesidades son mayores depen-diendo de la velocidad de crecimiento. Por ejem-plo, en el primer mes de vida un lactante sano re-quiere 175 µg/Kg/día mientras que a los 9-12 mesesrequiere 30 µg/kg/día de zinc. En forma similar, du-rante la recuperación nutricional se requiere unacantidad adicional de zinc proporcional a la velo-cidad de catch-up. Si no se satisface, es frecuenteque aparezcan indicadores bioquímicos de la defi-ciencia durante la recuperación nutricional y final-mente que la magnitud de la misma se comprome-ta por ausencia de este nutriente crítico limitante.

Cuadro 4

Categorización de dietas de acuerdo a la biodisponibilidad de su contenido en zinc

Tipo de dietaFactor de

biodisponibilidadpara req. basal

Factor debiodisponibilidad

para req. normativo

Características de la dieta

Alta biodisponibilidad

Moderada biodisponibilidad

Baja Biodisponibilidad

Dietas con alimentos refinados pobres en fibra yen ácido fítico. Con una relación molar de fitatos:zinc menor que 5. Cantidad adecuada de proteínaespecialmente de origen animal.

Dietas mixtas conteniendo proteína de origen ani-mal. Dietas vegetarianas, ovo u ovo-lácteo vegeta-rianas pero sin cereales no refinadosRelación de fitatos: zinc en el rango de 5-15.

Dietas ricas en alimentos no refinados, granos decereales no fermentados o no germinados, espe-cialmente cuando se fortifica con sales de calcio ocompuestos ricos en calcio. Relación fitato: zincmayor de 15. Dietas ricas en proteína de soja.

55%

35%

15%

50%

30%

15%



10

Debe considerarse que por cada gramo de tejidoganado son necesarios 30 µg de zinc adicionales.Por ejemplo, un lactante de un año con un pesode 8.5 Kg (por debajo del pc 3) que se recuperade una desnutrición y que alcanza el pc 40(10.4Kg) en dos meses tiene una velocidad de 3.7g/kg/día requiriendo alrededor de 111 µg/kg depeso inicial por día. Si por sus pérdidas basales re-quiere 33 µg/kg/día (ver cuadro anexo) el total dezinc que requiere absorber diariamente asciendea 144 µg/kg/día.

Recomendaciones alimentarias

Para trasladar los requerimientos de zinc en reco-mendaciones es necesario considerar las distintasformas en que el zinc se encuentra en los alimen-tos, la interacción con otros nutrientes de la dieta yfinalmente la eficiencia de la absorción que comose ha visto varía de acuerdo con el estado nutricio-nal de zinc del organismo.

A partir de la absorción de isótopos de zinc en die-

Cuadro 5

Valor inferior del rango de ingesta poblacional segura de zinc para satisfacer las necesidadesbasales y normativas a distintas edades

a) El coeficiente de variación (CV) de las ingestas habituales de Zn se estima en 25%.b) Niños exclusivamente amamantados; CV ingesta 12,5%; biodisponibilidad 85%.c) Niños alimentados con fórmulas Categoría B: biodisponibilidad ajustada para fórmulas basadas en sueros de leche de vaca, y para niños par-cialmente amamantados; CV 12,5%.d) Niños alimentados con fórmulas Categoría C: biodisponibilidad aplicable a fórmulas basadas en proteína vegetal, ricas en filatos, con o sin gra-nos enteros. CV 12,5%.

0-0.25

0-0.25

0.25-0.5

0.5-1

0.5-1

1-3

3-6

6-10

10-12

12-15

15-18

18-60+

10-12

12-15

15-18

18-60+

F

M

M+F

M+F

M+F

M+F

M+F

M+F

F

F

F

F

M

M

M

M

5

5

7

9

9

12

17

25

37

48

55

55

35

48

64

65

1.2b

1.3b

0.7b

0.8b

2.2

2.1

2.5

2.9

3.3

4.0

4.0

2.5

3.6

2.7

5.1

3.6

___

___

___

___

3.3

3.3

3.9

4.5

5.0

6.1

6.2

4.0

5.6

7.3

7.8

5.6

3.1C

3.4C

1.9C

___

3.4

3.4

3.9

4.6

5.1

6.3

6.3

4.0

5.7

7.4

8.1

5.7

___d

___

5.6

5.5

6.5

7.5

8.4

10.3

10.2

6.5

9.3

12.1

13.1

9.4

7.1e

8.0e

4.7e

___

8.0

7.9

9.2

10.7

12.0

14.7

14.6

9.4

13.4

17.4

18.7

13.4

___d

___

11.1

11.0

12.9

15.0

16.8

20.6

20.6

13.1

18.7

24.3

26.2

18.7

EDAD(años)

SEXO PESOASUMIDO

( KG)

A. MAYOR DISPONIBILIDAD B. MODERADA DISPONIBILIDAD C. BAJA DISPONIBILIDAD

Znnormativa

plminZN

basal

plmin ZN

basal

plmin Zn

normativa

plminZn

normativa

plminZN

basal

plmin



11

tas experimentales es posible establecer la biodis-ponibilidad global del zinc de tres tipos de dieta.Estos estilos de alimentación –definidos en el cua-dro 4 permiten establecer las recomendacionesalimentarias necesarias para satisfacer el aportenormativo de zinc a ser absorbido. A partir del fac-tor de corrección de biodisponibilidad de la dietay de las necesidades de zinc para cada edad esque se establecen en el cuadro 5 las ingestas míni-mas recomendadas de zinc.

Límite superior de ingesta de zinc

El límite superior de ingesta se ha establecido co-mo el valor en el cual el aumento en el zinc podríainterferir con el metabolismo de otros nutrientes.Aunque existen pocos datos en humanos la evi-dencia disponible permite establecer que con in-gestas de 150 mg/día comienzan a aparecer inter-ferencias en la absorción de otros nutrientes. Estasinteracciones suelen aparecer especialmentecuando la concentración o biodisponibilidad delos otros nutrientes es marginal.

Ingesta de Zinc en Argentina

La ingesta de zinc es difícil de estimar por tres razo-nes. La primera es común a las dificultades inhe-rentes a toda evaluación nutricional de micronu-trientes en las cuales la variación de ingesta diariaobliga a que se obtengan recordatorios de más deun día de duración. La segunda, se relaciona conla falta de datos locales sobre composición quími-

ca de zinc. La mayor parte de la información nutri-cional de zinc de los alimentos habitualmente con-sumidos en Argentina proviene de tablas extranje-ras. La diferencia en la mayor parte de los alimen-tos no es significativa sin embargo es una causa deerror que debe tomarse en consideración. La ter-cera y más importante dificultad es la ausencia deinformación de la concentración de antinutrientesque afectan su biodisponibilidad, especialmentelo que se refiere a fitatos. No solamente es necesa-rio contar con tablas de composición de fitatos si-no del tipo de fitatos luego de los procesos artesa-nales de preparación puesto que la fermentacióny otros procedimientos utilizados en la elaboraciónde cereales suele modificar su peso molecular ycomo se ha visto, la potencia con que estos pue-den disminuir la absorción de zinc.

Con estas salvedades se puede observar que la in-gesta poblacional de zinc en Argentina es baja,aunque no muy diferente de otros países en víasde desarrollo.

