EMMANUEL IAMSUN ECHEVERRI JIMÉNEZ
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DERIVADOS DE ALCANFOR COMO POTENCIALES AGENTES PROTONANTES QUIRALES EMMANUEL IAMSUN ECHEVERRI JIMÉNEZ LABORATORIO DE SÍNTESIS ORGÁNICA, BIO- Y ORGANOCATÁLISIS DEPARTAMENTO DE QUÍMICA UNIVERSIDAD DE LOS ANDES BOGOTÁ D.C. NOVIEMBRE 2014
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DERIVADOS DE ALCANFOR COMO POTENCIALES AGENTES
PROTONANTES QUIRALES
EMMANUEL IAMSUN ECHEVERRI JIMÉNEZ
LABORATORIO DE SÍNTESIS ORGÁNICA, BIO- Y
ORGANOCATÁLISIS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES
BOGOTÁ D.C.
NOVIEMBRE 2014
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DERIVADOS DE ALCANFOR COMO POTENCIALES AGENTES
PROTONANTES QUIRALES
Trabajo presentado como requisito parcial para optar al grado de Magister en
Ciencias-Química
Presentado por:
EMMANUEL IAMSUN ECHEVERRI JIMÉNEZ
Director:
DIEGO GAMBA SÁNCHEZ
Químico, M.Sc, Ph.D
LABORATORIO DE SÍNTESIS ORGÁNICA, BIO- Y
ORGANOCATÁLISIS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES
BOGOTÁ D.C.
NOVIEMBRE 2014
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AGRADECIMIENTO:
A mis padres, María del Carmen Jiménez y José Libardo Echeverri,
por su apoyo incondicional, consejos y ánimo a lo largo del trabajo.
Al departamento de Química de la Universidad de Los Andes y sus profesores,
de cada uno aprendí algo importante para mi formación,
gracias por su paciente enseñanza.
A mis amigos,
pues su apoyo y motivación fueron pieza clave para poder alcanzar esta etapa.
A los doctores Jörg Tätchen y Gian Pietro Miscione,
por su paciente acompañamiento a través dela parte computacional.
A mi director, Diego Gamba,
Por su interés, dedicación, constancia y consejos.
Detalles claves para la realización de este trabajo.
4
Tabla de contenido
Lista de Abreviaciones ...................................................................................................................... 10
1. Resumen ................................................................................................................................... 11
Abstract ............................................................................................................................................. 11
2. Introducción .............................................................................................................................. 12
3. Marco Teórico: Protonación Enantioselectiva ......................................................................... 12
Importancia ................................................................................................................................... 12
Aspectos generales de la reacción ................................................................................................. 13
Requisitos de un CPA ................................................................................................................... 14
Esqueleto quiral ........................................................................................................................ 14
Diversidad estructural ............................................................................................................... 15
Centros trigonales latentes ........................................................................................................ 15
Requerimientos de acidez ......................................................................................................... 17
Versión Catalítica ......................................................................................................................... 19
Efecto del litio ............................................................................................................................... 20
5. Marco teórico: Determinación teórica de pKa.......................................................................... 21
Acidez como parámetro termodinámico ....................................................................................... 22
Fundamento teórico ...................................................................................................................... 22
Método directo .............................................................................................................................. 23
6. Justificación .............................................................................................................................. 23
7. Objetivos................................................................................................................................... 25
Objetivo General ........................................................................................................................... 25
Objetivos Específicos ................................................................................................................... 26
8. Hipótesis ................................................................................................................................... 26
9. Optimización de métodos en GC para la resolución de enantiómeros. .................................... 26
Dependencia de la Temperatura .................................................................................................... 27
Dependencia del Flujo .................................................................................................................. 28
Resultados ..................................................................................................................................... 28
a) Resolución de enantiómeros de wCO2Ar .......................................................................... 28
b) Resolución de enantiómeros de wCO2Ph ...................................................................... 30
c) Resolución de enantiómeros de wCO2Et ........................................................................... 32
5
10. Determinación Computacional de pKa ................................................................................. 33
Parámetros Utilizados para los cálculos ................................................................................... 33
Curva de calibración usando TurboMole44
................................................................................... 33
Procedimiento ........................................................................................................................... 33
Resultados................................................................................................................................. 34
Curva de calibración Gaussian...................................................................................................... 36
Parámetros utilizados ................................................................................................................ 36
Procedimiento ........................................................................................................................... 36
Resultados................................................................................................................................. 37
Estudio computacional de los estados de transición ......................................................................... 39
Parámetros utilizados .................................................................................................................... 39
Resultados ..................................................................................................................................... 40
a) Estado de transición enolato E con CPA-H por la cara correcta de protonación. ............. 40
b) TS enolato E con CPA-H por la cara errónea de protonación. ...................................... 40
c) TS del enolato Z ................................................................................................................ 41
d) Coordenada Intrínseca de Reacción .............................................................................. 42
e) TS para un CPA de referencia. .......................................................................................... 43
Conclusión de sección .................................................................................................................. 43
11. Resultados y Discusión ......................................................................................................... 44
Síntesis de los agentes protonantes quirales CPA-R. .................................................................... 44
a). Optimización de las condiciones para la síntesis de CPA-H ............................................... 44
b) Síntesis de los demás agentes protonantes. .......................................................................... 45
Síntesis de los sustratos ................................................................................................................. 45
Síntesis de un sustrato de referencia ............................................................................................. 47
a) Oxidación del geranial ...................................................................................................... 47
b) Ciclación del geranial .................................................................................................... 47
c) Esterificación del ácido ciclogeránico ............................................................................... 48
Primeras pruebas de protonación enantioselectiva ....................................................................... 48
Usando polarimetría para determinar ee. ...................................................................................... 49
Protonaciones enantioselectivas siguiendo por GC. ..................................................................... 49
a) CPA-H : wCO2Ar .............................................................................................................. 49
6
b) CPA-R : wCO2Et ........................................................................................................... 50
c) CPA-R : wCO2Ph, Parte uno. ............................................................................................ 50
d) Éteres de enol ................................................................................................................ 51
e) Protonación enantioselectiva usando LDA como base ..................................................... 52
Configuraciones relativas y la identidad de CPA-NMe2............................................................... 53
Cambio de Paradigma ................................................................................................................... 53
a) Cambio de convenciones ................................................................................................... 54
b) Síntesis de CPA-H ......................................................................................................... 54
c) (CPA-H + dias-CPA-H) : wCO2Ph ................................................................................... 54
Conclusión de la sección ............................................................................................................... 55
12. Experimental Part .................................................................................................................. 56
General .......................................................................................................................................... 56
Physical Data and Spectroscopic Measurements: .................................................................... 56
Chromatography ....................................................................................................................... 56
Purification of solvent and reagents ......................................................................................... 56
Tritation of lithium bases .......................................................................................................... 56
General procedures ................................................................................................................... 57
Nomenclature ........................................................................................................................... 57
Preparation of reagents ............................................................................................................. 57
Typical procedure for the preparation of the chiral protonating agent candidates ................... 58
Procedures for the synthesis of the substrates .......................................................................... 61
General procedure for Steglich esterification ........................................................................... 63
Procedures for enantioselective protonation ............................................................................. 64
13. Conclusiones y Perspectivas ................................................................................................. 65
1. Anexos ...................................................................................................................................... 66
Fragmentaciones de masas para los ésteres modelo. .................................................................... 66
Scripts Gaussian ....................................................................................................................... 66
Bibliografía ....................................................................................................................................... 69
7
Lista de Figuras
Figura 1. Obtención de diferentes productos a partir de un compuesto carbonílico, manteniendo el
centro terciario intacto. ...................................................................................................................... 13
Figura 2. Diferentes agentes protonantes quirales. ............................................................................ 15
Figura 3. Agentes protonantes de ejemplo. ....................................................................................... 25
Figura 4. Representación gráfica de la hipótesis de trabajo usando CPA-Br y wCO2napth como
ejemplo .............................................................................................................................................. 26
Figura 5. Dos cromatogramas del mismo analito en condiciones diferentes. ................................... 30
Figura 6. Cromatograma resuelto de wCO2Ph. ................................................................................. 31
Figura 7. Espectro de masas de wCO2Ph. ......................................................................................... 32
Figura 8. Cromatograma Resuelto de wCO2Et ................................................................................. 32
Figura 9. Espectro de masas de wCO2Et ........................................................................................... 32
Figura 10. Diferentes estudios de estados de transición realizados con dos CPAs ........................... 39
Figura 11. Estado de transición modelado en Gaussian. ................................................................... 40
Figura 12. Dos vistas del mismo estado de transición: enolato E con CPA-H.................................. 40
Figura 13. Protonación de wCO2Ph por la cara opuesta ................................................................... 41
Figura 14. Dos vistas del estado de transición el enolato E con el CPA-H, protonando por la cara
errónea. .............................................................................................................................................. 41
Figura 15. Estado de transición para el enolato Z ............................................................................. 41
Figura 16. Protonación de wCO2Ph por un CPA de referencia. ....................................................... 43
Figura 17. Punto estacionario para el agente protnante de referencia. .............................................. 43
Figura 18. Cromatograma de la protonación mencionada ................................................................ 50
Figura 19. Cromatograma de wCO2Et : CPA-Cl. ............................................................................. 50
Figura 20. Cromatograma de wCO2Ph : CPA-Cl ............................................................................. 51
Figura 21. Comparación de la sección de aromáticos de dos formaciones de éter de enol. .............. 52
Figura 22. Cromatograma de wCO2Ph : CPA-NMe2 con LDA como base. ..................................... 53
Lista de Tablas
Tabla 1. Efecto de la acidez sobre la reacción .................................................................................. 18
Tabla 2. Influencia de la devolución interna del protón en la reacción. ............................................ 19
Tabla 3. El uso de 3-fenil-2-propanona como fuente aquiral de protones ....................................... 20
Tabla 4. Influencia de un aditivo en la reacción. ............................................................................... 21
8
Tabla 5. Parámetros constantes para el 2-metilbutirato de 4-clorofenilo. ......................................... 29
Tabla 6. Valor de resolución de los dos enantiómeros respecto a las dos variables relevantes ........ 29
Tabla 7. Parámetros constantes para el 2-metilbutirato de fenilo. .................................................... 30
Tabla 8. Valor de resolución de los dos enantiómeros respecto a las dos variables relevantes ........ 31
Tabla 9. Parámetros optimizados para el 2-metilbutirato de etilo ..................................................... 32
Tabla 10. Cambios de energía de la reacción en fase gaseosa y en DMSO y su relación con el pKa
........................................................................................................................................................... 34
Tabla 11. Valores de acidez calculados para alcoholes variados. .................................................... 35
Tabla 12. Resultados curva de calibración con el software Gaussian 09. ......................................... 37
Tabla 13. Constante de acidez de alcoholes variados, calculada con Gaussian 09. .......................... 38
Tabla 14. Camino de reacción calculado. ......................................................................................... 42
Tabla 15. Optimización de la aldolización del (+)-alcanfor y benzaldehído. ................................... 44
Tabla 16. Resultados representativos de la síntesis de los agentes protonantes quirales. ................. 45
Tabla 17. Candidatos de sustratos para los candidatos a agentes protonantes. ................................. 45
Tabla 18. Condiciones de ciclación probadas. .................................................................................. 47
Tabla 19. Protonación enantioselectiva usando polarimetría para medir ee. .................................... 49
Tabla 20. Dos agentes protonantes probados con wCO2Et ............................................................... 50
Tabla 21. Primera serie de agentes protonantes probados, usando GC-MS para determinar el ee. .. 51
Tabla 22. Síntesis de éteres de enol para la determinación de la proporción de sustrato deprotonado
........................................................................................................................................................... 51
Tabla 23. Protonación enantioselectiva el éster modelo con LDA como base.................................. 52
Tabla 24. Predicción de las señales afectadas por el efecto nuclear Overhausser para dos
diasteroirómeros. ............................................................................................................................... 53
Lista de Esquemas
Esquema 1 Diferentes formas de obtener un enolato y su subsecuente protonación. ....................... 14
Esquema 2. Diferentes estados de transición para la C-protonación de enolatos. ............................ 15
Esquema 3. Representación pictórica de centros trigonales latentes bajo controles diferentes. ....... 16
Esquema 4. Ejemplos de la dependencia en centros latentes quirales para reacciones de EP. ......... 17
Esquema 5. Diferentes caminos para la protonación de un enolato. ................................................. 17
Esquema 6. Mecanismo simplificado de una versión catalítica de la reacción. ................................ 19
Esquema 7. Equilibrio de estados de agregación de un enolato de litio en THF. ............................. 20
9
Esquema 8. Ciclo termodinámico del método directo. ..................................................................... 23
Esquema 9. Ejemplos de protonaciones enantioselectivas en la síntesis de moléculas biológicamente
activas ................................................................................................................................................ 24
Esquema 10. Diferentes asociaciones entre cada enantiómero y el selector quiral. .......................... 27
Esquema 11. Todos los diasteroisómeros posibles en una aldolización de (+)-alcanfor con
benzaldehído. .................................................................................................................................... 44
Esquema 12. Posible mecanismo de acoplamiento de un alcohol y un ácido soportado sobre sílica.
