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Int. J. Med. Surg. Sci.,2(1):385-400, 2015.

Embriología del Sistema Nervioso

Nervous System Embriology

Ángel Rodríguez*; Susana Domínguez**; Mario Cantín*** & Mariana Rojas**

RODRIGUEZ, A. R.; DOMINGUEZ, S.; CANTIN, M. & ROJAS, M. Embriología del sistema nervioso. Int. J.Med. Surg. Sci., 2(1):385-400, 2015.

RESUMEN: En este estudio se revisa en forma breve los eventos y procesos principales que conducena la formación del sistema nervioso en mamíferos. A fines de la gastrulación, comienzan una serie deprocesos morfogenéticos fundamentales con la formación de la placa neural (inicio de la neurulación) queculminan con la consecución de un sistema nervioso normal. Los primordios embriológicos ectodérmicos queparticipan en la formación del sistema nervioso son el neuroectoblasto, las células de la cresta neural y lasplacodas que van evolucionando en función de fenómenos inductivos provenientes principalmente de lanotocorda, la placa precordal y el ectoderma. Durante el período embrionario se consolida el plan de desa-rrollo definitivo del sistema nervioso: 1) se completa la formación del tubo neural una vez que se cierran losneuroporos craneal y caudal; 2) se invaginan las diferentes placodas para contribuir a formar los órganos delos sentidos y los ganglios sensitivos de la cabeza; 3) células de las crestas neurales migran para dar origena los constituyentes sensitivos y neurovegetativos del sistema nervioso periférico y 4) se desarrollan lasvesículas encefálicas, de las cuales van a derivar todos los constituyentes del encéfalo. En el período fetal elsistema nervioso incrementa su masa y consolida su organización funcional definitiva.

PALABRAS CLAVE: Sistema nervioso; Embriología; Desarrollo; Neuroembriología.

INTRODUCCIÓN

En el origen y desarrollo del sistema ner-vioso se va desenvolviendo un programagenético de acuerdo al cual emergen en formamás o menos secuencial en el tiempo una serieconcatenada de procesos embriológicos funda-mentales que se inician con la inducción prima-ria y eventos asociados, seguido por laneurulación primaria; neurulación secundaria;proliferación celular; migración celular;agregaciones celulares; diferenciación celular(neuronal, glial); establecimiento de conexio-nes; muerte celular programada (apoptosis) ydesarrollo progresivo de patrones integrados(Carlson, 2005). Cualquier falla en el desarrollode este programa puede alterar la formación deun sistema nervioso normal.

El Sistema nervioso se origina temprana-mente en el embrión, fundamentalmente a partir

de tres estructuras de origen ectodérmico: 1) Laplaca neural junto con 2) las crestas neurales quederivan de un “neuroectoderma primitivo preso-mítico”, correspondiente a la zona del epiblastodenominada neuroectoblasto y 3) las placodasque se forman a partir del ectoderma definitivodurante el período somítico. Los primeros even-tos que conducen a la formación del sistema ner-vioso son: la inducción primaria, la neurulaciónprimaria y la neurulación secundaria. Inducción primaria. El sistema nervioso ini-cia su desarrollo en el embrión presomíticogatillado por el efecto inductor de la notocorda(llamado el inductor primario). A fines de lagastrulación el efecto inductor de la notocordamediado por moléculas de activación tales comonogina, cordina y el factor 8 de crecimiento delos fibroblastos (FGF-8) (Carlson; Mason, 2007),

* Departamento de Morfología, Facultad de Medicina, Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.** Programa de Anatomía y Biología del Desarrollo, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.*** Centro de Investigación en Morfología Aplicada, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.

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provoca un crecimiento en altura de las célulasdel neuroectoblasto y un alargamiento de esteterritorio en el sentido cefalocaudal, dando ori-gen así a la placa neural. Neurulación primaria. La neurulación es elproceso mediante el cual se forma el tubo neural.La neurulación es un proceso fundamental enel desarrollo embrionario ya que a partir del tuboneural se forma el sistema nervioso central. Lascélulas de las crestas neurales, que se despren-den tempranamente del tubo neural, dan ori-gen a gran parte del sistema nervioso periféri-co. La mayor parte del tubo neural se formamediante el mecanismo de neurulación prima-ria (Gilbert, 2005) (Fig. 1).

La neurulación primaria se inicia con laformación de la placa neural. Pronto, cambiosen la expresión de moléculas de adhesión celu-lar (MAC) (Carlson; Gilbert) en las células de laplaca neural causan la migración del núcleo ha-cia la base celular y una redistribución delcitoesqueleto; de modo que las célulasneuroepiteliales se ensanchan en la base y seestrechan en la zona apical (Gilbert). El cambioen la forma de las células neuroepiteliales pro-voca el hundimiento de la placa neural en elplano medio y el solevantamiento concomitan-te de los bordes laterales lo que, a inicios delperíodo somítico, convierte a la placa neural enel surco o pliegue neural (Gilbert). Los bordeslibres del surco neural se van aproximando en-

tre sí, a medida que este se va invaginando, hastaque se fusionan en la línea media cerrando eltubo neural en ciertos puntos específicos a lo largodel eje corporal. Una vez que se ha cerrado eltubo neural, el ectoderma se reconstituye total-mente en la línea media (Fig. 1).

Poco antes de la fusión de los bordes li-bres del surco neural para formar el tubo neural,las células situadas más lateralmente en estosbordes (células de las crestas neurales (Fig. 1)se separan del tubo neural, pierden las caracte-rísticas epiteliales, adquieren característicasameboideas y migran hacia el mesoderma cir-cundante. Las zonas cefálica y caudal donde aúnpermanece abierto el surco neural constituyenlos neuroporos. Una vez que se cierran losneuroporos, primero el cefálico y posteriormenteel caudal, a mediados del período somítico, fi-naliza el proceso denominado neurulación pri-maria. Luego, el tubo neural es invadido porvasos sanguíneos, los cuales arrastran en susparedes las células mesodérmicas que se dife-renciarán después a microgliocitos. La estruc-tura que cierra el extremo rostral del tubo neurales la lámina terminal (Fig. 2).