Alimentos complementarios e ingesta dezinc

Durante el primer semestre de la vida las necesida-des de zinc son totalmente satisfechas por la lac-tancia materna. Sin embargo, a partir de los 6 me-ses de edad la caída en el aporte por parte de laleche de madre (alrededor de 0.6 a 0.4 mg/día)podría ser insuficiente para satisfacer las deman-das del crecimiento. Como fuera comentado en elBoletín CESNI de Alimentación Complementaria lasencuestas nutricionales en niños menores de dos

Cuadro 6

Límite superior de ingesta de zinc

0.5-1 F y M 9 13

1-6 F y M 16 23

6-10 F y M 25 28

10-12 F 37 32

12-15 F 48 36

15-18 F 55 38

18-60 F 55 35

10-12 M 35 34

12-15 M 48 40

15-18 M 64 48

18-60 M 65 45

Embarazo y lactancia F -- 35

Edad Sexo Peso (Kg)Zinc máximo

(mg/día)

Figura 1

Frecuencia acumulada de ingesta de zinc enniños de Tierra del Fuego


120

100

80

60

40

20

0

0 50 100 150 200 250 300 350

1 a 2 2 a 5


12

años demuestran que (tanto en Gran Buenos Aires,Tierra del Fuego y Córdoba) la incorporación decarnes y vísceras (especialmente hígado) es relati-vamente tardía: el 30% de los niños no había intro-ducido carnes al 8 mes de vida mientras que la in-corporación de vegetales y harinas ricas en fitatoscomenzaba tempranamente.

Aunque existe cierto consenso acerca de la impor-tancia de la fortificación alimentaria con hierro nose percibe en igual magnitud la necesidad de for-tificar alimentos infantiles con zinc. Por esta razón ycon pocas excepciones, gran parte de los alimen-tos industrializados consumidos por los niños de es-ta edad carecen de zinc de adecuada biodisponi-bilidad.

De acuerdo con el informe técnico de la OMS7 so-bre alimentación complementaria en los países envías de desarrollo, la cantidad de zinc a incorporaren los niños pequeños considerando la densidadcalórica de la dieta varía de 0.3 a 2.6 mg de zinc

por cada 100 Kcal de la dieta dependiendo de laedad de los niños, de la cantidad de leche demadre ingerida y de las estimaciones de leche demadre y necesidades de zinc consideradas.

Cuadro 7

Porcentaje del zinc aportado por cada grupo dealimentos en la Encuesta de Tierra del Fuego yen un grupo de similar edad en Estados Unidos(NHANES)

Alimento Porcentaje aportado por

Lactantes Preescolares USA 2-5 años

Tomado y modificado de referencia 4

Cuadro 8

Ingesta promedio de zinc en diferentes estu-dios poblacionales

Lugar Valor medio

(mg/día)

Australia

Bélgica

Brasil

China

Reino Unido

USA

Argentina (Tierra del Fuego) lactantes

Argentina (Tierra del Fuego) preescolares

Tomado y modificado de referencia 5 6

13

15

7.3

12

9

8.5-13

5.8

7.8

Cuadro 9

Cantidad y densidad nutricional ideal de zinc delos alimentos complementarios de acuerdo conel nivel de ingesta de leche de madremg zinc/100Kcal

6 a 8 meses 9 a 11 meses 12 a 23 meses

Zinc mg/d (1)

Zinc mg/d (2)

Zinc mg%(1)

Zinc mg%(2)

Baja

4.6

2.5

1

0.5

Me

dia

4.2

2.2

1.6

0.8

Alta

3.8

1.9

5.2

2.6

Baja

4.7

2.6

0.7

0.4

Me

dia

4.3

2.3

1

0.5

Alta

3.8

2.1

1.7

0.9

Baja

6.3

2.7

0.6

0.3

Me

dia

5.8

2.4

0.8

0.3

Alta

5.4

2.1

1.1

0.4

(1) Estimación basada en las ingestas de leche de madre delInstitute of Medicine 1991 y los requerimientos de zinc del British Departament of Health.

(2) Estimación basada en las ingesta de leche de madre de Krebs y col. Y la estimación de los requerimientos de zincde Krebs y Hambidge 1993

21.1

17.2

1.5

10.7

10.3

5.4

5.3

5.7

--

5.7

--

--

1.8

25.7

26

6.2

5.4

12.1

5.5

4.4

2.8

0.2

3.8

0

4.8

1.1

38

20.7

6.2

5

9.2

4

4.2

1

0.3

4.3

1.6

3.4

1.1

Leche

Carne vacuna

Yogures y postres

lácteos

Cereales fortificados

Cereales, legumbres

y panificados

Pollo

Quesos

Fiambres

Pescado

Vegetales y frutas

Formulas

Bebidas

Huevo


13

Puede estimarse que en niños que reciben lechede madre la densidad ideal de la dieta de zinc nodebe ser menor de 1.5 mg% en los menores de unaño y de 0.8 en el segundo año de vida.

Como se desprende del análisis de la figura 2cuando se adiciona aceite a una papilla, en estecaso de puré de calabaza, mientras que aumentala densidad energética disminuye proporcional-mente la densidad nutricional. Si una papilla tieneuna densidad nutricional de 0.8 a 1 Kcal gramo ladensidad nutricional de zinc ha caído muy por de-bajo de la recomendación.

Esta es una de las razones por las que se discutieraoportunamente al tratar el tema de la alimenta-ción complementaria la necesidad de incorporaralimentos con alta concentración de zinc en laspapillas.

La reciente incorporación de leches fortificadascon zinc como parte del programa materno-infan-til y es una medida de gran importancia en saludpública porque permite alcanzar el requerimientoen una edad en la que la incorporación de carnesy vísceras sueles ser dificultosa.

Deficiencia de Zinc

Como el zinc participa en alrededor de 200 meta-loenzimas universalmente distribuidas las manifes-taciones de su deficiencia afectan a numerosos

órganos y sistemas. Las poblaciones más vulnera-bles comprenden a los niños por su rápida veloci-dad de crecimiento especialmente en el momen-to de la alimentación complementaria en dondela baja calidad de la dieta puede determinar in-gesta que limitan su crecimiento. La tercera edad,en razón de la disminución de la ingesta energéti-ca, el embarazo y la lactancia por los requerimien-tos aumentados, los vegetarianos por la baja bio-disponibilidad del zinc dietético, las personas condiarrea por el aumento de las perdidas urinarias ycon enfermedad hepática por la pérdida aumen-tada por vía renal son grupos en los cuales la situa-ción nutricional de zinc puede estar comprometi-da.

Anexo

Aunque los primeros estudios de la esencialidaddel zinc datan de 1930, no es sino hasta la décadadel 60 que las investigaciones de Prasad describenel cuadro clínico de la deficiencia de zinc. Comofuera mencionado, el zinc participa en alrededorde 200 metalo-enzimas universalmente distribuidaspor lo que es natural que las manifestaciones de sudeficiencia afecten a numerosos órganos y siste-mas en todo el organismo. Sin embargo, las princi-pales manifestaciones de su carencia se observanen el compromiso de la respuesta inmunitaria. Laspoblaciones más vulnerables a la deficiencia dezinc son los niños -por su rápida velocidad de cre-cimiento- y muy especialmente en el período de

Figura 2

Densidad energética (Kcal/g) y nutricional de zinc (mg%Kcal) del puré de calabaza acorde al agregado de aceite

Dens

idad

nut

ricio

nal K

cal G

r, m

g zi

nc %

porcentaje de acei te agregado

0 5 10 15 20

1,4

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Zn Densidad


14

la alimentación complementaria en donde la bajacalidad de la dieta puede determinar su ingestamarginal con compromiso del crecimiento y de larespuesta inmune. La tercera edad, en razón de ladisminución de la ingesta energética, el embarazoy la lactancia por los requerimientos aumentados,los vegetarianos por la baja biodispon ibilidad delzinc dietético, las personas con diarrea por el au-mento de las perdidas y con enfermedad hepáticapor la pérdida aumentada por vía renal son gruposen los cuales la situación nutricional de zinc puedeestar también comprometida.