........................................................................................................................................................... 46
Esquema 13. Mecanismo del acoplamiento mencionado .................................................................. 46
Esquema 14. Propuesta de mecanismo de la pérdida del cloro en presencia de trifenilfosfina ........ 46
Esquema 15. Mecanismo de ciclación del ácido geránico. ............................................................... 47
Esquema 16. Espectro de masas y fragmentaciones de wCO2Ar ..................................................... 66
Esquema 17. Fragmentaciones de wCO2Et ....................................................................................... 66
Lista de Gráficas
Gráfica 1. Visualización de la ecuación de Van-Deemter. ................................................................ 28
Gráfica 2. Mapa de contornos normalizado para el 2-metilbutirato de fenilo. .................................. 31
Gráfica 3. Curva de calibración de 11 ácidos con el valor "x" contra la constante de acidez
experimental. ..................................................................................................................................... 34
Gráfica 4. Curva de calibración completa con un valor de correlación más cercano a uno. ............. 35
Gráfica 5. Acidez teórica de los agentes protonantes quirales sintetizados. ..................................... 35
Gráfica 6. Curva de calibración de 12 ácidos usando energías libres calculadas con el software
Gaussian 09. ...................................................................................................................................... 37
Gráfica 7. Curva de calibración Gaussian con una cantidad mayor de ácidos. ................................. 38
Gráfica 8. Acidez de agentes protonantes quirales a partir de la curva de calibración realizada. ..... 39
10
Lista de Abreviaciones
Grupos y Moléculas
AcOEt………………………………………………………………..…………….Acetato de Etilo
APS.………………………………………………………….………Fuente Aquiral de Protones
BCG………………………………………………………………………..…Verde de Bromocresol
chx…………………………………………………………………….…………….……Ciclohexano
chxOH……………………………………………………………………….…………..Ciclohexanol
CPA………………………………………………………………………..Agente Protonante Quiral
DCM………………………………………………………………..…………….……Diclorometano
DCC..………………………………………………………………….……Diciclohexilcarbodiimida
DMAP……………………………………………………………...…………...Dimetilaminopiridina
ERG…………………………………………………………………….Grupo Donor de Electrones
Et2O…………………………………………………………………………..……………..Dietil éter
EtOH……………………………………………………………………………….…………...Etanol
HMPA……………………………………………………………….…...…..Hexametil Fosforamida
LDA……………………………………………………………….…...Diisopropil Amiduro de Litio
LiHMDS…………………………………………………..................Hexametil Disilazaluro de Litio
MeOH………………………………………………………………………..…………..……Metanol
MeCN………………………………………………………………………………….….Acetonitrilo
PAA……………………………………………………….………………….……….p-Anisaldehído
PhH………………………………………………………………….……………………..…Benceno
PhMe………………………………………………………………………….……………....Tolueno
tBuOH………………………………………………………………………................…terc-Butanol
THF………………………………………………….…………………...………….Tetrahidrofurano
TBDMS………………………………………………………………………Terc-butil Dimetil Silil
11
1. Resumen
Se probaron seis candidatos a CPA diferentes en una reacción de protonación enantioselectiva con
2-metilbutirato de fenilo bajo diferentes condiciones. Luego de esto, se estudió la influencia de
bromuro de litio en la reacción. El sustrato fue luego probado con el enantiómero de un CPA para
establecer el efecto de éste en la reacción. Igualmente se optimizaron los parámetros de separación
cromatográfica de los enantiómeros de los ésteres modelo y se hizo un estudio computacional de las
constantes de acidez de los diferentes agentes protonantes sintetizados, así como de la estabilidad de
los estados de transición.
Abstract
Six different CPA candidates were tried in an enantioselective protonation with phenyl 2-
methylbutyrate under the same conditions. After this, the influence of lithium bromide on the
outcome was studied. One of the substrates was tried with the enantiomer of a CPA in order to
establish if this affects the outcome of the reaction. Additionally, parameters for the enantiomeric
separation by gas chromatography were optimized for model esters and a computational study of
acidity constants and different transition states was performed.
GRAPHICAL ABSTRACT
R2 R
1 NMe2 OMe H Cl Br NO2
Et[a]
- - 0 0 - -
p-Cl-C6H4O[a]
ND - ND - ND ND
Ph[a]
- - 2 0 - 0
Ph[b]
5 5 3 3 2 0
Ph[c]
- - 16 - - -
[a] base = LiHMDS (1.1 eq.) , time = 30 mins
[b] base = LDA (1.1 eq,) + (iPr)2NH (1.0 eq.), time = 2h
[c] base = LDA (1.1 eq) , time = 2h, additive = LiBr (5.0 eq.)
12
2. Introducción
Éste documento describe el trabajo realizado durante 15 meses (Agosto 2013-Octubre 2014) en el
laboratorio de Síntesis Orgánica Bio- y Órganocatálisis de la Universidad de Los Andes. Dicho
trabajo fue supervisado por el Dr. Diego Gamba Sánchez y estuvo enfocado en modificar
químicamente alcanfor para sintetizar CPAs que puedan ser aplicados en una reacción de
protonación enantioselectiva con un éster modelo, como una alternativa al uso de CPAs costosos
y/o prohibidos por su origen. Esto con el objetivo de proponer un nuevo tipo de candidato de CPA,
fácilmente sintetizable y que discrimine entre dos sustituyentes estéricamente muy similares.
A lo largo del texto se presentarán los resultados obtenidos, haciendo una descripción detallada de
los problemas experimentales y soluciones encontradas.
La primera mitad del texto está dividida en cuatro secciones; la primera aborda los fundamentos
teóricos y la justificación del trabajo, la segunda es un estudio computacional sobre la plausibilidad
del estado de transición de la reacción y la determinación de constantes de acidez, la siguiente es un
seguimiento de la optimización de las condiciones en cromatografía de gases para la separación de
los enantiómeros de los ésteres modelo para la reacción, y finalmente la descripción y discusión de
los resultados obtenidos. La segunda mitad del trabajo contiene la parte experimental que expone
las técnicas y procedimientos experimentales usados durante el trabajo.
3. Marco Teórico: Protonación Enantioselectiva
Importancia
La producción, distribución y venta de medicamentos es quizá una de las actividades más rentables
en la actualidad y la mayoría de los medicamentos en el mercado tienen por lo menos un centro
quiral. Debido a esto, es necesario tener métodos de obtención de sólo un enantiómero de la
molécula activa deseada y, teniendo en cuenta que dos enantiómeros tienen exactamente las mismas
propiedades físicas, separar una mezcla racémica es una hazaña que requiere mucho tiempo y una
cantidad grande de recursos económicos, lo que no es deseable para la industria farmacéutica.
Por esta razón, y sumado al hecho que dentro de un organismo vivo, los dos enantiómeros pueden
tener un comportamiento completamente diferente, apareció la necesidad de diseñar rutas sintéticas
para la obtención de un producto con una estereoquímica definida, esto es llamado “síntesis
asimétrica”. Esta rama de la química orgánica pretende mediante una serie de controles de
variables, alcanzar uno solo de los estereoisómeros posibles, en un alto grado de pureza.
Existen varios métodos en síntesis asimétrica, y uno de estos es la implementación de algún tipo de
catalizador que favorezca la formación de uno de los dos enantiómeros. En la actualidad, existen
tres grandes categorías de este tipo de catalizadores; complejos de metales de transición, enzimas y
organocatalizadores.1 En resumen, un organocatalizador es una molécula orgánica pequeña, quiral,
que actúa como auxiliar en una transformación asimétrica y es fácilmente recuperable para así
obtener el producto deseado puro, de manera eficiente y selectiva.