La falla en el cierre de los neuroporos ge-nera anomalías en el desarrollo del sistema ner-vioso, algunas de ellas extremadamente gravesya que no permiten la viabilidad del feto. La fallaen el cierre del neuroporo caudal causa diferen-tes tipos de mielosquisis: espina bífida,meningocele, mielomeningocele o raquisquisis. Lafalta del cierre del neuroporo anterior generaencefalocele, meningocele, meningo-encefalocele,meningohidroencefalocele, anencefalia, acrania,dependiendo del grado de compromiso de la al-teración. Se ha demostrado que los suplementosde ácido fólico (vitamina de origen vegetal) pue-den reducir la incidencia de los defectos del tuboneural (Evans & Hutchins, 1997; O’Rahilly &Müller, 2001; Carlson).

La notocorda no alcanza a llegar hasta elextremo cefálico del embrión somítico, área enque posteriormente se formará el prosencéfalo(Fig. 1). Luego, el desarrollo del extremo cefálicodel tubo neural que se extiende másrostralmente respecto al extremo anterior de lanotocorda depende del efecto inductor de la pla-ca precordal, que influye decisivamente en laformación del prosencéfalo. En consecuencia,

Fig. 1. Corte transversal de embrión de pollo de prin-cipios del período somítico. TN= tubo neural; CN=crestas neurales; E= ectoderma; S= somito N=notocorda; En= endoderma. 400x.

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desde el punto de vista de los fenómenosinductivos que guían la evolución del tubo neural,se reconocen en esta estructura dos zonas: unazona precordal, que depende su desarrollo delefecto inductor de la placa precordal y una zonaepicordal que depende del efecto inductor de lanotocorda. Neurulación secundaria. A principios del pe-ríodo somítico se desarrolla una condensaciónde tejido mesenquimático, a continuación delneuroporo caudal, en la región de la cola, lla-mada eminencia caudal. Posteriormente estaformación se canaliza y se une al resto del tuboneural, a inicios del período metamórfico (Evans& Hutchins; Carlson). La neurulación secunda-ria da origen a los segmentos más caudales dela médula espinal: sacrales y coccígeos. Lasmielodisplasias son malformaciones congénitasderivadas de alteraciones de la neurulación se-cundaria; un tipo de mielodisplasia es el sín-drome de la médula espinal anclada (Evans &Hutchins). Diferenciación Cefalocaudal del TuboNeural. Encefalización. El desarrollo del em-brión se caracteriza por un gradiente de creci-miento cefalocaudal, según lo cual se desarro-lla en forma más acelerada el extremo céfalicodel embrión. Este fenómeno es especialmentenotorio en el desarrollo del tubo neural, cuyoextremo cefálico, ya a inicios del períodosomítico, comienza a expandirse rápidamente,dando origen a las vesículas encefálicas; pro-ceso que se conoce como encefalización.

El gradiente de crecimiento cefalocaudales guiado fundamentalmente por los genes decaja homeótica (Carlson; Gilbert). Dichos genescodifican para factores de transcripción que ac-tivan cascadas de genes que regulan la diferen-ciación cefalocaudal y la segmentación, no solodel sistema nervioso, sino que de todos losprimordios sistémicos de disposición longitudinaly organización metamérica en el embrión, comoel esqueleto axial, la musculatura esquelética, losarcos faríngeos, el riñón primitivo, etc. (Müller &O`Rahilly). Otras moléculas reguladoras del de-sarrollo embrionario son las cadherinas(glicoproteinas de adhesión celular), estas molé-culas son fundamentales en la segregación y dis-tribución de las células y en la organización de laconformación del sistema nervioso y sus compo-nentes estructurales (Gilbert). Vesículas encefálicas. El crecimiento acele-rado de la región cefálica del tubo neural du-rante el período somítico redunda en la forma-ción de las tres vesículas encefálicas primitivas:prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. A

Fig. 2. Embrión de mamífero de inicios del períodometamórfico. Inicio de formación de la vesículasencefálicas definitivas. A. Visión lateral. B. Visión fron-tal. En el telencéfalo se observa el inicio de forma-ción de las vesículas cerebrales a ambos lados de lalámina terminal.

Fig. 3. Feto de caprino. Vesículas encefálicas definiti-vas en corte sagital apoyadas sobre el condrocráneocartilaginoso. Cc= curvatura cervical; IV= cuartoventrículo; pc= plexos coroideos; Mi= mielencéfalo;cp= curvatura pontina; Mt= metencéfalo; LR= labiorómbico; M= mesencéfalo; cm= curvaturamesencefálica; D= diencéfalo; T= telencéfalo. 40 x.


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inicios del período metamórfico el prosencéfalose divide dando origen al telencéfalo y aldiencéfalo y el rombencéfalo también se dividey da origen al metencéfalo y al mielencéfalo; elmesencéfalo permanece sin dividirse. Es decirse constituyen las cinco vesículas encefálicasdefinitivas de las cuales se van a originar todoslos componentes anatómicos del encéfalo du-rante el período metamórfico (Figs. 2, 3 y 4).

Debido al gran tamaño que adquieren lasvesículas encefálicas se deben adecuar al me-nor tamaño de la cabeza embrionaria, de modoque el extremo cefálico del sistema nervioso sepliega primero hacia ventral, en el sentido deleje corporal, mediante dos curvaturas, encefálicao mesencefálica y cervical. Posteriormente apa-rece un tercer plegamiento, ahora hacia dorsal,la curvatura pontina (Figs. 2 y 3). A inicios delperíodo metamórfico el telencéfalo también seexpande lateralmente para dar origen a las ve-sículas cerebrales (Figs. 2 y 4), futuros hemis-ferios cerebrales. De las vesículas encefálicasdefinitivas van a derivar todos los componentesanatómicos de encéfalo (Carlson) (Tabla I). Histogénesis Temprana del Tubo Neural Proliferación celular en la pared del tuboneural. En un principio el tubo neural corres-ponde a un neuroepitelio de tipo prismático sim-ple constituido por células neuroepiteliales, peropronto debido a la activa proliferación de suscélulas adquiere las características de unneuroepitelio pseudoestratificado, en cuyo es-pesor los núcleos celulares se disponen a dife-rentes alturas. El lumen del tubo neural es elneurocele y por fuera está rodeado por un teji-do mesenquimático. En etapas posteriores, ellíquido que llena el neurocele se convierte en el

Fig. 4. Embrión metamórfico de bovino. Vesículasencefálicas en un corte frontal. NC= neocortex; CE=cuerpo estriado; pc= plexos coroideos; VL= ventrículolateral; T= tálamo; III= tercer ventrículo. 40x.