Los signos clínicos de la deficiencia marginal dezinc comprenden una disminución de la inmuni-dad, de los sentidos del gusto y del olfato, cegue-ra nocturna, compromiso de la memoria y disminu-ción de la espermatogénesis. La deficiencia seve-ra de zinc se asocia con severo compromiso de lafunción inmunológica, infecciones frecuentes, der-matitis, diarrea y alopecia. Estas manifestacionesseveras se ven solamente en casos excepcionalescomo en la alimentación artificial (sin zinc) o en laacrodermatitis enteropática, una rara enfermedadgenética caracterizada por la incapacidad intesti-nal para absorber zinc.

Se ha demostrado que en poblaciones deficientesla suplementación con zinc oral disminuye a preva-lencia de diarrea en un 25 a 30%7 8 y la de infeccio-nes respiratorias en un 45%9. En forma similar se hademostrado que la suplementación disminuye enuna tercera parte el tiempo de convalecencia dela diarrea y del catarro de vías aéreas superiores.En los pacientes con SIDA, que cursan frecuente-mente con deficiencia de zinc, se ha demostradoque su suplementación aumenta la respuesta mito-génica ante fitohemaglutinina. Todas estas eviden-cias son demostrativas del papel del zinc como in-termediario de las respuesta de defensa del hués-ped en distintos niveles. El zinc promueve la indem-nidad de la piel y mucosas (ostensiblemente daña-das en la acrodermattitis) y se ha demostrado quela deficiencia severa de zinc altera la unión en elepitelio intestinal y pulmonar. También determinalinfopenia tanto de la estirpe B como T con dismi-nución de los linfocitos en sangre periférica hastaun 50% de su concentración habitual. Además deuna disminución en el número, la función linfocita-ria se ve afectada entre un 5 y un 50% siendo másevidente en las células T. Como el zinc ejerce muyvariadas funciones en las células desde la expre-sión genética hasta la estabilidad de membranases que se han demostrado en forma experimentaldistintos procesos celulares involucrados en la dis-minución del número y de la función de los linfoci-tos los cuales escapan a esta publicación. Se men-

cionará solamente que la deficiencia de zinc inter-feriría –entre otra funciones- con la apoptosis celu-lar, esa forma de suicido celular programado quese caracteriza por una disminución del tamaño ce-lular y una dramática concentración de la croma-tina con fragmentación del núcleo. Este proceso fi-siológico es importante para promover el recambioy normal funcionamiento de los tejidos. Se ha de-mostrado en forma experimental que la deficien-cia de zinc produce un aumento de la apoptosistanto espontánea como inducida por toxinas. Laatrofia tímica que caracteriza a la deficiencia se-vera de zinc estaría explicada por este mecanismoapoptósico.

Otra área de importancia aunque con menos evi-dencia experimental se refiere a la relación entreel zinc y el desarrollo infantil. Se sabe que la defi-ciencia severa de zinc en animales se asocia conmalformaciones estructurales del cerebro como laanencefalia y la micro o hidrocefalia y con impor-tantes cambios conductuales. Más difícil, por el ca-rácter complejo del desarrollo en los humanos, re-sulta establecer la relación entre la deficiencia dezinc y la adquisición de pautas madurativas. Enmodelos animales se ha demostrado que los cam-bios conductuales en monos deprivados de zincaparecen aun antes que las manifestaciones sobreel crecimiento o la disminución de los valores plas-máticos. Friel estudio en niños prematuros (<1500gramos) que aleatoriamente recibieron un suple-mento de zinc o placebo durante 5 meses despuésdel alta. Acompañando al aumento en el creci-miento longitudinal se demostró un aumento en elcoeficiente de desarrollo motor. Dos estudios con-trolados, uno en Guatemala y otro en India sobreniños desnutridos demuestran un mayor estado dealerta y de desarrollo motor en los niños que fueronsuplementados con zinc. En un reciente estudioCastillo Durán10 demuestra en Chile que niños debajo nivel social suplementados con zinc desde elnacimiento tuvieron menor riesgo de puntuar bajoen la escala mental del test de Bayley datos queson consistentes con un modelo similar evaluadoen Pernambuco, Brasil11.

Si se consideran en conjunto los estudios de inter-vención demuestran que los cambios en el desa-rrollo ocurren en los niños carenciados (de los es-tratos sociales más pobres) a largo plazo y media-dos por el aumento de la atención y la capacidadmotora. Es decir, aunque hasta el momento no seha demostrado ningún efecto directo del zinc a ni-vel del SNC los cambios atencionales que su defi-ciencia provoican son suficientes para disminuir eldesarrollo en una etapa de veloz aprendizaje co-mo la que ocurre en los primeros años de la vida.


15

EE ll CC oo bb rr eeAlejandro M. O´Donnell

El cobre es un nutriente esencial para especies bio-lógicas tan disímiles como los mamíferos y las leva-duras. Su deficiencia en el humano produce altera-ciones en el sistema hematopoyético, en el esque-leto, el hígado y el cerebro

La deficiencia de cobre fue identificada por prime-ra vez en niños desnutridos en proceso de recupe-ración, alimentados primordialmente con leche devaca, que tiene un muy bajo contenido de cobre.Como con todos los nutrientes, es durante los pe-ríodos de rápido crecimiento cuando las deficien-cias se hacen ostensibles; por eso también los niñosmás pequeños son los que están en mayor riesgode deficiencia.

La leche humana contiene un contenido bajo decobre, y la concentración disminuye a medida queprogresa la lactancia para llegar a niveles muy ba-jos a partir del 2do semestre. Los niños nacidos an-tes del término están en particular riesgo por nohaber podido completar las reservas hepáticasque completa merced a la transferencia desde lamadre en el último trimestre de embarazo ( a razónde 50 µg/Kgdía) . Un recién nacido de términocontiene 15mg de cobre, 2/3 de los cuales se acu-mulan en el hígado (tan elevada como en la enfer-medad de Wilson) y el resto predominantementeen el cerebro (entre las 22 semanas de gestación ylas 13 postnatales la concentración de Cu en el hí-gado es de 51+- 29,3 µg/gr peso fresco; entre los 6y los 14 meses postnatales la concentración dismi-nuye a 5,7 +- 2,5 µg/gr. En contraste, los recién na-cidos de término alcanzan los valores normales decobre y ceruloplasmina plasmáticos después de los6 meses de edad; los prematuros lo hacen bastan-te más lentamente.

Luego del nacimiento, la concentración hepáticade cobre disminuye progresivamente pues la dietaes insuficiente para proveer las necesidades enuna etapa de tan rápido crecimiento; además lafunción hepática madura, con lo que aumenta laexcreción de cobre por la bilis.