De todos modos, no es indispensable un reactivo en cantidades catalíticas para que la reacción en
que se aplique sea considerada como asimétrica. De manera que un reactivo asimétrico será aquel
que transforme de manera selectiva un sustrato proquiral y sea fácilmente recuperable. Si el sustrato
proquiral es un enolato proquiral (o análogo) y el reactivo es un ácido de Brønsted, la reacción se
(1) Berkessel, A.; Gro\ger, H. Asymmetric organocatalysis : from biomimetic concepts to applications in
asymmetric synthesis; Wiley-VCH: Weinheim ; [Great Britain], 2005.
13
llama protonación enantioselectiva (PE). Finalmente, para cerrar esta cadena de conceptos, un
reactivo utilizado en protonación asimétrica para convertir el enolato en un compuesto carbonílico
-sustituído enantioméricamente puro es conocido como agente protonante quiral (CPA por sus
siglas en inglés).
Compuestos carbonílicos (o carboxílicos) -monosustituídos enantioméricamente puros son buenos
precursores para la construcción de moléculas quirales más grandes debido a su inherente
versatilidad sintética. Manteniendo ese centro quiral intacto, pueden hacerse diversas
transformaciones (ver Figura 1). La estereoquímica del compuesto de partida puede influir en la
estereoselectividad de la reacción y por consiguiente en la estereoquímica del producto.
Figura 1. Obtención de diferentes productos a partir de un compuesto carbonílico, manteniendo el centro terciario
intacto.
Teóricamente, la influencia estérica del carbono terciario del precursor podría promover la
formación de un solo diastereoisómero. Esto puede significar una geometría específica de un doble
enlace,2 o el control sobre el ataque de un nucleófico al carbonilo
3 entre otras modificaciones. El
control podría influir en la formación selectiva de más de un centro asimétrico en el caso de
hidroestanaciones especiales.4
Aspectos generales de la reacción
Los compuestos carbonílicos mencionados anteriormente, pueden obtenerse mediante diversas
formas. Una de ellas la protonación enantioselectiva (Enantioselective Protonation, EP). Esta
reacción consiste en la obtención selectiva de carbonos terciarios asimétricos a partir de sustancias
racémicas o proquirales mediante una secuencia de generación del enolato y su consecuente
. (2) Wang, J.; Chataigner, I. Stereoselective alkene synthesis; Springer Verlag: Heidelberg, 2012. (3) Molander, G. A. Stereoselective Reactions of Carbonyl and Imino Groups; Thieme Medical Publishers: London,
England, 2011; Vol. 2. (4) Chang, H.-M.; Cheng, C.-H. Org. Lett. 2000, 2, 3439.
14
protoanción.5-10
El sustrato típico de una EP es un enolato. Éste será protonado en el carbono por
un ácido de Brønsted especial, capaz de discriminar entre ambas caras del sustrato. Se denominan
agentes protonantes quirales (Chiral Protonating Agent, CPA) aquellas moléculas capaces de
discriminar las caras del sustrato. Estos CPAs podrían llegarse a usar en cantidades catalíticas al
usar una fuente aquiral de protones (Achiral Proton Source, APS). El Esquema 1 resume las
diferentes opciones de generación del enolato así como la ruta general de la reacción.
Esquema 1 Diferentes formas de obtener un enolato y su subsecuente protonación.
Existen variaciones de la reacción donde el sustrato no es un enolato sino la imina de una cetena11
o
ditioacetales de cetenas,12
pero el concepto es el mismo.
Requisitos de un CPA
Como se ha mencionado, un CPA es aquel que puede discriminar entre las caras Re y Si de un
enolato. Para que esto ocurra, dicha molécula debe cumplir cuatro requisitos generales:5
1. Debe tener un donor de protones y una base de Lewis en configuraciones relativas syn
2. Debe ser débilmente acido
3. Debe tener un esqueleto quiral que lo obligue a interactuar con sólo una cara del enolato
4. Ambos enantiómeros deberían estar disponibles, sea comercialmente o mediante rutas
sintéticas simples.
Esqueleto quiral
Para entender la razón detrás del primer requerimiento, se presenta una versión simplificada del
estado de transición (Esquema 2). En éste se muestran dos candidatos a CPA diferentes; ambos con
un grupo donor de protones “X1-H” y una base de Lewis “X
2”. En la situación A se observa
claramente que la interacción del par libre de X2 con el metal del enolato, limita el ataque del
(5) Fehr, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2566. (6) Yanagisawa, A.; Yamamoto, H. In Comprehensive
Asymmetric Catalysis; Erick, N. J., Ed.; Springer: Cambridge, 1999; Vol. III, p 965. (7) Eames, J.; Weerasooriya, N.
Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1. (8) Duhamel, L.; Duhamel, P.; Plaquevent, J.-C. Tetrahedron: Asymmetry
2004, 15, 3653. (9) Blanchet, J.; Baudoux, J.; Amere, M.; Lasne, M.-C.; Rouden, J. Eur. J. Org. Chem. 2008,
5493. (10) Claraz, A.; Oudeyer, S.; Levacher, V. Curr. Org. Chem. 2012, 16, 2192.
(11) Guin, J.; Varseev, G.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2100. (12) Lee, J.-W.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18245.
15
mismo al protón ácido del CPA-1 por una de las caras. Por otro lado, la ausencia de la
configuración syn de estos grupos, como en la situación B le impide al CPA-2 diferenciar entre
ambas caras del enolato.
Esquema 2. Diferentes estados de transición para la C-protonación de enolatos.
La situación C muestra el caso en el que el CPA es demasiado ácido. En ese caso, la disociación
completa del protón impediría la influencia del esqueleto quiral del CPA-3 sobre el sustrato.
Diversidad estructural
Se han utilizado compuestos muy diferentes como agentes protonantes quirales, sin embargo los
más eficientes son aquellos con el requisito explicado en el punto anterior. La Figura 2 muestra
algunos de ellos.6
Figura 2. Diferentes agentes protonantes quirales.
Centros trigonales latentes
Debido a la rigidez conformacional inherente de un doble enlace, existen dos diasteroisómeros
posibles para cada enolato: el enolato E y el enolato Z. Consecuentemente, cada enolato tiene dos
caras proquirales, lo que implica que existen cuatro interacciones posibles entre un enolato y un
CPA. Teniendo en cuenta que se necesita que el CPA sólo protone por una cara el sustrato, fue
necesario proponer un modelo que explicara la selectividad de algunos reactivos frente a sus
respectivos sustratos.
16
El modelo aplicable a esta reacción fue propuesto por Duhamel y colaboradores13
para una reacción
diferente. Aunque extrapolado a la EP, evidencias experimentales sugieren que el modelo explica
satisfactoriamente lo que ocurre en el balón de reacción.
Se parte del axioma de que un doble enlace tiene dos centros trigonales. En el momento que el CPA
se acerca al sustrato, la posición relativa de los sustituyentes en uno de los centros trigonales será la
que influya desde cuál cara se protonará el sustrato mientras que las posiciones del segundo centro
trigonal serán irrelevantes para el resultado de la reacción.
El centro trigonal irrelevante se conoce como centro trigonal latente, de ahí el nombre del modelo.
En vista de que se tienen dos centros trigonales en un doble enlace, existen dos posibilidades para
los centros latentes (Esquema 3).
Esquema 3. Representación pictórica de centros trigonales latentes bajo controles diferentes.
El primer caso se conoce como control por sitio vecinal (Neighbour Site Control, NSC). En éste, el
centro de reacción es el centro trigonal, encerrado en un círculo gris en el Esquema 3. Para este
caso, será la interacción entre el CPA y el sustituyente ERG la que definirá la cara por la que se
protonará el sustrato, de manera que cambiar de posición los sustituyentes del centro trigonal
cambiaría la configuración del producto final.
El segundo caso, control por sito de reacción (Reaction Site Control, RSC) tiene como centro
latente el sitio vecinal. Si el sitio de reacción controla la estereoselectividad de la reacción, será la
interacción de los sustituyentes de este centro la que defina la cara de protonación por la que actuará
el CPA. Es decir, que sin cambiar de posición los sustituyentes de este centro, cambiar los del
centro latente no afectará la configuración del producto, de manera que la geometría del doble
enlace será irrelevante.
La consecuencia directa de la dependencia de la geometría del enolato sobre la reacción es la
capacidad de acceder a ambos enantiómeros del producto de diversas formas: Si la reacción es
RSC,14
ambos enantiómeros del CPA deben ser accesibles, mientras que si la reacción es NSC,15
controlando la geometría del enolato se podrían obtener ambos enantiómeros, usando el mismo
CPA (Esquema 4).
(13) Duhamel, P. In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D., Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; Vol. Volume 8, p
176. (14) Fehr, C.; Galindo, J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6909. (15) Ishihara, K.; Ishida, Y.; Nakamura, S.; Yamamoto, H. Synlett 1997, 1997, 758.
17
Esquema 4. Ejemplos de la dependencia en centros latentes quirales para reacciones de EP.
Requerimientos de acidez
La protonación por el CPA debe ser lo más completa posible (I, Esquema 5) para evitar protonación
no selectiva durante el tratamiento de la reacción (II). Además, la protonación no debería ocurrir
sobre el oxígeno (V) para impedir la racemización del producto por tautomería (IV). A pesar de que
se necesita que el CPA sea suficientemente ácido para evitar los escenarios anteriores, no puede ser
demasiado ácido, o la protonación no ocurrirá mediante el estado de transición quiral deseado (III).
Esquema 5. Diferentes caminos para la protonación de un enolato.
Lo anterior significa que el éxito de la reacción depende tanto de la basicidad del sustrato como de
la acidez del CPA, de manera que para cada sustrato, debería haber un CPA con una acidez óptima.
Vedejs y colaboradores desarrollaron un criterio de pKa entre el sustrato y CPA que permitiera
predecir el mejor resultado para su propio sistema sustrato-CPA.16,17
Para ilustrar esto mejor, se presenta una tabla fragmento de la investigación de Vedejs donde se
evidencia la dependencia de la acidez del CPA con el exceso enantiomérico de la reacción (ver
Tabla 1).