Tabla I. Derivados adultos de las vesículas encefálicas definitivas y de la región caudal del tuboneural.


Vesículasencefálicasprimitivas

Vesículasencefálicasdefinitivas

Derivados adultos Derivadosdel neurocele

Telencéfalo Hemisferios cerebrales:Corteza, núcleos basales,lóbulo olfatorio.

Ventrículoslaterales,plexos coroideos

Prosencéfalo

Diencéfalo Tálamo, hipotálamo, epitálamo,subtálamo,Neurohipófisis, cuerpo pineal.

Tercer ventrículo,plexos coroideos

Mesencéfalo Mesencéfalo Mesencéfalo: colículos,tegmento, pedúnculoscerebrales.

Acueducto cerebral

Metencéfalo Protuberancia: puente,tegmento;Cerebelo.

Cuarto ventrículoRombencéfalo

Mielencefalo Médula oblonga (Bulboraquídeo).

Cuarto ventrículo,plexos coroideos

Región caudaldel tubo neural

Médula espinal Médula espinal. Canal central(del epéndimo)

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líquido cerebroespinal que encontramos en elsistema nervioso adulto. La pared del tuboneural presenta dos membranas limitantes:externa e interna. La membrana limitante ex-terna (MLE) es una membrana basal que une lapared del tubo neural al mesénquima circun-dante. La membrana limitante interna (MLI)corresponde al conjunto de medios de uniónentre las células neuroepiteliales que yacen encontacto con el neurocele. Durante el procesoproliferativo de las células neuroepiteliales, elnúcleo se desplaza continuamente dentro de lascélulas entre ambas membranas limitantes amedida que transcurre el ciclo celular, provo-cando cambios en la forma de las células y dán-dole al epitelio el característico aspectopseudoestratificado (Fig. 1).

En la fase S (síntesis de ADN) del ciclocelular, las células neuroepiteliales están uni-das a ambas membranas limitantes y los nú-cleos se ubican cerca de la MLE. A medida queavanza la mitosis el núcleo se va desplazandopaulatinamente hacia la región apical de lascélulas, que en esta etapa son de tipo bipolar.Una vez que el núcleo se encuentra cerca de la

MLI, la célula alcanza la fase M del ciclo celular(metafase). En este estado, la célula cambia suforma, su prolongación externa se desprendede la MLE, se acorta y la célula se transformaen apolar. Al momento de la metafase, las célu-las pueden disponer la placa ecuatorial del husomitótico de dos maneras: horizontal (paralelo ala MLI) o vertical (perpendicular a la MLI). Si ladisposición es vertical, se forman dos célulashijas en la telofase, ambas adosadas a la MLIque entran nuevamente en el ciclo celular. Si ladisposición es horizontal, la célula hija que quedaadosada a la MLI puede entrar nuevamente alciclo celular. La otra célula hija, la que quedasobre la célula hermana, separada de la MLI,migra en dirección de la MLE y por la acción defactores inductores, tales como la proteínanestina, adquiere la propiedad de un blasto pro-genitor bipotencial. Estas células forman la capaintermedia o del manto del neuroepitelio. Lascélulas bipotenciales tienen la capacidad de di-ferenciar dos tipos de células progenitoras, bajola acción de una proteína neurofibrilar se dife-rencian a neuroblastos y por efecto de la pro-teína glial fibrilar ácida se diferencian aglioblastos (Gilbert) (Fig. 5).

Fig. 5. Linajes celulares derivados de lascélulas neuroepiteliales del tubo neural.


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Los neuroblastos pierden su capacidadproliferativa y se diferencian a neuroblastosbipolares, los cuales presentan dos prolonga-ciones que contactan respectivamente con lasMLI y MLE del tubo neural. Los neuroblastosretraen su prolongación interna y se conviertenen neuroblastos unipolares. Estos acumulangran cantidad de retículo endoplásmico rugoso(sustancia de Nissl o cromatofílica) y comien-zan a generar múltiples prolongaciones, trans-formándose en neuroblastos multipolares, losque emiten prolongaciones que pronto se dife-renciarán en axones y dendritas. Las primerasneuronas que aparecen son las neuronas mo-toras de la médula espinal. Posteriormente sedesarrollará el resto de las neuronas del siste-ma nervioso central. Los glioblastos (que man-tienen latente su capacidad de multiplicarse) danorigen a todos los tipos de células gliales delsistema nervioso central (astrocitos,oligodendrocitos y células ependimarias), excep-to los microgliocitos que derivan del mesoderma(Fig. 5). La activa proliferación y reordenamientode las células neuroepiteliales del tubo neuralcambia el aspecto de su pared, de manera quedurante el período metamórfico adquiere unaspecto netamente estratificado. Ahora la pa-red del tubo neural presenta tres capas que, deadentro hacia fuera son: 1) ventricular oependimaria, 2) intermedia o del manto y 3)

marginal. La capa ventricular reviste elneurocele; sus células están en continua multi-plicación y una vez que ésta cesa la capa setransforma en el epitelio ependimario. La capaintermedia, que concentra a los cuerpos de losneuroblastos y glioblastos, da origen a la sus-tancia gris. La capa marginal, contiene las pro-longaciones de los neuroblastos y glioblastos yda origen a la sustancia blanca (Fig. 6). Estastres capas continúan evolucionando siguiendoun patrón similar en los diferentes segmentosque constituyen la región epicordal del tuboneural (comprendido entre el extremo caudaldel tubo neural y la vesícula mesencefálica). Enla zona precordal del tubo neural (prosencéfalo)y en el primordio del cerebelo, las tres capascontinúan evolucionando pero siguiendo patro-nes de desarrollo diferentes al epicordal. Diferenciación dorsoventral del tuboneural. En la región epicordal del tubo neural,a medida que se multiplican las célulasneuroepiteliales en la capa ependimaria, se vanubicando en la capa del manto. La continua adi-ción de células a esta capa, genera dosengrosamientos en cada lado del tubo neural,uno dorsal y otro ventral, separados por un surcolongitudinal que se forma en el plano ecuatoriala cada lado del tubo neural, el surco limitante.Los engrosamientos dorsales corresponden a lasplacas alares y los engrosamientos ventralescorresponden a las placas basales. En las pla-

Fig. 6. Diferenciacióndorsoventral del tuboneural a nivel de la futuramédula espinal.