El cobre, como todos los nutrientes, ingerido encantidades elevadas puede producir cuadros tóxi-cos agudos o crónicas. Su excesiva ingesta se haasociado con una forma especial de cirrosis infan-til en la India y la enfermedad de Wilson es conse-cuencia de la acumulación de cobre en el hígadoy en el cerebro.

Biodisponibilidad y absorción del cobre

El estado nutricional en cobre de la mayoría de laspoblaciones pareciera normal aunque en la mayo-ría de las encuestas dietéticas, las ingestas son engeneral inferiores a las recomendaciones. La pri-mera conclusión que pudiera inferirse es que las re-comendaciones deberían ser menores. Por eso esinteresante discutir la información existente sobrelas fuentes alimentarias de cobre, así como los fac-tores que influyen sobre su biodisponibilidad y porende sobre su absorción.

Al analizar las ingestas de cobre de una comuni-dad o de una persona, es indispensable conocer elcontenido en los alimentos que constituyen su ali-mentación habitual. El cobre es un mineral muy co-mún en la corteza terrestre influyendo en el conte-nido de los alimentos, sean de origen animal o ve-getal producidos en distintos lugares del mundo yaún en un mismo país. De allí que las tablas decomposición habituales deben ser interpretadascon precaución en vista de la variabilidad del con-tenido en cobre de los alimentos..

El contenido en cobre de los alimentos es muy va-riable dependiendo de múltiples factores: del ali-mento en sí (de la edad del animal, época delaño, características del suelo y del agua en el me-dio ambiente, empleo de fertilizantes, etc.) así co-mo de su forma de elaboración y preparación cu-linaria. Así distintas variedades de trigo cultivadasen la misma parcela pueden contener cobre enconcentraciones tres veces más o menos, siendomayor en las partes más verdes y jóvenes de laplanta. Los animales más jóvenes contienen en susmúsculos más cobre que los mas viejos.

La concentración de cobre es alta en las víscerasanimales, en los moluscos bivalvos, en la familia delas nueces, en algunos vegetales y en el chocola-te. Es muy baja en la leche de vaca, inferior que enla leche de madre. En la leche humana, la con-centración es mayor al inicio de la lactancia (0.4 a0.6mg/l) que en la leche madura (0.2 a 0.3 mg/L).En la leche humana el cobre se asocia primordial-mente con las proteínas del suero mientras que enla de vaca se asocia con la caseína.

Prácticamente todas las fórmulas infantiles son for-tificadas con cobre, en niveles entre 60 y90µg/100Kcal según el cuerpo normativo de refe-rencia. Las fórmulas para prematuros contienenentre 90 a 200 µg/100Kcal.

Universalmente, algunos alimentos contienen ele-


16

vada concentración de cobre como hígado y riño-nes; también algunos cereales, las nueces y algu-nas pocas frutas. Otros contienen muy escasa can-tidad como la leche de vaca, y también la de ma-dre.

Una fuente potencialmente muy importante de co-bre en la dieta humana es el agua, de manera es-pecial en los niños que proporcionalmente consu-men más agua que los adultos, y muy particular-mente en los lactantes alimentados con fórmulasinfantiles en polvo. Dado que el cobre ha rempla-zado paulatinamente al plomo en las cañerías do-miciliarias, cuando el agua es blanda y con pH áci-do, hay transferencia de iones de cobre al aguaque circula por las cañerías. Sin embargo reciente-mente se ha demostrado que agua estacionadapor más de 12 horas en las cañerías de cobre apor-tan sólo 0,03mg/l, muy bajo comparado con elcontenido en cobre de las fórmulas infantiles (0,4-0,6mg/l)

Poco es lo que se sabe sobre el tenor permitido decobre en el agua potable. Una concentración ma-yor de 5mg/l produce un sabor amargo y cambiosde color. La OMS, con fundamentos bastante en-debles, ha establecido una concentración de2mg/l como límite superior. De todas maneras, elagua puede ser una fuente importante de cobreen la alimentación humana.

Diversas encuestas alimentarias estiman la ingestadiaria de cobre en adultos en 1,0-1,5mg/día condietas omnívaras y 2,1 a 3,9 mg/día cuando la ali-mentación es predominantemente con alimentosde origen vegetal. En los niños la ingesta varía en-tre 0,8-1,9 mg/día, contrastando con la ESADDI delFNB (USA) que es 1,5-3,0 mg/día. La discrepanciaentre la recomendación del FNB (0,4-0,6 mg/día)es mayor en los lactantes 0-6 meses de edad puescuando están alimentados al pecho, la ingestafluctúa entre 0,08-016 mg/día dado que la concen-tración de cobre en la leche humana madura esde 0,2-0,3 mg/l.

Cuadro 10

Contenido en cobre de algunos alimentos

Leches Calostro HumanoLeche humana maduraLeche de vacaLeche en polvo descremada

0,570,2-0.70.1-0.8

0.7

Hígado VacunoOveja

15756

Rinón Vacuno 2,1-4,3

Carne (músculo)

VacunoCerdo

0,1-1,80,1-9,1

Cereales MaizTrigoArrozPan de trigoPan de trigo integral

0,6-16,63,3-36,00,6-3,1

2,93,4

Vegetales PapasPapas fritas delgadas co-mercialesBatatasZanahoriasBroccoliLentejasLechugaTomatesRepollo

0,5-16,0

2,2-3,60,15

0,4-0,60,7-0,91,9-2,40,1-3.90,1-3,40,1-1,7

Frutos de mar Ostras

Atún

Salmón

Camarones

Trucha arco iris

Lenguado

Bagre

0,3-16

0,1-1,2

0,5-0,8

2,0-2,9

0,1-3,3

0,1-2,5

1,4-2,5

Frutas Manzanas

Bananas

Uvas

Duraznos

Ananá

Ciruelas

Naranjas

Pomelos

0,1-2,3

0,7-3,0

0,7-1,5

1,1-1,4

0,9-1,0

3,7-5,0

0,8-0,9

0,3-0,6

Nueces Maníes

Nueces

Semillas de girasol

2,7-9,6

2,0-13,6

14,3-19,0


17

En culturas en que la leche para alimentar a los ni-ños es guardada en recipientes de cobre o debronce hay liberación de cobre por ligandos debajo peso molecular como el ácido cítrico que seune a la caseína de la leche. A esta contamina-ción se ha adjudicado la cirrosis que presentan ni-ños en determinadas comunidades de la India, asícomo brotes epidémicos de cirrosis que han ocurri-do en Bavaria (Alemania) y Austria.

La absorción de cobre de la leche materna es me-jor (67-80%) que en la leche vacuna en cualquierade sus formas (39-45%), determinada por isótoposestables del metal. La absorción de cobre en lasfórmulas de soja, por su contenido en fitatos, esmenor que en las fórmulas basadas en leche devaca. La absorción de cobre es mayor en dietas ri-cas en proteínas animal (41%) que en las con pre-dominio de proteína vegetal (34%); sin embargocomo el contenido total de Cu en las dietas ricasen vegetales, la absorción neta era mayor en estasúltimas que en las dietas con proteína de origenanimal.

En los mamíferos, el cobre es absorbido desde elestómago hasta las porciones finales del intestinodelgado. Por lo menos la mitad del cobre absorbi-do aparece en el intestino, en la bilis y es elimina-do en las heces. El cobre absorbido es redistribuidoen el organismo a través de la ceruloplasmina y dela albúmina. En humanos, la magnitud de la absor-ción está en relación inversa con la ingesta, llegan-do a ser tan baja como 12% de lo ingerido, a la vezque se ha estimado una absorción máxima de 65%con ingestas muy bajas. Con las dietas habitualesde los países desarrollados, la absorción neta es de30-40% de lo ingerido. Estos hechos demuestranque la absorción es el principal mecanismo regula-torio del metabolismo del cobre.