(16) Vedejs, E.; Lee, N.; Sakata, S. T. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2175. (17) Vedejs, E.; Kruger, A. W.; Suna,
E. J. Org. Chem. 1999, 64, 7863.
18
Para el sustrato 21, cuyo pKa es 31, el mejor CPA es la anilina clorada 10 con un pKa de 27,7. Sin
embargo, este mismo reactivo no produce el mismo resultado para el enolato dibásico 22, donde el
mejor resultado se obtuvo con la anilina tosilada 27, que es más ácida. Los resultados de este grupo
de investigación sugieren que si la diferencia entre el pKa del sustrato y del CPA es igual o superior
a 4 unidades, la estereoselectividad se reducirá drásticamente.17
Tabla 1. Efecto de la acidez sobre la reacción
X H Cl CF3 CO2Et Ts NO2
24 10 25 26 27 28
pKa (DMSO) 29 27,7 25,5 24,8 23,3 19,3
R-21 ee(%) 90 97 93 40 37 0
S-23 ee(%) - 73 - 71 85 0
De lo anterior se puede inferir que conociendo la acidez del sustrato, se podría escoger un CPA con
la acidez exacta para que la reacción ocurra. Para esto se necesita entonces, una reserva de CPAs
listos a usarse para un sustrato definido. Sin embargo, el estudio de Vedejs fue el único que tuvo
esto en cuenta hasta ahora.
Existe también una dificultad muy seria en la determinación de acidez de compuestos orgánicos, lo
que imposibilita la aplicación del delta de pKa para la escogencia de un CPA. Sobre este problema
se discutirá posteriormente.
Otro concepto importante respecto al equilibrio ácido-base de la reacción es la devolución interna
del protón. Si la deprotonación de un compuesto carbonílico fue la forma escogida para la
obtención del enolato, usualmente este proceso se hace con amiduros de litio que son bases
orgánicas fuertes. Sin embargo, a pesar de la marcada basicidad de estos compuestos, es preciso
tener en cuenta que la deprotonación es un equilibrio y que la presencia de amina secundaria en la
reacción puede re-protonar el sustrato de forma no selectiva. Existen evidencias experimentales que
corroboran que la presencia de diisopropilamina en exceso destruye la enantioselectividad de la
EP.18
La diisopropilamina actúa entonces como un ácido de Brønsted, asistido por un ácido de Lewis, lo
que aumenta su capacidad de donar el proton. A manera de ejemplo se presenta una comparación
hecha por Yamamoto y colaboradores19,20
donde se hace evidente la devolución interna del protón.
(18) Vedejs, E.; Lee, N. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 891. (19) Yanagisawa, A.; Kikuchi, T.; Kuribayashi, T.; Yamamoto, H. Tetrahedron 1998, 54, 10253. (21) Ishihara, K.;
Kaneeda, M.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11179.
19
Tabla 2. Influencia de la devolución interna del protón en la reacción.
Entrada Aditivo Rend. (%) ee (%)
1 - 72 82
2 (iPr)2NH (1,0 eq.) 76 73
Versión Catalítica
El fundamento de una EP es la formación de un entorno quiral sobre el cual el sustrato proquiral es
protonado. Hasta ahora, se ha descrito a un CPA como aquel capaz de generar ese ambiente quiral y
protonar el sustrato. Para llegar a una versión catalítica debe haber en el medio, una APS (fuente
aquiral de protones) que regenere el CPA (VII en Esquema 6). Esta APS debe ser suficientemente
ácida como para regenerar el CPA pero no demasiado para evitar protonación no selectiva del
sustrato (VIII). Para cumplir esto, la razón [CPA]/[APS] debe ser tan alta como sea posible. Se
puede lograr esto al usar una APS débilmente ácida22
o si el ambiente quiral del sistema es causado
por el par iónico enolato-base conjugada del CPA, que será luego protonado por la APS.
Esquema 6. Mecanismo simplificado de una versión catalítica de la reacción.
A pesar de que un CPA se pueda recuperar del crudo de reacción luego del tratamiento acuoso,
algunos CPAs tienen un peso molecular relativamente alto, lo que dificulta su uso en cantidades
estequiométricas para EPs con algunos sustratos. Además, el costo de algunos precursores de CPA
o la dificultad de su síntesis debido a su inherente complejidad estructural, hacen que una versión
catalítica de la reacción sea algo muy atractivo.
(22) Vedejs, E.; Kruger, A. W. J. Org. Chem. 1998, 63, 2792.
20
A manera de ejemplo de una versión catalítica, se puede explotar el ejemplo [a] del Esquema 4 un
poco más. Al observar la Entrada 1 en la Tabla 3 se ve que usando cantidades catalíticas del CPA 2,
se alcanza un exceso enantiomérico bastante alto. Una forma de utilizarlo en cantidades catalíticas
es usar la base conjugada del CPA 2-Li, que forma el complejo binuclear de litio 26, que tiene un
ambiente quiral. Este está listo para ser protonado mediante una fuente aquiral de protones y dar
como resultado un producto quiral.
Tabla 3. El uso de 3-fenil-2-propanona como fuente aquiral de protones
Entrada 2-X (eq.) 27-H (eq) ee (%)
1 1,1 (2-H) 0 96
2 0,2 0,85 94
3 0,1 0,95 85
Efecto del litio
Los amiduros de litio tienden a formar dímeros en solución y la geometría tetraédrica
tetracoordinada, preferida por el litio, hace que los enolatos de litio formen estados de agregación
bastante complejos. En ausencia de aminas en el medio (como diisopropilamina, producto de la
deprotonación de un compuesto carbonílico para la formación del enolato), los enolatos de litio
tienen un equilibrio dímero-tetrámero, que puede romperse con la ayuda de algunos aditivos.
Esquema 7. Equilibrio de estados de agregación de un enolato de litio en THF.
Es evidente que entre más complejo sea el estado de agregación, más difícil será el acercamietno
del CPA al sustrato, y esto disminuiría, por lo menos teóricamente, la estereoselectividad de la
reacción. El oxígeno del enolato puede actuar como un ligando puente entre dos átomos de litio(I)
solvatados (X en Esquema 7). Dos moléculas de este complejo binuclear pueden acomplejarse para
21
formar la especie IX, bastante más compleja. Nótese que cada átomo de litio es un tetraedro
distorcionado solvatado únicamente por una molécula de disolvente. Esto indica que en soluciones
diluídas, la especie X debería ser la mayoritaria. Este equilibrio se puede interrumpir si se puede
usar otro ligando “Y” que sirva de puente entre los dos átomos de Lewis.
A continuación se muestra un ejemplo del uso de aditivos para disminuir el estado de agregación
del sustrato para aumentar el exceso enantiomérico de la reacción.
Tabla 4. Influencia de un aditivo en la reacción.
Entrada Aditivo ee (%) Entrada Aditivo ee (%)
1 - 74 5 LiBr (10) 88
2 LiBr (1,0) 83 6 LiCl (5,0) 77
3 LiBr (2,0) 85 7 LiClO4 (5,0) 72
4 LiBr (5,0) 90 8 LiI (5,0)[a] 40
[a] Reacción con THF como disolvente
5. Marco teórico: Determinación teórica de pKa
El pKa de un compuesto es un valor que da información sobre la reactividad del mismo frente a
ácidos o bases. Permite, entre otras cosas, predecir estabilidad de la base conjugada y por
consiguiente es un estimativo de la facilidad con la que un grupo puede salir de una molécula luego
de una reacción de sustitución. Para fines de este trabajo, la determinación de la constante de acidez
de un compuesto permitiría la capacidad de discernir entre una lista de CPAs de acidez conocida
para escoger de antemano el candidato más prometedor para una reacción de protonación
enantioselectiva.
Existen diversas formas de calcular la constante de acidez de un compuesto orgánico, que van desde
una simple titulación para la determinación de la concentración de ácido en una solución a
determinado pH, hasta métodos mucho más elaborados. Mediante voltametría cíclica, escogiendo el
par redox adecuado y si el analito tiene grupos funcionales reducibles, se obtienen valores con muy
poca incertidumbre23
. Una titulación potenciométrica24
reduce la incertidumbre en el cálculo de
constante de acidez de algunos analitos, pero su aplicación nuevamente es para especies con un pKa
entre 0 y 14.
Aparte de los métodos electroquímicos, la determinación de la acidez de especies catiónicas se
puede hacer usando espectrometría de masas como herramienta.25
La resonancia magnética nuclear
(23) Maran, F.; Celadon, D.; Severin, M. G.; Vianello, E. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9320. (24) Kapinos, L. E.; Song, B.; Sigel, H. Chem. Eur. J. 1999, 5, 1794. (25) Gal, J.-F.; Maria, P.-C.; Raczyńska, E. D. J. Mass Spectrom. 2001, 36, 699.
22
puede también ser utilizada para dicho fin, haciendo el seguimiento a ciertas señales que
desaparezcan con el tiempo.26
Lo anterior muestra que existen de hecho muchas y muy variadas técnicas para la determinación de
la constante de acidez de un compuesto orgánico en solución. Sin embargo, el problema con todas
estas es que están limitadas a requerimientos muy específicos para el analito.
Debido a esto, y teniendo en cuenta que la capacidad de medir este parámetro para cualquier
molécula orgánica sería una herramienta terriblemente poderosa en síntesis orgánica, es que existen
métodos teóricos, que no están exentos de problemas y para los cuales la acidez teórica de algunos
tipos de compuestos sigue muy alejada de la experimental, pero que están en desarrollo constante y
son una opción muy interesante para abordar el problema de la determinación de acidez.
Acidez como parámetro termodinámico
Es de conocimiento general que para un ácido cualquiera HA, la constante de acidez estará dada por
el producto de las concentraciones del protón y la base conjugada, dividido por la concentración del
ácido sin disociar. También es evidente que entre mayor sea esta constante, más ácido será HA.
Siguiendo con este orden de ideas, es prudente recordar que la fuerza de un ácido depende de la
estabilidad de su base conjugada, de manera que si la base conjugada es suficientemente estable, no
reaccionará nuevamente con el protón liberado para producir nuevamente el ácido.
Más aún, la acidez de un compuesto puede relacionarse con la espontaneidad de la reacción por una
relación matemática, y es aprovechando esta relación que se pueden hacer cálculos teóricos de
acidez.
| |
| |
Ecuación 1
La ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. muestra la relación entre el pKa y la
energía libre de reacción. Existen diversos métodos, cada uno más sofisticado que el anterior27
para
la determinación de la energía libre de reacción, en el presente trabajo se usará el método más
sencillo, que a pesar de inducir errores en el cálculo, no requiere un gasto de recursos
computacionales tan alto como otros métodos.
Fundamento teórico
Sin importar el método a utilizar, vale la pena mencionar qué hace el programa computacional para
llegar a la información requerida. Para hallar la energía libre de una reacción se utiliza la relación
descrita por la Ecuación 2, donde HA es un ácido general cuya base conjugada es A-.