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cas alares se desarrollan centros nerviosos sen-sitivos (futuros núcleos aferentes somáticos yviscerales). En las placas basales se formancentros nerviosos motores (futuros núcleoseferentes somáticos y viscerales). La zona dor-sal en el plano medio es la placa del techo, de lacual deriva el septo medio dorsal de la médulaespinal. La porción ventral en la línea media esla placa del piso que da origen a la fisura mediaventral y a la comisura blanca anterior de lamédula espinal (Fig. 6). La diferenciación dorsoventral de la mé-dula espinal está determinada por señalesinductoras dorsalizantes y ventralizantes queoperan a través de gradientes de concentraciónmolecular a lo largo del eje dorsoventral del tuboneural. Este proceso se inicia tempranamenteen la placa neural, con la expresión de factoresde transcripción que contienen homeosecuenciasrepresentadas por Pax-3, Pax-7, Msx-1 y Msx-2, mucho antes de que se forme el tubo neural.Por otro lado, la región del epidermoblasto(ectoderma primitivo) adyacente a la región la-teral de la placa neural expresa BMP-4 y BMP-7(Bone Morfogenetic Protein). Estas moléculasactivadoras, al elevar los niveles de Pax-3, Pax-7, Msx-1 y Msx-2, ejercen un efecto inductordorsalizante sobre las células de la región late-ral de la placa neural (futura región dorsal deltubo neural), lo que provocará la formación dela placa del techo y de la placa alar una vez quese produce el cierre del tubo neural. Posterior-mente, la producción secundaria de BMPs porla placa del techo mantiene la expresión de Pax-3 y Pax-7 en la región dorsal e induce la dife-renciación de neuronas sensitivas secundariasen la placa alar (Carlson; Gilbert).

La ventralización del tubo neural es guia-da por la notocorda. La notocorda libera Shh(sonic hedgehog). Esta molécula de activaciónactúa sobre la línea media de la placa neural(futura región ventral del tubo neural) inhibiendola expresión de Pax3 y Pax-7, lo que conlleva ala formación de la placa del piso y de la placabasal. Una vez constituida, la placa del piso co-mienza a producir Shh. El factor de transcrip-ción Pax-6 y el Shh producido tanto por lanotocorda como por la placa del piso provocanla diferenciación de las neuronas motoras en laplaca basal. Además, la placa del piso, median-te la acción de moléculas específicas, puede

atraer algunos axones de neuronas comisuralesde la placa alar, que cruzan de un lado a otro anivel de dicha placa formando comisuras, asícomo repeler el crecimiento de otros axones(Carlson).

La médula espinal, mantiene un plan deformación derivado de la conformación básicadel tubo neural. La capa ventricular, una vezque cesa su actividad proliferativa, origina elepéndimo que, además de revestir el canal cen-tral medular, reviste los ventrículos cerebralesy forma los plexos coroideos. De la capa inter-media o del manto, donde se encuentran lossomas de los neuroblastos, se forma la sustan-cia gris. En esta zona las placas basales se trans-forman en las astas ventrales de la médulaespinal, aquí los neuroblastos se diferencian aneuronas motoras que, a través de sus prolon-gaciones axónicas abandonan la médula con-formando las raíces ventrales de los nerviosespinales; por su parte las placas alares se trans-forman en las astas dorsales de la médulaespinal, sus neuroblastos se diferencian enneuronas de asociación (sensitivas secundarias)(Carlson). Las raíces dorsales de los nerviosespinales se originan a partir de prolongacio-nes axónicas originadas desde los gangliosespinales, las cuales ingresan a la médula espinala través de las astas dorsales y hacen sinapsiscon las neuronas de asociación. Finalmente, lacapa marginal origina la sustancia blanca, estazona queda conformada por prolongacionesaxónicas provenientes de diferentes fuentes:desde la capa intermedia, desde los gangliosespinales y desde el encéfalo (Fig. 6). En gene-ral, la mielinización de las prolongacionesaxónicas empieza a mediados del período fetaly finaliza después del nacimiento.

La médula espinal se extiende a todo lolargo de la columna vertebral durante el perío-do embrionario y hasta el tercer mes fetal en laespecie humana. Los nervios espinales atravie-san los forámenes intervertebrales en su nivelde origen. Al avanzar la edad, la columna ver-tebral y la duramadre crecen más rápido que lamédula espinal, por lo cual el extremo terminalde la médula se desplaza hacia rostral, debidoa lo cual al nacimiento su extremo caudal seencuentra a nivel de la tercera vértebra lumbary en el adulto termina a nivel de la primera vér-tebra lumbar, mientras que la duramadre y el


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espacio subaracnoídeo se extienden hasta lasegunda vértebra sacra. Hacia caudal la médu-la espinal se continúa con una prolongación fili-forme de la piamadre denominada filumterminale que se une al periostio de la primeravértebra coccígea. Las raíces de los nerviosespinales más caudales forman la cauda equina(cola de caballo). Desarrollo del Mielencéfalo y del Meten-céfalo. El mielencéfalo y el metencéfalo estánseparados en el embrión, en el sentidolongitudinal, por la curvatura pontina. Elmielencéfalo da origen al bulbo raquídeo o mé-dula oblonga y el metencéfalo da origen a laprotuberancia y al cerebelo. Dado que elmielencéfalo y el metencéfalo derivan delrombencéfalo, presentan en general un desa-rrollo parecido. Las paredes laterales delrombencéfalo experimentan una eversión, pro-vocada por el ensanchamiento del neurocelepara formar el cuarto ventrículo, esto provocaun cambio de posición de las placas alares ybasales, de manera que ahora la placa alar seubica en posición lateral y la placa basal en po-sición medial con respecto al surco limitante.La zona que incluye las placas alar y basal va aconstituir posteriormente el tegmento o calotaen el bulbo raquídeo y la protuberancia (Fig. 7).

A partir de la placa alar se forman cuatrogrupos de núcleos sensitivos que, dispuestosen forma sucesiva de medial a lateral son: 1)aferentes viscerales generales (AVG); 2)

aferentes viscerales especiales (AVE); 3)aferentes somáticos generales (ASG) y 4)aferentes somáticos especiales (ASE). Algunosneuroblastos de la placa alar migran hacia ven-tral para formar núcleos suprasegmentarios,como el complejo olivar en el mielencéfalo y losnúcleos pontinos en la protuberancia (Fig. 7).En la placa basal se constituyen tres grupos denúcleos motores, dispuestos en forma sucesivade medial a lateral: 1) eferentes somáticos ge-nerales (ESG); 2) eferentes viscerales especia-les (EVE) y 3) eferentes viscerales generales(EVG). Todos estos núcleos se desarrollan cer-ca del piso del IV ventrículo y permanecen en eladulto en sus inmediaciones, excepto los nú-cleos EVE que ulteriormente migran hacia ven-tral (Carlson) (Fig. 7).