Durante el período de lactancia, la absorción decobre ocurre por difusión pasiva, haciéndose evi-dente a medida que transcurre el tiempo, un me-canismo de transporte activo; las concentracionesplasmáticas de cobre aumentan hacia la vejez,atribuibles a una declinación en la secreción de bi-lis.

En animales, las sales de cobre (cloruro, sulfato,acetato, carbonato) son de muy buena absorción.El tratamiento industrial que reciben vegetales (re-moción de la fibra y del germen) reducen en 40%el contenido de cobre de los cereales. Los vegeta-les enlatados ceden cobre al agua que los rodea.El salado para conservar alimentos torna insolublesa compuestos orgánicos de cobre que son perdi-

dos durante la cocción; la oxidación producto delcontacto con el aire o de agentes oxidantes tam-bién disminuye la biodisponibilidad del cobre enlos alimentos. La reacción de Maillard tambiénafecta la biodisponibilidad por la reducción deaminoácidos libres para la formación de unionesnitrógeno-metal.

La leche humana es la que contiene mayor canti-dad de cobre en relación a otras leches que loshumanos emplean para su alimentación. Su biodis-ponibilidad se estima en 24%, y en la leche de va-ca, 18%; sin embargo en los adultos, la leche devaca y sus derivados pueden ser una fuente signifi-cativa del mineral.

La absorción y biodisponibilidad son fácilmenteafectadas por diversos componentes de la dieta.La inhibición de la absorción por el zinc ha sido re-conocida desde hace décadas y constituye unode los pilares del tratamiento de la enfermedad deWilson. Se considera que la administración deabundante zinc estimula la síntesis de metalotionei-na en la mucosa intestinal que actuaría comotrampa para el cobre absorbido

Elevadas dosis de compuestos ferrosos tambiénproducen inhibición de la absorción de cobre. Fór-mulas infantiles fortificadas con 11mg Fe/l afecta-ban el balance de cobre significativamente másque otras fortificadas con 2 mg/l. Como el ácidoascórbico también afecta la absorción de Cu, laeventual deficiencia de Cu debería tenerse encuenta en programas de fortificación y durante eltratamiento de anemias ferropénicas que no res-ponden adecuadamente al tratamiento.

Estudios en animales han mostrado que los fitatosafectan la absorción del cobre, Sin embargo en es-tudios en humanos con fitato y celulosa, no se lo-gró encontrar efecto alguno sobre la absorción delcobre, a diferencia de lo que acontece con elzinc. Es probable que los complejos Cu-fitatos quese forman a nivel del intestino sean más solubles –ypor ende de más fácil absorción- que los de Zn-fi-tatos, que se ven profundamente afectados por elcontenido de este compuesto de ácido fítico.

Es sabido que algunos aminoácidos tienden a for-mar complejos con cationes divalentes como Zn yCu. Es el caso de la histidina, que favorece la ab-sorción y transporte a través de la mucosa intesti-nal, lo cual ha sido demostrado en estudios de per-fusión intestinal. Esta propiedad de la histidina hasido aprovechada para la administración subcutá-nea de cobre en niños deficientes en el mineral,


18

como en el caso del sindrome de Menkes. Por elcontrario, la cisteína tiene un efecto opuesto, qui-zás porque este aminoácido tiene un efecto facili-tador sobre la absorción de Zn compitiendo con laabsorción del cobre a nivel de la membrana deenterocito.

El ácido ascórbico tiene un efecto negativo sobrela absorción del cobre debido a la reducción queproduce de los iones cuprosos a cúprico que sonmás pobremente absorbidos; también aumenta laexcreción de Cu por la bilis. Este efecto inhibitoriode la vitamina C es más evidente en individuos conestado marginal en cobre. En prematuros alimen-tados con fórmulas fortificadas con Cu y vitaminaC no se encontró ningún efecto negativo sobre elbalance de cobre, aunque es sabido que los pre-maturos están en balance negativo por el cual elefecto podría no haberse evidenciado.

El mecanismo de absorción de cobre y su regula-ción a nivel del intestino no es aún bien conocido.Cuando el contenido de cobre en la dieta es bajo,la absorción tiene lugar a través de un mecanismosaturable de transporte activo; cuando está pre-sente en abundancia, tiene lugar un mecanismode absorción pasiva. Por otro lado, cuando el Cuen la alimentación es abundante disminuye pro-porcionalmente la absorción y aumentan las pérdi-das endógenas.

La absorción depende de las características quími-cas del Cu, siendo los más absorbibles aquellosmás solubles. El pH gástrico tiene un rol muy impor-tante en la absorción. El cobre en alimentos anima-les se absorbe más fácilmente que en los de origenvegetal, aunque por su mayor concentración,constituyen la fuente más importante en la alimen-tación humana.

Aunque no es conocida la magnitud real de la in-terferencia que producen los fitatos en la absor-ción del Cu, se estima que es importante. El zinctiene un claro efecto negativo sobre la absorcióndel Cu, tanto que es uno de los pilares del trata-miento de la enfermedad de Wilson; la interferen-cia se produce a dosis elevadas de zinc. El ácidoascórbico afecta la absorción del Cu al reducir io-nes cúpricos en cuprosos; ácidos orgánicos comoláctico, cítrico, acético, málico favorecen la ab-sorción al contribuir a su solubilización.

Como en el caso del hierro y del zinc, la homeosta-sis del Cu depende de factores como la cantidadde Cu presente en el lumen del intestino, la presen-cia de inhibidores y de facilitadores de la absor-

ción y del estado nutricional en Cu del individuo.

Los requerimientos de cobre

Estos requerimientos han sido establecidos (NAS-NRC, USA) en 0.4-0.6 mg/día entre 0 y 6 meses deedad, en 1-2 mg/día en niños hasta 10 años, en 1,5-2,5 mg/día en adolescentes y 1,5 a 3,0 mg/día enadultos de ambos sexos. Recientemente se esta-bleció la ingesta Mínima Segura en 0,33-0,55 mg-/día para niños de 0 a 3 meses, aumentando pro-gresivamente hasta 1,15 mg-1,35 mg en mujeres yvarones adultos, respectivamente (WHO-FAO-IAEA,1996).

Los lactantes alimentados exclusivamente con le-che de vaca no fortificada están en particular ries-go de deficiencia debido al bajo contenido de es-ta leche en Cu y a que su absorción es limitadaprobablemente por el contenido en caseína y fós-foro.