( ) ( ) ( )
Ecuación 2
Para este trabajo se utilizó el modelo del oscilador armónico para la solución del hamiltoniano,
donde se define una función Q, conocida como función de partición, que describe la energía total
del sistema, así como . Esta función, aunque compleja, puede reducirse a pequeñas funciones más
(26) Wong, F. M.; Capule, C. C.; Chen, D. X.; Gronert, S.; Wu, W. Org. Lett. 2008, 10, 2757. (27) Ho, J.; Coote, M. L. WIRES: Comput. Mol. Sci. 2011, 1, 649.
23
simples usando la aproximación del rotor rígido28
para dividir este término complejo en variables
independientes.
Ecuación 3
Esta función de partición se utiliza para calcular la entropía del sistema y su entalpía de formas
separadas, para hallar entonces un valor de energía libre en condiciones normales de temperatura.
( (
) ) (
)
Ecuación 4
Método directo
El método directo (Esquema 8) aborda el cálculo de energía libre de reacción mediante un simple
ciclo termodinámico. Donde la energía libre de la reacción de deprotonación del ácido general
“HA” G*
sln puede obtenerse al calcular la energía de reacción en fase gaseosa Ggas y sumarle las
energías de solvatación de cada especie en el disolvente requerido.
Esquema 8. Ciclo termodinámico del método directo.
Utilizando el ciclo mostrado en el Esquema 8, se obtiene la Ecuación 5, que básicamente separa el
problema de la determinación de la energía libre en dos problemas independientes: el cálculo de la
energía de reacción en fase gas y el cálculo del delta de solvatación para cada componente.
( ) ( )
( )
Ecuación 5
De manera que si se logra calcular por separado el cambio de energía libre de reacción en fase
gaseosa y el factor de solvatación, se puede tener un estimativo muy cercano al pKa de la molécula.
6. Justificación
La síntesis asimétrica es una rama de la química orgánica, encargada de la producción de
compuestos enantioméricamente puros, a partir de precursores no quirales, con la ayuda de algún
inductor de quiralidad. Ésta rama encuentra su utilidad más notoria en la industria farmacéutica.
Basta con recordar el desastre de la Talidomida29
para ver qué efectos desastrosos pueden ocurrir si
no se administra el isómero óptico adecuado.
(28) Atkins, P. Molecular Quantum Mechanics; 5 ed.; Oxford University Press: New York, 2014. (29) Cornely, K.; Bennett, N. J. Chem. Ed. 2001, 78, 759.
24
La federación estadounidense de administración de medicamentos y alimentos (FDA) tiene como
regulación que los compuestos con posible actividad biológica que empiecen estudios medicinales,
deben tener asignados todos los centros quirales de la molécula.30
Debido a esta regulación, y
teniendo en cuenta la necesidad de producir sólo un enantiómero, la síntesis asimétrica es una
herramienta muy poderosa a la hora de desarrollar candidatos a medicamentos.
Esquema 9. Ejemplos de protonaciones enantioselectivas en la síntesis de moléculas biológicamente activas
Ya se han usado protonaciones enantioselectivas como paso clave en la síntesis de algunos
perfumes y medicamentos. La Damascona 33 de Fehr,14
Epibaptidina 35 de Kosugi,31
El Nectaryl
37 de Brenna,32
el Ácido Pipecólico de Martin33
y la Vulcanolida de Fehr. Todas estas síntesis
tienen en común un carbono asimétrico a un carbonilo, logrado mediante una protonación
enantioselectiva.
El Esquema 9 muestra que de las aplicaciones comerciales hasta ahora desarrolladas usando
protonación enantioselectiva, el CPA-2, derivado de la efedrina, es uno de los agentes protonantes
más usados.
Ahora bien, se podría pensar que puesto que existen agentes protonantes en el mercado que se han
utilizado en aplicaciones formales, no tiene sentido ahondar en el tema. Sin embargo, éstas
moléculas presentan uno de dos problemas fundamentales (en ciertos casos, ambos problemas):
Se requieren muchos pasos de síntesis para su obtención
Los precursores o el mismo CPA son muy costosos
Los precursores son de difícil acceso
Para demostrar las tres debilidades de los agentes protonantes actuales, se utilizarán los agentes
protonantes en la Figura 3 como ejemplo. Para empezar, el reactivo de Kim 31 se sintetiza en cinco
etapas con un acoplamiento de Heck y una dihidroxilación de Sharpless como pasos clave.34
A
(30) De Camp, W. H. Chirality 1989, 1, 2. (31) Kosugi, H.; Kato, M. Chem. Commun. 1997, 1857. (32) Brenna, E.; Fuganti, C.; Gatti, F. G.; Malpezzi, L.; Serra, S. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 800. (33) Martin, J.; Plaquevent, J.-C.; Maddaluno, J.; Rouden, J.; Lasne, M.-C. Eur. J. Org. Chem. 2009, 5414. (34) Kim, B. M.; Kim, H.; Kim, W.; Im, K. Y.; Park, J. K. J. Org. Chem. 2004, 69, 5104.
25
pesar de que éste reactivo se prepara a partir de un precursor comercial de fácil acceso, las etapas
clave requieren catalizadores relativamente costosos.
El agente protonante quiral de Vedejs 10 cuesta 555 USD/g,35
según Vitas M Labs. El alto precio
hace atractiva la obtención del agente protonante a partir de otros precursores. El compuesto puede
obtenerse por una ruta racémica de seis pasos,36
con una resolución cinética con ácido tartárico
como último paso.
Para el reactivo de Yanagisawa 11, el problema radica en la obtención del precursor, el triácido de
Kemp, que tiene un valor de 318 USD/g.37
La síntesis de este compuesto se hace en tres etapas19
e
involucra el uso de un -aminoalcohol quiral.
Quizá el agente protonante más fácil de obtener de los mostrados es el complejo de estaño (IV) con
el (R)-1,1’-binaftol. Este compuesto cuesta 60 USD/g, que sigue siendo un precio relativamente
alto.
Figura 3. Agentes protonantes de ejemplo.
El reactivo de Fehr 2 es uno de los más citados para esta reacción y su uso está patentado desde
1991 para su uso en reacciones de protonación enantioselectiva,38
lo que demuestra su eficacia. Este
compuesto puede sintetizarse fácilmente por una aminación reductiva de la acetona con efedrina39
pero su acceso está restringido, puesto que la efedrina es también el precursor de muchas
metanfetaminas, famosas por su carácter adictivo y naturaleza ilegal.
La solución a estos inconvenientes es la producción de un agente protonante quiral a partir de
precursores económicos, usando reacciones sencillas, en el menor número de etapas posible, sin
perder la selectividad típica de estos reactivos frente a una protonación enantioselectiva.
El proyecto escrito está enfocado en los ensayos preliminares de posibles agentes protonantes
quirales, derivados alcanfor, cuyo valor es de 4USD/g.
7. Objetivos
Objetivo General
Sintetizar y probar seis candidatos a agentes protonantes quirales en una protonación
enantioselectiva con un sustrato modelo.
(35) Labs, V. M., Product Search, (2014), http://www.vitasmlab.com/search-molecules Accesed in 03/11/2014
(36) Vedejs, E.; Lee, N. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5483. (37) Aldrich, S., cis,cis-1,3,5-Trimethylcyclohexane-1,3,5-tricarboxylic acid, (2014),
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/342289?lang=en®ion=CO Accesed in 03/11/2014 (38) Fehr, C.; Galindo, J.; Office, E. P., Ed. France, 1990; Vol. EP 0378 825 A2, p 9. Patent number: EP 0 378 825
A2 (39) Fehr, C. CHIMIA Int. J. Chem. 1991, 45, 253.
26
Objetivos Específicos
Sintetizar por medio de una aldolización, seis candidatos a agentes protonantes quirales,
usando (+)-alcanfor y seis diferentes benzaldehídos sustituídos.
Sintetizar ésteres del ácido 2-metilbutírico para usarlos como sustratos en la reacción.
Optimizar las condiciones cromatográficas necesarias para la resolución de los
enantiómeros de los sustratos, para la medición del exceso enantiomérico de cada reacción.
Obtener mediante cálculos computacionales la constante de acidez de cada candidato a
CPA.
Estudiar mediante modelos computacionales el estado de transición de la reacción y
proponer condiciones óptimas teóricas de la interacción sustrato-CPA.
Probar cada agente protonante con el mismo sustrato bajo las mismas condiciones.
Utilizar el mejor agente protonante en una reacción usando bromuro de litio como aditivo.
Proponer futuras modificaciones y transformaciones para mejorar la selectividad del mejor
candidato a CPA.
Caracterizar todos los productos obtenidos por 1H RMN, 13CRMN, Experimentos
bidimensionales, FT-IR y Espectrometria de masas.
8. Hipótesis
La interacción desfavorable entre el esqueleto quiral del agente protonante y el sustituyente del
grupo acilo impedirá el acercamiento del CPA por una de las caras del enolato, fomentando una
protonación selectiva.
Figura 4. Representación gráfica de la hipótesis de trabajo usando CPA-Br y wCO2napth como ejemplo
9. Optimización de métodos en GC para la resolución de
enantiómeros.
Los dos parámetros que rigen el reconocimiento selectivo de los componentes de una mezcla
racémica por una fase estacionaria quiral en cromatografía de gases son: la temperatura y el flujo
del gas de arrastre.
27
Dependencia de la Temperatura
La mayoría de las columnas quirales tienen un selector quiral40
disuelto en un disolvente aquiral,
usualmente polidimetilsiloxano. Existe una concentración máxima de selector en el disolvente, por
sobre la cual, no existe una mejora en la resolución de los enantiómeros por la presencia de más
selector.
Para un par de enantiómeros hipotéticos “D” y “L” sometidos a una separación en una columna
quiral con el selector “A”, disuelta en “S”, existen las siguientes interacciones.
Esquema 10. Diferentes asociaciones entre cada enantiómero y el selector quiral.
El subíndice “g” indica fase gaseosa y “s” indica solvatada. Existe una constante de distribución K0
que indicará la proporción de cada especie presente en fase gaseosa o disuelta. Debido a que el
disolvente es una especie aquiral, estos valores son iguales para ambos enantiómeros. Cuando cada
enantiómero se encuentra con el selector, existe una constante de asociación, que depende de las
interacciones diasteroméricas intramoleculares entre el selector y cada enantiómero. Esto indica,
claramente que los valores de KAD y KAL son diferentes para un A que discrimine entre ambos
enantiómeros.