Al separarse por dorsal las paredes late-rales del rombencéfalo, la placa del techo seestira y adelgaza, proceso que se acentúa porla formación de la curvatura pontina. Al princi-pio la placa del techo está constituida solo porcélulas neuroepiteliales ependimarias, pero mástarde cuando la piamadre se forma y contactasu superficie externa, se transforma en la telacoroidea del 4º ventrículo. Luego aparecen losrecesos laterales y un surco transversal, la fisu-ra coroidea, a través de la cual el tejidoinvaginado constituye los plexos coroideos delIV ventrículo. La porción de la tela coroideaubicada entre la fisura coroidea y el cerebeloforma el velo medular inferior. A mediados delperíodo fetal aparecen tres agujeros en la tela

Fig. 7. Corte transversal del metencéfalo en desarrollo. Derivados de la placas alar: Centrossegmentarios sensitivos AVG, AVE, ASG y ASE (núcleos de pares craneales) y centrossuprasegmentarios. Derivados de la placa basal: Centros segmentarios motores ESG, EVE yEVG (núcleos de pares craneales).


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coroidea que comunican el 4to ventrículo con elespacio subaracnoideo en formación: una aper-tura medial y dos aperturas laterales. Desarrollo del Cerebelo. El cerebelo es uncentro nervioso exclusivamente supraseg-mentario. En el adulto el cerebelo se estructurainternamente en base a los siguientes compo-nentes que, dispuestos desde la superficie ha-cia la profundidad son: corteza, sustancia blan-ca subcortical y en su parte más profunda, cer-ca del techo del 4to ventrículo, cuatro núcleoscentrales a cada lado. Los núcleos centrales son:del fastigio o del techo, globoso, emboliforme ydentado. La corteza está formada por tres ca-pas, que de afuera hacia adentro son: molecular,de las neuronas de Purkinje y granulosa.

El cerebelo deriva de la porción dorsal dela placa alar. Esta parte de la placa alar crecehacia dorsal y forma en el metencéfalo el labiorómbico (Fig. 7). Su porción craneal crece has-ta unirse con su homólogo contralateral paraformar la placa del cerebelo (Evans & Hutchins).A inicios del período fetal, la placa del cerebelopresenta tres partes, un pequeño vermis en lalínea media y dos esbozos de hemisferioscerebelosos, uno a cada lado. Posteriormentese forman dos surcos transversales en la placacerebelosa, el surco posterolateral que separael nódulo y los flóculos del lobo posterior y elsurco primario que separa el lobo posterior dellobo anterior. Histogénesis de la corteza del cerebelo. Lasmigraciones celulares que van a generar la con-figuración interna definitiva del cerebelo ocu-rren de manera diferente a lo que se observaen el resto del tubo neural. Al principio, la pa-red de la cual forma parte el labio rómbico pre-senta tres capas: ventricular o ependimaria, delmanto (recuérdese que la placa alar forma par-te de esta capa) y marginal. La capa del mantoen el labio rómbico está constituida por célulasneuroepiteliales y neuroblastos procedentes dela capa ventricular.

La primera manifestación del surgimientode un esbozo de la corteza cerebelosa corres-ponde a la formación de una capa granulosaexterna o capa germinal, constituida por célu-las neuroepiteliales y neuroblastos que hanmigrado desde la capa del manto a la parte más

superficial de la capa marginal (Gilbert). Lascélulas neuroepiteliales de la capa granulosaexterna proliferan profusamente; de manera quela superficie dorsal del cerebelo se expandecomo abanico sobre la capa del manto, motivopor el cual la superficie del cerebelo se pliega ytoma el aspecto foliado característico.

Debido al continuo crecimiento en espe-sor de la placa del cerebelo pronto aparece unazona intermedia entre la capa del manto y lacapa granulosa externa. Esta zona contiene lossomas de la glía radial; estas células corres-ponden a glioblastos bipolares que se mantie-nen unidos a las dos membranas limitantes deltubo neural y que sirven de apoyo a las célulasneuroepiteliales y neuroblastos durante su mi-gración (Gilbert). Las prolongaciones axónicasde los neuroblastos internos, así como los queprovienen de otras áreas del sistema nerviosose van a ir concentrando poco a poco en estazona para dar origen a la sustancia blanca delcerebelo.

Una nueva proliferación y emigración decélulas neuroepiteliales desde la capa ventriculara la parte más profunda de la capa marginal,crea una nueva capa, la capa granulosa inter-na. Estas células se diferencian ulteriormente aneuronas de Purkinje y de Golgi (Evans &Hutchins) (Fig. 8).

Dos etapas caracterizan el desarrollo pos-terior de la capa granulosa externa. En la pri-mera etapa, que ocurre durante el período fe-tal, la mayor parte de sus células neuroepitelialesse diferencian a pequeños neuroblastos (de as-pecto parecido a las células pseudounipolares)y a células gliales que ahora emigran, guiadospor la glía radial, hacia adentro, atravesando lazona donde se están diferenciando las célulasde Purkinje y se alojan en la zona de la capagranulosa interna que se ubica por debajo delas células de Purkinje. Estas células correspon-den a los granos del cerebelo (Fig. 8). Una vezque cesa la migración de estas células, la capagranulosa interna se transforma en la capagranulosa de la corteza definitiva (Fig. 8). En lasegunda etapa, que ocurre después del naci-miento, las escasas células que no emigrarondesde la capa granulosa externa, se diferenciana neuronas en cesta y estrelladas y a gliocitos,de manera que esta capa pierde su aspecto


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granuloso y se transforma en la capa molecularde la corteza definitiva.