Diagnóstico del estado nutricional en cobre

El método más simple es la determinación de co-bre plasmático, que indefectiblemente estará des-cendido en cuadros de deficiencia marcada. Sinembargo es un pobre indicador de deficienciasmarginales, lo cual ha sido confirmado en estudios

M y F

M y F

M y F

M y F

M y H

M y F

F

F

F

M

M

M

5

7

9

12

17

25

37

48

55

35

48

64

-

-

-

0,5

0,51

0,67

0,68

0,88

1,01

0,64

0,88

1,17

0,33 - 0,55b

0,37 - 0,62b

0,60

0,56

0,57

0,75

0,77

1,00

1,15

0,73

1,00

1,33

Rango de Edad

(años)

Sexo Peso

estimado

Cu

basal

Cu

normativo

0 - 0,25

0,25 - 0,5

0,5 - 1

1 - 3

3 - 6

6 - 10

10 - 12

12 - 15

15 - 18

10 - 12

12 - 15

15 - 18

Cuadro 11

Límites inferiores (en mg/día) de los rangos se-guros de ingesta de cobre (en mg de cobre/día)para cubrir los requerimientos basales y nor-mativos


19

de deprivación experimental en humanos. Los va-lores dependerán de la edad de los pacientes, delsexo (más elevado en las mujeres), de la duracióny de la severidad de la carencia, de las reservasiniciales de cobre, y de la magnitud de la pérdidade cobre durante la depleción.

Por otro lado se sabe que el embarazo, la terapiacon estrógenos, contraceptivos orales, infeccio-nes, inflamaciones crónicas (p.ej artritis reumatoi-dea), miocardiopatías dilatantes, infartos de mio-cardio aumentan los niveles de cobre en plasma.Inversamente, la terapia corticoidea disminuye elcobre plasmático.

Como 70-80% del cobre plasmático está asociadocon la ceruloplasmina, se la emplea como indica-dor de estado nutricional en cobre. Sin embargo surespuesta a la deficiencia muestra que es muy va-riable, que está influida por las mismas causas quemodifican los niveles plasmáticos de cobre y, co-mo es un reactante de fase aguda se eleva des-proporcionadamente en los cuadros infecciosos oinflamatorios.

La Zn/Cu subperóxido dismutasa (SOD) eritrocitariaes sensible a los cambios en el estado nutricionalen cobre, sin ser afectada por factores hormonaleso de sexo. Lamentablemente su determinación noes simple y no existe un método de referencia.

La determinación de citocromo-oxidasa plaqueta-ria y leucocitaria es probablemente el mejor indi-cador si se deja de lado la dificultad de su determi-nación y los amplios rangos de los valores norma-les. Tanto esta enzima como la SOD son mejores ymás sensibles indicadores del cobre metabólica-mente activo y de reservas corporales de cobreque los niveles plasmáticos del metal y de cerulo-plasmina.

El síndrome de Menkes, un cuadro clínicopor deficiencia de cobre de origen genético

Este cuadro clínico de deficiencia congénita decobre se debe a un defecto en un gen en el cro-mosoma X que codifica una ATPasa transportado-ra de cobre, resultando en una absorción intestinalinsuficiente para satisfacer los requerimientos delniño. El problema a nivel celular es una falla queimpide la exportación del cobre desde la célula.

Las necesidades de cobre son mayores durante losprimeros 12 meses de vida, con gran crecimiento ymielinización del cerebro. Los niños afectados apa-rentan ser normales los primeros dos meses de vidapara luego aparecer progresivamente las manifes-taciones clínicas de lesiones cerebrales. La sobrevi-da no se extiende más allá del 3º o 4º año de vida.

Hipocupremia

Baja concentración de ceruloplasmina

Anemia: hipocrómica, normocítica o macrocítica; reticulocitos bajos, hipoferremia.

Neutropenia

Trombocitopenia

Cambios megaloblásticos en la médula osea, vacuolización del eritroide, sideroblastos ani-

llados.

Lesiones oseas: osteoporosis, fracturas de huesos largos, agrandamiento de las metáfisis co-

mo en el raquitismo por deficiencia de vitamina D, con formación de espículas, neoforma-

ción osea subperióstica.

Hipotonía

Alteraciones en capacidad fagocítica de los neutrófilos

Predisposición a las infecciones

Menor toleracia a la glucosa

Elevación del colestero, de la LDL y disminución de la HDL

Anormalidades no características en el electrocardiograma.

Hipopigmentación del cabello

••••••

•

•••••••

Cuadro 12

Manifestaciones Clinicas de la deficiencia de cobre


20

El síndrome de Menkes (SDM) fue descripto por pri-mera vez por el Dr Danks, de Australia, a quien eltipo de cabello de unos niños con SDM le hizo re-cordar a la lana de las ovejas afectadas por el sín-drome de deficiencia prenatal de cobre antesmencionado. En esos niños midió las concentracio-nes de cobre plasmático y ceruloplasmina, encon-trándolos extremadamente bajos.

Se estima que su incidencia es de 1:100.000 a1:250.000 nacimientos; como el gen afectado estáen el cromosoma X, el cuadro clásico afecta a va-rones que a los 2-3 meses de edad comienzan aperder las pautas madurativas alcanzadas, inician-do convulsiones, hipotonía y retraso del crecimien-to. El cabello es muy típico, corto , grueso, ásperoy retorcido haciendo recordar a la viruta de aceroque se emplea para lustrar pisos (pili torti); las cejastienen un aspecto similar. Suele tener colores pecu-liares como blanco, gris o plateado.

Tienen una facies bastante peculiar con mejillasprominentes y orejas grandes, paladar ojival y po-bre dentición. Suelen tener hernias inguinales y um-bilicales y pectus excavatum. El deterioro neuroló-gico es franco, con hipotonía troncal y cervicalmarcada. Existe hipertonía e hiperreflexia en losmiembros. Llanto y succión conservadas, perdidade la fijación de la mirada con audición conserva-da. La resonancia magnética nuclear muestra al-teraciones de la sustancia blanca por defectos dela mielinización, atrofia cortical con dilatación ven-tricular, e hiperflexuosidad de las arterias cerebra-les; los EEG muestran alteraciones sin característi-cas especiales.

Casi todos los niños presentan divertículos vesica-les, así como severas alteraciones en los huesoscraneanos y en los de las extremidades y de lascostillas (rosario costal y fracturas).

Clínicamente es muy difícil el diagnóstico precozya que las características del síndrome se van esta-bleciendo con el transcurso de los meses. En estospacientes el nacimiento prematuro, hipotermia, hi-poglucemia, cefalohematomas e ictericia persis-tente son más frecuentes que entre los recién naci-dos normales. El cabello no tiene –ni aun microscó-picamente- en el primer mes las características típi-cas del síndrome; sí puede haber tempranamentelas decoloraciones a las que hiciéramos antesmención.

El diagnóstico temprano se perturba más aun pueslos niveles de cobre plasmático y de ceruloplaminason bajos en los recién nacidos sanos. Probable-

mente el estudio más útil sea la determinación decatecolaminas –aun en sangre de cordón- que enlos niños con el síndrome está anormalmente dismi-nuida; la causa es la baja actividad de la dopami-na –b-hidroxilasa, cuproenzima que es fundamen-tal en la síntesis de las catecolaminas.

El tratamiento de estos niños es en extremo desa-lentador, muriendo la casi totalidad de ellos antesde los tres años. No existe aun tratamiento pues sibien existe un componente de malabsorción delcobre a nivel intestinal, que podría ser reemplaza-do por la vía parenteral, el segundo componentees la exportación del cobre desde las células conlo que el escaso cobre que pudiera absorbersequeda bloqueado no sólo en las células intestina-les sino también en todas las células del organismo.Los intentos realizados con la administración tem-prana de cobre histidina por vía parenteral no hanproducido resultados aceptables. El recurso seráquizás la terapia génica una vez que se conozcanmejor los mecanismos moleculares del transportede cobre a través de las membranas celulares.