( )
Ecuación 6
Debido a la estereoquímica del selector, debe haber una interacción energéticamente más favorable
entre uno de los enantiómeros y dicho selector. Como convención, KAD debe ser mayor a KAL y se
define entonces un factor de separación , relativo a la capacidad que tiene el selector de distinguir
los enantiómeros.
Puesto que el criterio real para esta distinción es una diferencia energética entre la asociación del
selector con cada enantiómero, se utiliza la diferencia en el cambio de energía libre de cada
asociación, que es proporcional a la temperatura.
Como los enantiómeros D y L no son entes separados del universo y también interactúan con el
disolvente de la fase estacionaria como indica el Esquema 10, en realidad se observa un factor de
separación aparente, que toma en cuenta contribuciones energéticas de la asociación de cada
enantiómero con el disolvente, pero que no es una medida real de la eficiencia de la fase
estacionaria puesto que de ninguna manera el disolvente puede discriminar la mezcla racémica.
Existen más consideraciones matemáticas que se deben tomar en cuenta para un análisis teórico del
reconocimiento quiral de un selector a un par de enantiómeros, pero para fines de este trabajo sólo
es necesario recordar que la energía libre de asociación de cada enantiómero con el selector quiral
de la columna es un parámetro dependiente de la temperatura y que es justamente esta diferencia
causada por interacciones diasteroméricas, lo que permite la resolución de un par de enantiómeros
en una columna quiral.
(40) Levkin, P. A.; Schurig, V. J. Chromatogr. A 2008, 1184, 309.
28
Dependencia del Flujo
La velocidad lineal “u” por la que la fase móvil atraviesa la columna afecta de tres formas
simultáneas la interacción de los analitos con la fase estacionaria. Este fenómeno no depende de
interacciones quirales. Existe un flujo óptimo para cada sistema analito-fase móvil-fase
estacionaria, que depende de ciertas consideraciones fisicoquímicas de la separación.41
La
dependencia de la velocidad lineal con la altura de platos teóricos de una columna (y por
consiguiente de la resolución de dos picos) está dada por la ecuación de Van-Deemter (Gráfica 1).
Gráfica 1. Visualización de la ecuación de Van-Deemter*.
La línea negra indica la variación de la altura de platos teóricos con la velocidad lineal y las líneas
coloreadas, los diferentes parámetros que dominan este comportamiento no lineal. Lo importante de
este modelo es notar que existe un valor de velocidad lineal óptima que conlleva a la altura mínima
de platos teóricos. Cualquier valor inferior o superior significa resultados con menor resolución.
Concatenando las variables temperatura y velocidad lineal, para tener una resolución óptima, es
necesario alcanzar una temperatura a la que la diferencia de energía libre de asociación entre cada
enantiómero con la fase estacionaria sea un máximo, y un flujo que produzca la altura mínima de
platos teóricos.
Resultados
a) Resolución de enantiómeros de wCO2Ar
Se varió la rampa de temperatura y la velocidad lineal, manteniendo todos los demás parámetros
constantes. Se dejaron esos valores procurando tener una temperatura de inyección lo
suficientemente alta como para volatilizar la muestra por completo, la temperatura inicial de la
rampa de calentamiento es muy baja con el objetivo de condensar el analito y darle suficiente
tiempo para la formación de interacciones diasteroméricas con la fase estacionaria. La temperatura
máxima se encuentra 40 grados por debajo de la temperatura máxima de la columna para evitar el
deterioro de la misma.
(41) McNair, H. M.; Miller, J. M. Basic gas chromatography; 2nd ed. ed.; John Wiley & Sons: Hoboken, N.J., 2009. * Modificado de Wikimedia Commons® Imagen de dominio público, propiedad del autor.
29
Tabla 5. Parámetros constantes para el 2-metilbutirato de 4-clorofenilo.
Split T0 /°C Tf /°C Tiny /°C t0 /min Tf /min C /ppm
30 70 180 200 1 5 100
Tabla 6. Valor de resolución de los dos enantiómeros respecto a las dos variables relevantes
dT/dt u 0,5 2,5 5 7,5 10
25 0 0 0,516 0,501 0
33 0 0 0 0 0
59 0 0 0 0 0
Los resultados de la Tabla 6 muestran que desafortunadamente ni por GC-ECD ni por GC-MS, fue
posible encontrar condiciones idóneas para la resolución del analito. La optimización se hizo
controlando la velocidad lineal, pero pudo haberse hecho también controlando el flujo del gas de
arrastre o la presión total del sistema, todos parámetros de la fase móvil.
Durante la modificación de las condiciones de cada análisis, se puede escoger cuál de estos tres
parámetros se va a controlar y el software del equipo calcula automáticamente, usando la
información propia de la columna, los otros dos. Debido a esto, para la columna utilizada, la
velocidad lineal mínima es de 25 cm/min puesto que a valores inferiores a éste, la presión calculada
sería negativa.
Debido a lo anterior, los valores de resolución obtenidos se encuentran en el límite inferior respecto
al flujo y los resultados sugieren que por lo menos en el flujo mínimo, ni aumentar ni disminuir la
rampa de temperatura tendrá un efecto significativo sobre la resolución del analito.
De todos modos, este resultado podría sugerir que en 25 cm/s, para esta columna, con nitrógeno
como gas de arrastre, el sistema se encuentra en el lado izquierdo de la curva de Van-Deemter (ver
Gráfica 1), donde desde el flujo teórico de 0 hasta el flujo óptimo hay un decaimiento exponencial
de la altura de platos teóricos hasta llegar al mínimo deseado.
Con esto en mente, se decidió aumentar la velocidad lineal, pero los resultados no muestran
mejoría. Esto puede significar o bien que ahora los valores se encuentran muy a la derecha de la
curva de Van-Deemter y la altura de platos ahora es igual a tener un valor a la izquierda el flujo
óptimo, o que la columna quiral utilizada no es la fase estacionaria idónea para la separación del
analito.
La segunda hipótesis tiene más sentido puesto que en valores de flujo superiores al flujo óptimo, el
aumento en la altura de los platos teóricos tiene una tendencia aproximadamente logarítmica, y es
poco probable que un aumento arbitrario de la velocidad lineal destruya completamente la poca
selectividad que tenía la fase estacionaria con el analito. No fue posible separar los enantiómeros de
este analito bajo ningún método. Se muestran dos de los cromatogramas en condiciones diferentes,
ambos tienen el mismo espectro de masas con sus fragmentaciones descritas en anexos.
30
Figura 5. Dos cromatogramas del mismo analito en condiciones diferentes.
b) Resolución de enantiómeros de wCO2Ph
Tabla 7. Parámetros constantes para el 2-metilbutirato de fenilo.
Split T0 /°C Tf /°C Tiny /°C t0 /min Tf /min C /ppm
65 100 150 200 3 5 80
Los valores constantes para la presente optimización se escogieron siguiendo el mismo orden de
ideas expuesto para la optimización, disminuyendo la temperatura final para disminuir los tiempos
de análisis. El tiempo a la temperatura inicial se aumentó a tres minutos, que es el tiempo típico de
corte del disolvente, para que la rampa de temperatura empiece al mismo tiempo que la detección
de iones en el equipo. Se aumentó el Split y disminuyó un poco la concentración, esperando que
una menor cantidad de analito mejore la resolución.
R=0,55
R=0,12
31
Tabla 8. Valor de resolución de los dos enantiómeros respecto a las dos variables relevantes
dT/dt u
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
25 0 0,091 0 0 0
30 0,179 0,387 0,48 0,278 0,705
35 0 0,666 0,818 1,019 0,275
40 0 1,067 1,064 0,239 0
45 1,113 1,274 - 0,548 0,2
A pesar de que se hicieron cambios considerables en el método, es una sorpresa que la ausencia de
un cloro haga al analito reconocible por la fase estacionaria. La Tabla 8 muestra los resultados
obtenidos para la resolución de los enantiómeros del 2-metilbutirato de fenilo. Los mejores
resultados se obtuvieron en una velocidad lineal de 45 cm/s lo que le da fuerza a la hipótesis
formulada durante la optimización del sustrato anterior, de que 25 cm/s se encuentra a la izquierda
de la velocidad lineal óptima para la columna utilizada.
El mapa de contornos mostrado en la Gráfica 2 tiene los valores normalizados al punto máximo de
resolución, esto con el fin de visualizarlos mejor únicamente. Cada par de valores u,dT/dt tienen un
valor normalizado entre 0 y 1, según un código de colores. El objetivo de la gráfica es permitir
visualizar tendencias en la serie de datos mostrada. El valor de 1 en la gráfica es una resolución de
1,274, que fue la mejor resolución obtenida.
Gráfica 2. Mapa de contornos normalizado para el 2-metilbutirato de fenilo.
Figura 6. Cromatograma resuelto de wCO2Ph.
0,2
0,4
0,6
0,8
1
25 30 35 40 45
dT
/dt
(°C
min
-1)
u (cm s-1)
0,8-1
0,6-0,8
0,4-0,6
0,2-0,4
0-0,2
Convención
R=1,274
32
Figura 7. Espectro de masas de wCO2Ph.
c) Resolución de enantiómeros de wCO2Et
Figura 8. Cromatograma Resuelto de wCO2Et
Figura 9. Espectro de masas de wCO2Et
Tabla 9. Parámetros optimizados para el 2-metilbutirato de etilo
Split T0 /°C Tf /°C Tiny /°C t0 /min Tf /min C /ppm u /cms-1 dT/dt /°Cmin-1 R
65 60 75 180 1 0 100 33 0,5 1,47
Se sintetizaron otros ésteres modelo pero no fueron optimizados por cuestiones de tiempo. A partir
de los resultados obtenidos en esta sección fue posible escoger dos ésteres modelo para la
determinación de la eficacia de cada candidato a agente protonante. De forma paralela se llevaron a
33
cabo las reacciones y debido a la falta de resolución de las mezclas racémicas no fue posible
analizar algunos resultados.
10. Determinación Computacional de pKa
Parámetros Utilizados para los cálculos
Para todas las geometrías en fase gaseosa se usó el funcional b3-lyp de la teoría DFT42
utilizando
correcciones para dispersión, con el objetivo de reducir el error en los cálculos de los aniones. Se
usó la función de base TZVP para todos los casos. Para los cálculos de solvatación se utilizó el
modelo COSMO43
con el radio de las cavidades dado por los radios optimizados sobre la geometría
en fase gaseosa. El DMSO que fue el disolvente escogido para los cálculos se tomó en cuenta como
un continuo dieléctrico.