Concomitante con la diferenciación de lacorteza cerebelosa, las células remanentes dela capa del manto se multiplican en la zona másprofunda de la placa del cerebelo, para formarlos núcleos centrales del cerebelo. Desarrollo del Mesencéfalo. La notocorda yel surco limitante se extienden hasta elmesencéfalo. La placa alar da origen a un nú-cleo ASG, el núcleo mesencefálico del trigémino.La placa basal da origen a dos núcleos ESG:somatomotor del III par u oculomotor y troclearo del IV par y un núcleo EVG, el núcleovisceromotor del III par. La zona ventral de lacapa marginal, se expande y da origen a lospedúnculos cerebrales, donde posteriormentese van a desarrollar las grandes vías motorasprovenientes de la corteza cerebral.

Neuroblastos provenientes de la placa alarmigran hacia dorsal y ventral para formar cen-tros nerviosos suprasegmentarios: hacia dor-sal forman el tectum, constituido por loscolículos anteriores (centros superiores visua-les) y los colículos posteriores (centros supe-riores auditivos) y hacia ventral dan origen alnúcleo rojo y a la sustancia negra (centros su-periores que participan en circuitos motores).En el istmo o límite entre el mesencéfalo y elmetencéfalo se encuentra el centro organiza-dor del tronco encefálico donde se expresanproteínas inductoras como el Wnt1, En(engrailed), Fgf8, que actuarían en la diferen-ciación del tectum y del cerebelo.

Desarrollo del Diencéfalo. Tempranamente enel desarrollo, en la zona más caudal delprosencéfalo, que posteriormente se diferenciaen el diencéfalo, surgen bilateralmente lasevaginaciones ópticas; el extremo distal (copaóptica) de esta estructura da origen a la retinadel bulbo ocular y su segmento proximal o talloóptico se diferencia en el nervio óptico (Fig. 2).

En el diencéfalo la placa alar forma lasparedes laterales del tercer ventrículo. El surcohipotalámico divide la placa alar en una mitaddorsal a partir de la cual se forma el tálamo(Fig. 4) y una mitad ventral que da origen alhipotálamo (Evans & Hutchins). Debido a unaacelerada proliferación celular el tálamo sobre-sale en la cavidad ventricular. En algunos casosesta expansión es muy grande lo que hace quelos tálamos de ambos lados se unan en la líneamedia formando la masa intermedia o conexiónintertalámica. La placa del techo da origen alcuerpo pineal o epífisis y en las zonas en que seadelgaza y queda solamente constituido por lacapa ependimaria forma la tela coroidea y losplexos coroideos del tercer ventrículo. Poste-riormente se forma en la parte dorsal del tála-mo un surco epitalámico que separa el tálamodel epitálamo. Referente al desarrollo del sec-tor más ventral del prosencéfalo se postula queen esta vesícula encefálica solamente se for-man las placas alar y del techo de manera quetodos los centros nerviosos superiores que apa-recen en el prosencéfalo derivarían fundamen-talmente de la placa alar. Sin embargo, existenevidencias que indicarían que la placa del pisocontribuiría a formar el piso del hipotálamo y laneurohipófisis, a la cual se une un esbozo deri-

Fig. 8. Desarrollo de la cortezacerebelosa. A, manera como losneuroblastos de la capa granulosaexterna modifican su forma paramigrar hacia la profundidad delcerebelo guiados por la glía radial;B, relaciones sinápticas definitivasentre las células de Purkinje, losgranos del cerebelo y las fibrasmusgosas. Las flechas rojas indi-can la dirección de los impulsosnerviosos aferentes.


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vado del techo del estomodeo llamado bolsa deRathke para constituir la glándula hipófisis. Desarrollo del Telencéfalo. En el adulto eltelencéfalo corresponde a los hemisferios cere-brales. Cada hemisferio está constituido por lacorteza cerebral, la sustancia blanca hemisférica,los núcleos de la base (cuyo componente másdestacado es el cuerpo estriado) ubicados en laregión ventral y una cavidad llamada ventrículolateral (Fig. 4).

Las vesículas cerebrales aparecen a ini-cios del período metamórfico comoevaginaciones laterales del prosencéfalo a am-bos lados de la lámina terminal (Fig. 2). La ca-vidad de cada vesícula cerebral, el ventrículolateral, está ampliamente comunicada con eltercer ventrículo mediante el forameninterventricular (de Monro). Cada vesícula cre-ce rápidamente hacia anterior para formar losbulbos olfatorios y alrededor del diencéfalo ensentido dorsal, lateral y posterior, alcanzandosu desarrollo máximo en los mamíferos supe-riores. A mediados del período fetal ya se pue-den reconocer los esbozos de los principales lo-bos cerebrales en los mamíferos superiores. Afines del período fetal la continua expansión delpalio (futura corteza cerebral) provoca la apari-ción de los primeros giros y surcos en los fetosde mamíferos superiores. Debido a un crecimien-to menor de la pared lateral de los hemisferiosen el feto humano se produce una depresióndonde se forma el lobo de la ínsula, el cual co-mienza a ser cubierto por el mayor crecimientode los lobos adyacentes, de tal manera que alnacimiento está ya totalmente oculto.

A inicios del período fetal la pared basal oventral de las vesículas cerebrales comienza acrecer y sobresalir en el ventrículo lateral paraformar el cuerpo estriado (Fig. 4). El cuerpo es-triado crece y se divide en dos partes por laaparición de un conjunto grande de fibras ner-viosas que conectan la corteza cerebral con cen-tros nerviosos inferiores en desarrollo, la cáp-sula interna. La porción dorsomedial del cuerpoestriado da origen al núcleo caudado y la por-ción ventrolateral se transforma en el núcleolentiforme

La expansión de las vesículas encefálicashacia dorsal forma un espacio entre ambas ve-