Cobre y Enfermedad cardiovascular

Hace muchos años se sospechó que la deficienciade cobre era responsable en una enfermedad delos bovinos, llamada “Falling disease” en que ca-racterísticamente las vacas –los toros menos- caíancomo fulminadas mientras se las llevaba a los tam-bos o durante el ordeñe. La enfermedad tenía ca-rácter estacional y ocurría en determinadas regio-nes y en otras no; los animales presentaban ane-mias severas que no respondía adecuadamente ala administración de hierro. La mortalidad podíacausar la muerte de 5 a 40% de los rodeos, repre-sentando un serio problema económico. En los ani-males muertos característicamente se encontra-ban lesiones cardíacas –fibrosis, dilatación miocár-dica, áreas isquémicas, ruptura de los músculos pa-pilares- y hematomas intramurales en las principa-les arterias con áreas de disección de la pared, ygrandes aneurismas de aorta y carótidas. Se en-contró en todos los animales niveles plasmáticosmuy bajos de cobre y también en los tejidos. La su-plementación con cobre suprimió esta enferme-dad de los bovinos.

Las lesiones halladas en las vacas han sido repro-ducidas en animales de experimentación –ratas ycredos- hechos deficientes en cobre con dietaspobres en el mineral.

En los humanos, numerosos estudios señalan rela-ción entre cobre y enfermedad cardiovascular. En


21

autopsias de pacientes fallecidos por accidentesisquémicos se encontró bajo contenido de cobreen el miocardio. Al comparar áreas no isquémicasde pacientes fallecidos por infartos de miocardiocon corazones de individuos fallecidos por otrascausas, los infartados tenían niveles significativa-mente más bajo de cobre en el tejido miocárdico.También se ha encontrado relación entre cobre enleucocitos y permeabilidad de arterias coronarias.Se han encontrado correlaciones significativas en-tre actividad de Zn-Cu/SOD y lisil-oxidasa y patolo-gía cardíaca y vascular. Ambas enzimas tienen ac-tividad antioxidante y la lisil-oxidasa es fundamen-tal para el correcto cross-linking del colágeno yelastina, que es básico para la integridad de la pa-red arterial así como para cualquier tejido de sos-tén.

En animales de experimentación hechos deficien-tes en cobre, sistemáticamente se han demostradoelevaciones del colesterol total y de la fracciónLDL. En humanos se ha evidenciado en personas

que por diversas razones ingieren elevadas dosisde zinc, que como se ha mencionado, interfierecon la absorción del cobre, demostrándose reduc-ciones al eliminar las megadosis de zinc y dar su-plementos de cobre.

Las asociaciones mencionadas, si bien no indicanuna relación causal directa entre la deficiencia decobre y la enfermedad, con seguridad evidencianque la deficiencia de cobre es un otro factor deriesgo en enfermedades degenerativas cardiovas-culares de etiología multifactorial.

Efectos de la deficiencia de cobre durante elembarazo

Se considera que en el humano 50% de los huevosfecundados no llegan a implantarse, y de los quese implantan, 30% no llegan al término. 3 a 5% delos neonatos tienen por lo menos una malforma-ción congénita grave, y en los países desarrollados10 de cada mil niños que nacen mueren antes de

Sindromes de malabsorción (Enfermedad celíaca, sprue tropical y no tropical, fibrosis quistica, sindro-

me de intestino corto, pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn)

Niños con diarreas severas y recurrentes

Individuos con perdidas biliares importantes (fístulas intestinales altas, resecciones del intestino delga-

do distal)

Dosis farmacológicas de zinc durante tiempo prolongado, habitualmente por iatrogenia.

Tratamiento con penicilamina.

Dosis elevadas de alcalis.

Dosis elevadas de hierro o ácido ascòrbico (interferencia con la absorción).

Realimentación de desnutridos con leche de vaca.

Recien nacidos de bajo peso, en especial pretérmino.

Alimentación parenteral con inadecuada provisión de Cu

Biodisponibiliodad baja del Cu en la alimentación: Zn,Fe, vitaminaC, caseinatos, fósforo, fibra.

Dexametasona en prematuros.

Grandes quemados (pérdidas cutáneas).

Sindrome nefrótico (pérdidas urinarias de ceruloplasmina).

Dialisis peritoneal ambulatoria continua (pérdida de ceruloplasmina).

Alcoholismo.

Suplementación con hierro en los prematuros (medida la situación nutricional en Cu por superoxidodis-

mutasa –SOD-eritrocitaria).

Suplementación con hierro en la embarazada, particularmente cuando se trata a embrazadas anémi-

cas, o sea con altas dosis de hierro.

Suplementación con zinc a la embarazada.

Dietas ricas en fructosa (interferencia en la absorción).

Diabetes mellitus.

•

••

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•••

Cuadro 12

Enfermedades en las que la deficiencia de cobre debe ser sospechada


22

cumplir el primer año de vida, siendo la mitad deestas muertes atribuibles a prematurez extrema,bajo peso de nacimiento y malformaciones congé-nitas.

Aunque en la mayoría de los casos la causa de es-tas patologías no están dilucidadas, existen evi-dencias crecientes respecto a la importancia de lanutrición durante el período embrionario y fetal;ejemplos son la deficiencia de iodo, de zinc, dehierro, de folatos , de vitaminas D y de vitamina A,así como los de la desnutrición proteínico-energéti-ca materna severa en diversas etapas de la gesta-ción.

Aunque la información proveniente de humanos esmuy escasa, es interesante la extrapolación conuna enfermedad que afecta a los ovinos en variospaíses del mundo (ataxia enzootica), caracteriza-da por una parálisis espástica de los miembros pos-teriores, severa incoordinación y anemia severa,falla de crecimiento, con disminución del conteni-do tisular de cobre, hipotrofia cerebral, circunvolu-ciones planas e hipomielinización. Este cuadro sepreviene con suplementos de cobre administradosantes o durante la preñez. Cuadros clínicos seme-jantes se han producido en animales de experi-mentación con madres hechas deficientes en co-bre. Se desconoce el mecanismo por el cual la de-ficiencia de cobre produce estas alteraciones enlos fetos. Una es que se ha encontrado menor acti-vidad en el cerebro de la enzima citocromo-oxida-sa (que contiene cobre), una de cuyas consecuen-cia es la inadecuada producción de ATP.

La Cu/Zn superoxidodismutasa (SOD) tiene un efec-to antioxidante muy importante y está muy dismi-nuida en la deficiencia de cobre. Se relaciona es-ta menor actividad con la peroxidación de lípidosy de proteínas y como una respuesta de tipo adap-tativa la síntesis de lípidos cerebrales viraría haciaácidos grasos más saturados, con consecuenciasimportantes sobre su desarrollo y función.

Varias otras cuproenzimas cerebrales son afecta-das por la deficiencia de cobre. Además se ha de-mostrado que tanto la SOD como la pepetidilglici-na monooxigenasa cerebral pueden persistir dismi-nuidas en su actividad durante mucho tiempo des-pués de que la deficiencia de cobre se haya re-suelto. Es coherente considerar entonces que lasalteraciones metabólicas cerebrales inducidas porla deficiencia prenatal de cobre pueden tenerconsecuencias conductuales y madurativas gravessobre los recién nacidos afectados. Por otro lado,es conocido que compuestos de cobre tienen pro-

piedades angiogénicas; en la deficiencia prenatalde cobre una angiogénesis alterada podría sercausa de las dismorfias cerebrales encontradas.