Curva de calibración usando TurboMole44
Con el objetivo de ahorrar recursos computacionales, se utilizó una base más pequeña para la
optimización de la geometría de cada molécula. Debido a la dificultad de calcular la energía libre de
cada especie con el parámetro define del programa TurboMole, se decidió trabajar con la energía
electrónica de cada especie, que es proporcional a la energía libre, pero no tiene en cuenta las
variables de entorno como presión ni temperatura ni el factor entrópico, descritos por la Ecuación 4.
Ecuación 7
La aproximación a la constante de acidez utilizando energías electrónicas, pretendió solucionar el
problema del error inherente haciendo una curva de calibración de los resultados obtenidos contra
constante de acidez reportada en DMSO.45
Según la literatura, un error en 5 kJmol-1
en el cálculo de
energía corresponde a un error de una unidad de pKa.
Procedimiento
Se calculan los dos parámetros de la Ecuación 5 utilizando energías electrónicas y de forma
separada, según las siguientes relaciones:
( ) (
) ( )
( (
) ( )) (
) ( ( ) ( ))
Ecuación 8
Donde Egas corresponde a la energía electrónica en fase gaseosa, Esolv corresponde a la energía
electrónica de solvatación y Gsolv(H+) es una constante reportada en la literatura
46.
La Tabla 10 muestra los dos parámetros de la Ecuación 8, utilizados para hallar la energía libre de
reacción según la Ecuación 5, para reemplazar ese valor en la Ecuación 1 y así calcular el pKa
teórico. Como se verá a continuación, los valores son muy alejados de la realidad, por lo cual el
“pKa teórico” se llamará “x”.
(42) Häser, M.; Ahlrichs, R. J. Comput. Chem. 1989, 10, 104. (43) Klamt, A.; Schuurmann, G. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 1993, 799. (44) Bauernschmitt, R.; Ahlrichs, R. Chemical Physics Letters 1996, 256, 454. (45) Bordwell, F. G. Accounts of Chemical Research 1988, 21, 456. (46) Kelly, C. P.; Cramer, C. J.; Truhlar, D. G. J. Phys. Chem. B 2006, 111, 408.
34
Resultados
Tabla 10. Cambios de energía de la reacción en fase gaseosa y en DMSO y su relación con el pKa
Nombre Cód. Gsolv X/
kJmol-1
Gsolv HX/
kJmol-1
G/
kJmol-1
Grxn/
kJmol-1
x pKa
Ácido de Meldrum HX-1 -248,154 -45,385 -476,069 929,612 162,952 11,2
Acetilacetona HX-2 -254,494 -45,789 -482,005 952,702 166,999 13,3
2-Acetilacetato de
Etilo HX-3 -248,638 -42,662 -479,276 960,396 168,348 14,2
Malonato de Etilo HX-4 -245,410 -43,211 -475,499 984,048 172,494 16,4
Difluoro-
acetofenona HX-5 -242,995 -26,677 -489,619 1035,616 181,533 20,2
Fluoroacetofenona HX-6 -248,359 -31,502 -490,156 1022,694 179,268 21,7
Acetofenona HX-7 -256,155 -29,041 -500,414 1030,814 180,692 24,7
Ciclopentanona HX-8 78,603 -26,447 -168,250 1385,282 242,827 25,8[a]
Ciclohexanona HX-9 -264,474 -26,367 -511,407 1046,757 183,486 26,4
Norboranona HX-10 -255,447 -26,375 -502,371 1063,306 186,387 29
Acetato de Etilo HX-11 -278,232 -26,735 -524,797 1058,572 185,557 30,4
Alcanfor HX-12 -238,448 -25,465 -486,283 1072,639 188,023 29,5
[a] Valor excluído para la curva de calibración
Es una señal de alarma que los valores de pKa obtenidos con el método directo usando energías
electrónicas son diez veces más grandes de lo esperado. Esto indica claramente que no tener en
cuenta los demás parámetros para el cálculo de energía es un error significativo. Sin embargo, y a
pesar de los resultados inicialmente decepcionantes, lo interesante de la Tabla 10 es una aparente
correlación lineal. Esto se puede evidenciar más fácilmente con una gráfica.
Gráfica 3. Curva de calibración de 11 ácidos con el valor "x" contra la constante de acidez experimental.
La gráfica muestra que a pesar de haber una tendencia en la serie de datos, una correlación lineal
está lejos de ser adecuada. Con el ánimo de mejorar la curva de calibración, se adicionaron más
puntos con otros tipos de ácidos, para aumentar el rango de datos y esperar una mejor correlación.
pKa = 0,1857x - 68,944 R² = 0,5922
0
5
10
15
20
25
30
35
160 165 170 175 180 185 190
pK
a E
xp
x
35
Tabla 11. Valores de acidez calculados para alcoholes variados.
Nombre Cód. Gsolv X/
kJmol-1
Gsolv HX/
kJmol-1
G/
kJmol-1
Grxn/
kJmol-1
x pKa
Metanol MeOH -319,483 -24,302 -568,481 1048,251 183,748 29,0
Etanol EtOH -302,342 -23,408 -552,234 1047,162 183,557 29,8
Isopropano iPrOH -290,802 -22,952 -541,150 1050,839 184,202 30,3
terc-Butanol tBuOH -282,316 -22,462 -533,154 1055,983 185,104 32,2
4-
Metoxifenol
PhOH-
OMe
-263,658 -36,856 -500,101 975,031 170,914 19,1
Fenol PhOH-H -254,631 -28,662 -499,268 967,101 169,524 18,0
4-Clorofenol PhOH-Cl -236,114 -30,655 -478,760 957,590 167,856 16,7
4-Nitrofenol PhOH-
NO2
-220,248 -49,714 -443,834 915,734 160,519 10,8
Luego de añadir estos valores a la gráfica, el valor de correlación se hizo más cercano a uno, lo que
dio la primera relación matemática para este método de cálculo para determinar la acidez de los
agentes protonantes quirales.
Gráfica 4. Curva de calibración completa con un valor de correlación más cercano a uno.
Ecuación 9
Se usa la relación expuesta en la Ecuación 9 para calcular el pKa de los agentes protonantes
sintetizados. Como resultado se obtiene la Gráfica 5. Debido a que la única diferencia entre cada
agente protonante es el sustituyente ubicado en la posición 4 del anillo aromático, se podría asumir
que esto es debido al efecto del sustituyente en la estabilización de la base conjugada.
Gráfica 5. Acidez teórica de los agentes protonantes quirales sintetizados.
pKa = 0,782x - 116,08 R² = 0,9084
0
5
10
15
20
25
30
35
160 165 170 175 180 185 190
pK
a
x Serie 1 Alcoholes Fenoles
17,5
26,8 26,9 27,5 27,9 28,4
10
15
20
25
30
35
pK
a
36
Si la suposición de la dependencia del sustituyente con la acidez es correcta, entonces la Gráfica 5
muestra resultados inesperados. Mientras que el CPA-NO2 efectivamente muestra ser más ácido que
el resto de la serie, los demás agentes protonantes no muestran una diferencia significativa de
acidez.
Curva de calibración Gaussian
Con el ánimo de suplir los pKa’s de los agentes protonantes con información menos contradictoria,
se decidió utilizar el programa computacional Gaussian 0947
, donde la manipulación de los
funcionales, sets de bases, niveles de teoría y demás variables pueden ser modificadas con más
facilidad debido a que cada cálculo se parametriza desde cero en archivos input.
Cabe resaltar que la creación de los archivos input es un trabajo mecánico y repetitivo, que luego de
realizar algunas veces, se racionalizó para la creación de un script en el lenguaje BASH para que
éstos se crearan automáticamente luego de la introducción de las coordenadas cartesianas de cada
molécula, dibujadas con el programa GaussView. Éstos scripts se encuentran en Anexos.
Parámetros utilizados
Se utilizó el funcional Minessota M062X48
que es un funcional híbrido con parámetros
experimentales guardados dentro de su código. El set de bases es el típico 6-31G* que contiene
correcciones de dispersión para el cálculo de aniones. Para los cálculos de solvatación se utilizó el
modelo PCM49
con cavidades de radio optimizadas durante el cálculo.
Procedimiento
( ) (
) ( )
( (
) ( )) (
) ( ( ) ( ))
Ecuación 10
El programa halla la función de partición Q (Ecuación 4) para cada especie, a partir de la cual
calcula energías libres individuales, que luego son utilizadas en las relaciones expuestas en la
Ecuación 10 para el cálculo del factor de solvatación y el factor en fase gas de la energía libre de la
reacción, y así, calcular el pKa.
(47) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.;
Barone, V.; Mennucci, B.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino,
J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.;
Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery Jr., J. A.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M. J.; Heyd, J.;
Brothers, E. N.; Kudin, K. N.; Staroverov, V. N.; Kobayashi, R.; Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A. P.; Burant, J.
C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, N. J.; Klene, M.; Knox, J. E.; Cross, J. B.; Bakken, V.;
Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J.
W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrzewski, V. G.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels,
A. D.; Farkas, Ö.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cioslowski, J.; Fox, D. J.; Gaussian, Inc.: Wallingford, CT, USA, 2009. (48) Zhao, Y.; Truhlar, D. Theor. Chem. Acc. 2008, 120, 215. (49) Tomasi, J.; Mennucci, B.; Cammi, R. Chem. Rev. 2005, 105, 2999.
37
Resultados
Tabla 12. Resultados curva de calibración con el software Gaussian 09.