sículas, la fisura interhemisférica, en cuya par-te más profunda se encuentra una zona en quese unen el telencéfalo con el diencéfalo. En estazona se forma la fisura coroidea; aquí la paredsolo está constituida por el epitelio ependimario,el cual se invagina acompañado por la piamadrepara formar los plexos coroideos del ventrículolateral (Fig. 4). Comisuras cerebrales. En el adulto lascomisuras cerebrales son zonas bien definidasde sustancia blanca constituidas por fibrascomisurales que conectan áreas homólogas deambos lados del sistema nervioso. La mayorparte de las comisuras del prosencéfalo derivande la lámina terminal. La lámina terminal secontinúa hacia arriba con la placa del techo delprosencéfalo y hacia abajo con su zona del piso,más gruesa. Después de la aparición de las ve-sículas encefálicas la lámina terminal seengruesa y se transforma en la placa comisural.En la placa comisural se forman de rostral acaudal: el quiasma óptico, la comisura anterior,el cuerpo calloso, el septum lucidum y la comi-sura hipocampal o fornix (Carlson). Desarrollo del palio. El palio telencefálico pre-senta tres zonas con un origen filogenético di-ferente: el arquipalio (arquicorteza), ubicado enel fondo de la cisura interhemisférica, elpaleopalio (paleocorteza), situado hacia lateral,por fuera del cuerpo estriado y el neopalio(neocorteza), que abarca la mayor parte delpalio (Fig. 4). En los fetos de mamíferos supe-riores el arquipalio y el paleopalio, a medidaque crece el hemisferio cerebral hacia atrás,hacia abajo y adelante para formar el lobo tem-poral, se desplaza hasta este último lobo, aso-ciado a la fisura coroidea. El paleopalio se co-necta hacia adelante con el tracto y bulboolfatorios, este último adquiere un gran desa-rrollo en la mayor parte delos vertebrados, de-bido a que las pautas de conducta de muchasespecies representantes de este grupo son me-diadas grandemente por las aferencias olfatorias(animales macrosmáticos). Histogénesis de la corteza cerebral. Debidoa la mayor complejidad estructural deltelencéfalo el patrón de desarrollo de su pareddifiere del observado en resto del tubo neural.En el inicio de la histogénesis del palio, su pa-red está constituida por dos zonas, una zona


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profunda en contacto con el neurocele, rica ensomas celulares, la capa ventricular oependimaria, donde proliferan las célulasneuroepiteliales y una zona superficial con es-caso número de somas celulares. Atravesandotodo el espesor de la pared se encuentra la glíaradial (Rakic, 1972). En el caso del desarrollodel neopalio se pueden reconocer tres etapas:preplaca, placa cortical y adulta (Walsh & Reid,1995; Gleeson & Walsh, 2000) (Fig. 10). 1) Etapa de preplaca. A fines del período me-tamórfico, las células neuroepiteliales que de-

jan de multiplicarse en la capa ventricular(neuroblastos) experimentan una primera mi-gración hacia la zona superficial, donde estascélulas, junto con sus prolongaciones, formanuna capa de naturaleza plexiforme, la preplaca(Marin-Padilla, 1978). En consecuencia, al ini-cio de esta etapa la pared dorsal del telencéfalova a estar constituida por tres capas: ventricular,donde siguen proliferando los neuroblastos; in-termedia poco notoria en un principio (dondese localiza el soma de la glía radial), va crecien-do por el aumento del espesor de la pared de laneocorteza y preplaca.

Fig. 9. Corte transversal de la neocorteza en feto de bovino. Etapa de placa cortical (PC). M= mesénquima;ZM= zona marginal; SP= subplaca; ZI= zona intermedia; ZV= zona ventricular; V= ventrículo. 100x.


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2) Etapa de placa cortical. Esta etapa estámarcada por la activa proliferación de célulasneuroepiteliales en la zona ventricular y la mi-gración continua de neuroblastos guiados porlas fibras de la glía radial, ubicadas en la zonaintermedia. Los neuroblastos penetran en lazona central de la preplaca, formando en estaparte de la preplaca una nueva capa, la placacortical. Los restos de la subplaca, es decir suparte más interna y su parte más externa, sonahora dos nuevas zonas de la neocorteza, lasubplaca (Marin-Padilla) y la zona marginal, res-pectivamente. Las sucesivas migraciones deneuroblastos que penetran en la placa corticalvan incrementando su espesor al depositarsesiempre en las proximidades de la zona margi-nal, por encima de los estratos de neuroblastosprecedentes (Angevine & Sidman, 1961). Laetapa de placa cortical abarca aproximadamentela primera mitad del período fetal. Durante esteperíodo se reconocen cinco capas en elneuroepitelio, que adentro hacia fuera son:ventricular, intermedia, subplaca, placa corticaly zona marginal (Gleeson, & Walsh) (Figs. 9 y10). 3) Etapa adulta. En la segunda mitad del pe-ríodo fetal se va conformando paulatinamentela organización estratificada definitiva de laneocorteza cerebral compuesta por seis capas.La zona marginal se diferencia en la capa 1 omolecular (donde los neuroblastos primitivosdan origen a las células de Retzius-Cajal). Laprimera migración de neuroblastos que dió ori-

gen a la placa cortical, más la subplaca, consti-tuyen la capa 6 o de las células fusiformes. Acontinuación, la segunda migración deneuroblastos que entran a la placa cortical y sedepositan sobre la capa 6, forman la capa 5. Deesta manera, las sucesivas migraciones poste-riores de neuroblastos van a constituir la capa4, la capa 3 y finalmente la capa 2 (Walsh &Reid; Gleeson & Walsh) (Fig. 10). La diferencia-ción de la neocorteza finaliza aproximadamen-te a los dos años de edad en el hombre cuandotermina la mielinización de sus fibras nervio-sas. Mielinización de las fibras nerviosas. Lamielinización del las fibras nerviosas es un pro-ceso que se inicia tardiamente en el período fe-tal y termina después del nacimiento. En esteproceso, los glioblastos que acompañan a laprolongación axónica de los neuroblastos se vanenrollando poco a poco alrededor del axón. Amedida que ocurre este movimiento el citoplas-ma de la zona del glioblasto que se está enro-llando es empujado hacia el centro del glioblasto,quedando en la zona de enrollamiento solo lamembrana celular, constituyéndose así la vainade mielina. El punto de inicio del enrollamientorecibe el nombre de mesaxon interno y la zonade término es el mesaxon externo (Gilbert). Placodas. Las placodas son engrosamientos delectoderma cefálico que se forman por induc-ción de las vesículas encefálicas del sistemanervioso. Normalmente, el destino de las

Fig. 10. Etapas en el desarrollo de la neocorteza en mamíferos (Modificado de Gleeson& Walsh, 2000).


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placodas es invaginarse en el mesénquima cir-cundante. Algunas placodas pasan a formarparte de los órganos de los sentidos y otrasplacodas van a contribuir a formar los gangliossensitivos de la cabeza. Durante el períodoembrionario se constituyen las siguientesplacodas: nasal u olfatoria (asociada altelencéfalo), óptica e hipofisiaria (asociadas aldiencéfalo), trigeminal, ótica y 4 placodasepibranquiales (asociadas al rombencéfalo)(Streit, 2007).