Los fetos y neonatos de hembras deficientes en co-bre presentan muy obvias alteraciones del tejidoconectivo, en especial en las arterias que tienenmuy bajo contenido en elastina que además care-ce de la disposición fibrilar de los animales norma-les. Se considera que estas alteraciones se deben ala deficiencia de lisil-lisina, cuproenzima que esesencial para iniciar el cross-linking, esencial parala estabilidad del tejido conectivo. A la deficienciade esta misma enzima y a su rol en la síntesis de uncolágeno normal pueden atribuirse las manifesta-ciones óseas de la deficiencia a las que en otro lu-gar se hacen mención.

En los fetos de madres deficientes en Cu se han en-contrado pulmones hipoplásicos, con arquitecturadel tejido de sostén muy afectada hipoplásica ytambién escaso surfactante pulmonar.

En la enfermedad por deficiencia prenatal de co-bre que afecta a los caprinos, dos hechos trascen-dentes merecen ser destacados. Uno, que distintasrazas tienen diferente susceptibilidad a padecerlalo cual habla de un obvio componente genético.La segunda es que las madres de los neonatosafectados no muestran ningún signo de deficien-cia del mineral.

Si bien se han descripto deficiencias bioquímicasde Cu en variadas patologías obstétricas y neona-tales, no existe un cuadro neonatal definido quepueda atribuirse exclusivamente a la deficienciadel mineral. Sin embargo las evidencias experimen-tales son concluyentes como para que el estadonutricional en cobre de las mujeres en edad fértil yde las embarazadas deba ser tenido seriamenteen cuenta.

Cuadros clínicos que predisponen al excesode cobre

Aunque no se plantea como que la excesiva con-centración plasmática y tisular de cobre en diver-sas entidades patológicas sea la causas de las mis-mas, lo cierto es que en varias enfermedades sepueden encontrar indicios de exceso de cobre enlos pacientes.

Una de ellas es la enfermedad de Parkinson, en laque en plasma y líquido cefalorraquídeo se en-cuentran concentraciones sistemáticamente ele-vadas de cobre. Otro tanto ocurre en la DiabetesTipos I y II cuando cursan con complicaciones co-


23

mo retinopatía, hipertensión, patología microvas-cular, o las tres en conjunto; el exceso de cobre sedebería a una alteración de la absorción a niveldel ribete en cepillo de la mucosa intestinal.

Otro grupo de enfermedades son aquellas en lasque existe obstrucción del flujo biliar pues la bilis esla vía principal de excreción del cobre (y tambiéndel manganeso). Estas son la cirrosis biliar primaria,la atresia biliar extrahepática, las hepatitis neona-tales, los quistes del colédoco, el síndrome de es-casez de canalículos biliares (síndrome de Alagui-lle), y en la colestasis que ocurre en ocasiones du-rante la alimentación parenteral prolongada en ni-ños pequeños. La importancia que podría tener elexceso de cobre en el curso de las enfermedadesantedichas es desconocida.

Cirrosis y toxicosis cúprica

En determinadas áreas del mundo se producen ca-sos de exposición crónica a elevadas ingestas decobre con consecuencias para la salud infantil. Enla India se ha asociado una forma de cirrosis infan-til –la cuarta causa de mortalidad infantil hasta1970- con elevadas ingestas de cobre; los casos seproducen en familias que hierven y conservan laleche para los niños en recipientes de cobre obronce, que como se menciona en otro lugar deeste documento, ceden iones de cobre a la leche.En estos casos se ha estimado que la ingesta coti-diana de cobre puede llegar a 930+- 36 µg/Kg/día–20 veces lo que recibiría un niño alimentado alpecho-, valor suficiente como para producir dañohepático aún sin tener anomalías genéticas delmetabolismo del cobre. La enfermedad se iniciaentre los 6 meses y los 5 años, con un promedio deinicio a los 18 meses de edad.

En el Tirol Austríaco y en Bavaria (Alemania) se handescripto más de 500 casos de cirrosis infantil en fa-milias que también empleaban recipientes de co-bre o bronce para almacenar la leche. Los niñospertenecían a familias de un origen común, si-guiendo la ocurrencia de los casos un patrón rece-sivo mendeliano. La eliminación de los menciona-dos recipientes evitó la aparición de nuevos casos.

Casos esporádicos se han descripto en variados lu-gares del mundo, relacionándoselos con elevadasingestas de cobre, cuya fuente demostrada fue enocasiones el agua potable. Sin embargo, el hechoque aparecieran en familias con alta consanguini-dad, que los varones fueran los más afectados, y elhecho que en algunos de los niños no se pudieseencontrar la fuente de cobre, sugiere una suscep-tibilidad genética.

Enfermedad de Wilson

Esta enfermedad es demostrativa de los gravesefectos tóxicos del cobre sobre el hígado y el siste-ma nervioso central. Es producida por la presenciaen el cromosoma 13 de un gen disfuncional (ATP7Bo WD). Se transmite por carácter recesivo y su inci-dencia se estima en 1:30.000 recién nacidos vivos;la frecuencia de portadores heterozigotas, asinto-máticos es de 1:90. El defecto fisiopatológico es lainadecuada excreción de cobre por la bilis, resul-tando en la acumulación del metal en diversos ór-ganos; además los valores disminuidos de cobreplasmático se deben a una falla en la incorpora-ción en la forma apo- de la ceruloplasmina previaa su liberación en el suero.

El cuadro clínico difícilmente se manifiesta antesde los 5 años de vida, y resulta de la deposición decobre en el hígado, cerebro, córnea y riñones. Apesar de la elevada concentración de cobre enlos mencionados tejidos, la cupremia y la ceruplas-minemia son bajas, con elevada eliminación decobre en la orina. El anillo de Kayser-Fleischer en lacórnea es muy característico y fácil de diagnosti-car con la lámpara de hendidura. El deterioro de lafunción hepática es progresivo, con severa lesiónparenquimatosa; las lesiones neurológicas se su-man a otras de índole psiquiátrica. En los huesoslargos se pueden observar bandas parecidas a lasde la detención del crecimiento en niños desnutri-dos después de la recuperación.

En razón que el tratamiento y profilaxis de la enfer-medad de Wilson (EW), se deberá tener en consi-deración un diagnóstico precoz en hermanos deun paciente afectado (riesgo 1:4); hijos de un pro-genitor afectado (riesgo 1:180); hallazgo en una ru-tina de una ceruloplasmina <200mg/l; individuosque excreten <100µg cu/24hs en la orina; persisteelevación de las transaminasas; deterioro neuroló-gico inexplicable; deterioro del desempeño esco-lar en niños. La confirmación vendrá por la biopsiade hígado para medir la concentración de Cu enel tejido hepático (normal 20-50µg/g peso húmedovs >200 en EW).

El tratamiento, de por vida, y estricto, consiste endietas de muy bajo contenido en cobre –de no de-masiada utilidad-, en la administración de eleva-das dosis de zinc por vía oral (habitualmente 40-50mg/día de Zn elemental, llegando hasta 150 mgantes de las comidas) para disminuir la absorcióndel cobre y en la administración de d-penicilami-na, un eficiente quelante del cobre y de otros me-tales. También se ha empleado BAL y tetrahidromo-libdato con la misma finalidad.


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RReeffeerreenncciiaass ZZiinncc

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