La potencialidad de las células de lasplacodas es muy variada: algunas diferencianneuroepitelios, como es el caso de la placodaolfatoria , que origina la mucosa olfatoria y laplacoda ótica, que da origen al laberintomembranoso; la placoda óptica o cristaliniana,que diferencia células que posteriormente sehacen transparentes y forman el lente del ojo;otras placodas participan en la formación deganglios sensitivos de la cabeza, como es el casode la placoda trigeminal, que forman el gangliotrigéminal; las placodas epibranquiales, que for-man el ganglio geniculado del nervio facial y losganglios superior e inferior del los nerviosglosofaríngeo y vago y la placoda ótica que daorigen a los ganglios vestibulares y coclear; porúltimo, la placoda hipofisiaria (Whitlock, 2008),que se invagina en el techo del estomodeo paradar origen a la bolsa de Rathke, la cual a su vezevoluciona como la parte anterior de la glándu-la hipófisis. Formacion del Sistema Nervioso Periferico.Se considera como sistema nervioso periféricoel conjunto de estructuras nerviosas situadaspor fuera de la membrana basal del tubo neural.El sistema nervioso periférico en el adulto estáconstituido por los nervios, los ganglios, losplexos nerviosos y las terminaciones nerviosas.Los nervios en general contienen fibras nervio-sas mielínicas y amielínicas, sensitivas y moto-ras (somatomotoras y visceromotoras). Losganglios nerviosos son de dos tipos: sensitivosy visceromotores o neurovegetativos y las ter-minaciones nerviosas pueden ser receptoras oefectoras. Las estructuras embrionarias que danorigen a los diferentes componentes del siste-ma nervioso periférico son las crestas neurales,el tubo neural y las placodas. Las crestas

neurales tienen un rol protagónico en el desa-rrollo embrionario (Evans & Hutchins). No sola-mente contribuyen a formar el sistema nervio-so periférico sino que sus células participan enla formación de la cara, el cuello, los órganosde los sentidos, las meninges, los dientes, losmelanocitos, la médula suprarrenal, entre otras.

Con respecto al desarrollo del sistemanervioso periférico existen diferencias sustan-ciales entre el territorio cefálico y el territorioraquídeo. En el territorio cefálico participan ensu constitución el tubo neural, las crestasneurales y las placodas; en cambio en el terri-torio raquídeo participan fundamentalmente sololas crestas neurales y el tubo neural.

La mayor parte del territorio cefálico (in-cluyendo parte del cuello) es inervado por los12 pares de nervios craneales. Dependiendo desu función, las fibras nerviosas que conformanestos nervios tienen diferentes orígenesembriológicos: 1.- En la formación de las fibras sensitivas deprimer orden de los pares craneales mixtos ylos ganglios sensitivos respectivos participan lasplacodas, junto con las células de las crestasneurales (Evans & Hutchins; Streit). Es el casode: a) el ganglio trigeminal y las fibras sensiti-vas de los ramos oftálmico, maxilar y mandibulardel nervio trigémino; b) el ganglio geniculado ylas fibras sensitivas del facial; c) los gangliossuperior e inferior y las fibras sensitivas del ner-vio glosofaríngeo y por último d) los gangliossuperior e inferior y las fibras sensitivas del ner-vio vago. Una situación similar ocurre en el casode los ganglios vestibulares y coclear y las fi-bras sensoriales del nervio vestíbulococlear quederivan de la placoda ótica y las neuronasolfatorias y el nervio olfatorio que se originande la placoda nasal. Se exceptúan las fibras sen-soriales que conforman el nervio óptico que seoriginan en la retina (derivado diencefálico). 2.- Las fibras somatomotoras, branquiomotorasy visceromotoras preganglionares de los paresde nervios craneales motores o mixtos derivande la placa basal de las diferentes rombómeras(Müller & O’Rahilly, 2003) que conforman elrombencéfalo. Por ejemplo, las fibrasbranquiomotoras del nervio facial derivan de larombómera Nº 4. Se exceptúan las fibras mo-


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toras del nervio oculomotor que se originan enel mesencéfalo. 3.- Las fibras nerviosas visceromotoraspostganglionares y los ganglios parasimpáticosde los pares de nervios craneales mixtos deri-van de las células de las crestas neurales. Ej. Elganglio ótico y las fibras parasimpáticaspostganglionares del nervio glosofaríngeo queinervan la glándula parótida derivan de las cé-lulas de las crestas neurales.

En el territorio raquídeo las fibras sensiti-vas que conforman las raíces posteriores de losnervios espinales y los ganglios espinales deri-van de las células de las crestas neurales. Lasfibras somatomotoras y visceromotoras simpá-ticas preganglionares y parasimpáticaspreganglionares lumbosacras derivan del tuboneural. De manera similar a lo que ocurre en elterritorio cefálico, las fibras visceromotoras sim-páticas y parasimpáticas postganglionares de-rivan de las células de las crestas neurales.

RODRIGUEZ, A. R.; DOMINGUEZ, S. CANTIN, M. & ROJAS, M. Nervous system embriology. Int. J. Med.Surg. Sci., 2(1):385-400, 2015.

SUMMARY: This study briefly reviews the main events and processes that lead to the formation of thenervous system in mammals. At the end of gastrulation, they begin a series of fundamental morphogeneticprocesses with the formation of the neural plate (start of neurulation) culminating in the attainment of anormal nervous system. Embryological ectodermal primordia involved in the formation of the nervous systemare the neuroectoblast, the neural crest cells and placodes that will evolve based on inductive phenomena,mainly from the notochord, prechordal plate and ectoderm. During the embryonic period consolidates thefinal development plan of the nervous system: 1) it comes complete neural tube formation when closing therostral and caudal neuropores, 2) the different placodes invaginate to help form the organs of senses andsensory ganglia of the head, 3) the neural crest cells migrate to give rise to sensory and autonomic constituentsof the peripheral nervous system and 4) developing brain vesicles, which will derive all the constituents ofthe brain. In the fetal period nervous system increases its mass and ultimately strengthens their functionalorganization.

KEY WORDS: Nervous system; Embryology; Development; Neuroembryology.

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Dirección para Correspondencia:Dra. Mariana Rojas R.Laboratorio de Embriología ComparadaPrograma de Anatomía y Biología del DesarrolloFacultad de Medicina, ICBMUniversidad de ChileCHILE Email: [email protected] Recibido : 12-02-2015Aceptado: 10-03-2015


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