Nombre Cód. Gsolv X/
kJmol-1
Gsolv HX/
kJmol-1
G/
kJmol-1
Grxn/
kJmol-1
x pKa
Ácido de Meldrum HX-1 -227,804 -26,302 -1343,896 65,104 11,412 11,2
Acetilacetona HX-2 -234,867 -25,378 -1351,883 101,305 17,758 13,3
2-Acetilacetato de Etilo HX-3 -227,618 -24,265 -1345,747 89,905 15,759 14,2
Malonato de Etilo HX-4 -231,417 -22,844 -1350,966 100,672 17,647 16,4
Difluoroacetofenona HX-5 -223,711 -14,997 -1351,108 171,458 30,055 20,2
Fluoroacetofenona HX-6 -231,664 -16,016 -1358,042 154,539 27,089 21,7
Acetofenona HX-7 -241,444 -17,630 -1366,207 169,014 29,626 24,7
Ciclopentanona HX-8 -246,167 -15,525 -1373,036 180,335 31,611 25,8
Ciclohexanona HX-9 -244,741 -15,553 -1371,582 183,761 32,212 26,4
Normoranona HX-10 -238,114 -15,645 -1364,863 195,970 34,352 29
Acetato de Etilo HX-11 -260,069 -15,194 -1387,269 203,324 35,641 30,4
Alcanfor HX-12 -224,711 -15,123 -1351,982 198,569 34,807 29,5
Es evidente que el resultado de pKa teórico obtenido a partir de este método es mucho más cercano
al valor reportado en la literatura, y teniendo en cuenta que el error de 5kJmol-1
sobre la energía de
reacción significa un error de 1 unidad de pKa, un error de 3 unidades de pKa para el método
directo es un resultado bastante aceptable. Para este caso no hubo necesidad de retirar un dato para
que la serie tuviera una correlación lineal como en la Tabla 10, y comparando el coeficiente R2 de la
Gráfica 6 con el coeficiente de la Gráfica 3, para la misma serie de ácidos, es evidente una mejor
correlación.
Gráfica 6. Curva de calibración de 12 ácidos usando energías libres calculadas con el software Gaussian 09.
De la misma forma que se hizo con la curva de calibración con el software TurboMole, se
adicionaron otros ácidos a la curva para procurar una ecuación más confiable. Lo interesante de este
ejercicio fue que ahora, los datos se alejan un poco más de la linealidad.
pKa = 0,7723x + 1,4365 R² = 0,9378
0
5
10
15
20
25
30
35
10 15 20 25 30 35
pK
a e
xp
x
Serie HX pKa reportado
38
Tabla 13. Constante de acidez de alcoholes variados, calculada con Gaussian 09.
Nombre Cód. Gsolv X/
kJmol-1
Gsolv HX/
kJmol-1
G/
kJmol-1
Grxn/
kJmol-1
x pKa
Metanol MeOH -290,682 -14,214 -1418,862 198,892 34,864 29
Etanol EtOH -277,300 -13,739 -1405,955 196,484 34,442 29,8
Isopropano iPrOH -266,244 -13,571 -1395,067 197,939 34,697 30,3
Terc-butanol tBuOH -256,619 -12,952 -1386,061 202,129 35,431 32,2
4-Metoxifenol PhOH-
OMe
-237,700 -22,886 -1357,207 93,657 16,417 19,1
Fenol PhOH-H -239,330 -18,455 -1363,269 92,921 16,288 18
4-Clorofenol PhOH-Cl -220,860 -19,964 -1343,289 77,741 13,627 16,7
4-Nitrofenol PhOH-
NO2
-204,876 -30,855 -1316,415 34,822 6,104 10,8
Con el fin de utilizar la curva de calibración con la mayor cantidad de datos posibles, se utiliza esta
segunda regresión lineal para calcular la acidez de los agentes protonantes, a pesar de que si factor
de correlación está más alejado de uno.
Ecuación 11
Gráfica 7. Curva de calibración Gaussian con una cantidad mayor de ácidos.
Se utiliza la relación de la Ecuación 11 para el cálculo de la acidez de los CPAs, y se obtiene la
Gráfica 8. Ésta muestra que si bien el efecto del sustituyente sobre el agente protonante no induce
un cambio drástico en la acidez, si hay un efecto notorio. Es coherente que el CPA-NO2 sea el más
ácido y que el CPA-NMe2 el menos ácido. También tiene sentido químico que los agentes
protonantes halogenados tengan acideces similares y que el CPA-H sea más ácido que el CPA-
OMe. En vista de la existencia de una correlación teórica, se dice que los valores de pKa obtenidos
por este método son un buen estimativo el valor esperado para esta propiedad.
y = 0,6888x + 4,8761
R² = 0,9082
0
5
10
15
20
25
30
35
10 15 20 25 30 35
pK
a e
xp
x
Serie HX pKa reportado Alcoholes Fenoles
39
Gráfica 8. Acidez de agentes protonantes quirales a partir de la curva de calibración realizada.
Se desarrolló un método de determinación de pKa con resultados coherentes. El conocimiento de la
constante de acidez de los posibles agentes protonantes se puede aplicar a su posterior estudio de
acidez versus efectividad.
Estudio computacional de los estados de transición
Con el objetivo de comparar teóricamente la eficiencia de la serie de agentes protonantes propuestos
con un agente protonante comercial, se hicieron una serie de pruebas resumidas en la Figura 10.
Figura 10. Diferentes estudios de estados de transición realizados con dos CPAs
1. Se calculó la geometría del estado de transición de los escenarios XII y XIII para el CPA-
H, con el objetivo de determinar si la reacción es RSC o NSC.
2. Se comparó la energía del estado de transición del escenario XIII para los agentes CPA-H y
el CPA de referencia CPA-2, para comparar la eficiencia del nuevo agente protonante quiral
con uno comercial para el sustrato con el que se hicieron todas las pruebas experimentales.
Parámetros utilizados
El funcional y el set de bases utilizados en el estudio de los estados de transición fueron los mismos
parámetros utilizados en los cálculos de acidez en fase gaseosa. Como fue mencionado
anteriormente, la presencia de bromuro de litio aumenta la selectividad de la reacción, posiblemente
por el rompimiento de estados de agregación. El bromuro tiene mejores resultados que el cloruro
puesto que es más soluble en disolventes orgánicos. Sin embargo, en fase gaseosa los haluros
deberían comportarse de forma similar. Con esto en mente se construyó una geometría inicial que
representa la estructura en 2D mostrada en la Figura 11.
25,37
25,98 25,94
26,53
26,99
27,51
24
25
25
26
26
27
27
28
28
40
Figura 11. Estado de transición modelado en Gaussian.
Resultados
a) Estado de transición enolato E con CPA-H por la cara correcta de protonación.
Figura 12. Dos vistas del mismo estado de transición: enolato E con CPA-H.
Como se puede observar en la Figura 12, existe un acomplejamiento del carbonilo del agente
protonante con uno de los átomos de litio del sistema. El cálculo encontró un autovalor negativo,
que corresponde a un punto de inflección, donde por lo menos una de las coordenadas de la
molécula tiene valores de frecuencia negativos.
Luego del cálculo de frecuencia, se determinó que la coordenada reactiva corresponde a la distancia
C-H-O, donde la distancia C-H disminuye a medida que O-H aumenta. Este resultado va acorde a lo
esperado en una protonación de un enolato por el carbono.
Del estado de transición anterior también se puede racionalizar que el fenilo del sustrato está lo más
alejado posible del CPA-H. Esto sugeriría un control NSC, que se debe corroborar posteriormente.
b) TS enolato E con CPA-H por la cara errónea de protonación.
Con el ánimo de demostrar la selectividad del agente protonante se probó el acoplamiento de ambas
moléculas por la cara opuesta del enolato (Figura 13), es decir la protonación con la configuración
opuesta a la mostrada en la Figura 11.
41
Figura 13. Protonación de wCO2Ph por la cara opuesta
Figura 14. Dos vistas del estado de transición el enolato E con el CPA-H, protonando por la cara errónea.
Dicha búsqueda de estado de transición obtuvo un resultado interesante. En el mínimo de energía
encontrado, el hidroxilo del CPA-H no está lo suficientemente cerca al carbono básico del enolato y
sólo podría protonar el oxígeno. Se sabe que las protonaciones sobre el oxígeno en enolatos son
reversibles, mientras que las protonaciones sobre el carbono son irreversibles. Es decir, que con
suficiente tiempo, la cara protonada será la que induzca enantioselectividad a la protonación.
Del resultado anterior se pueden especular dos situaciones: La tautomería ceto-enol luego de la
protonación sobre el oxígeno podría dar como resultado un producto quiral si la migración del
protón ocurre dentro del ambiente quiral generado por la base conjugada del CPA. La otra
posibilidad es que el equilibrio enol-enolato permita la re-obtención del sustrato, que luego será
protonado en el carbono al interactuar el CPA-H con el enolato por la cara correcta. Existe, sin
embargo, una tercera posibilidad, que es una tautomería ceto-enol fuera del ambiente quiral. Si esto
ocurre, la selectividad del agente protonante disminuiría.
c) TS del enolato Z
Figura 15. Estado de transición para el enolato Z
42
El cálculo encontró un autovalor negativo en la misma coordenada de reacción que para la Figura
14. La energía del sistema es prácticamente la misma y la cara de protonación es la misma.
Claramente, al haber cambiado de posición los sustituyentes del centro de reacción, se pasa de
protonar la cara Re a la cara Si, pero las interacciones con el resto de los sustituyentes son las
mismas.
Debido a esto, se presume que por lo menos teóricamente, esta reacción está controlada por el sitio
vecinal, lo que podría significar buenas noticias para la discriminación entre un metilo y un etilo.
d) Coordenada Intrínseca de Reacción
Mediante un cálculo de IRS se puede seguir el modo vibracional negativo presente en el estado de
transición (la transferencia O-H-C en este caso) a lo largo de su coordenada de reacción. Se calcula
el valor de energía de cada paso para obtener una gráfica de energía versus coordenada de reacción,
que da una idea sobre la energía de activación de la reacción y de su espontaneidad.
Tabla 14. Camino de reacción calculado.
Ereact/
Hartrees -2328,71075
Ereact/
kJmol-1 -6114030,08
Grxn/
kJmol-1 -1,43822264
Eprod/
Hartrees -2328,7113
Eprod/
kJmol-1 -6114031,52
G+TS/
kJmol-1 11,8742438
ETS/
Hartrees -2328,70623
ETS/
kJmol-1 -6114018,21 K 2,4281222
El cálculo de la coordenada intrínseca de reacción sugiere que una protonación del sustrato
estudiado en presencia de cloruro de litio, en fase gaseosa, es espontánea, debido al valor negativo
de la energía libre. Éste cálculo también sugiere que comparado con la energía liberada al llegar a
los reactivos es mucho menor a la energía de activación necesaria para que la reacción se lleve a
cabo. Finalmente, la constante de equilibrio calculada para este estado de transición sugiere que en
el equilibrio, la concentración de los productos es por lo menos 2,4 veces mayor que la
concentración de reactivos.
-2328,712
-2328,711
-2328,71
-2328,709
-2328,708
-2328,707
-2328,706
-2328,705
E (
Ha
rtr
ees)
x
43
e) TS para un CPA de referencia.
Figura 16. Protonación de wCO2Ph por un CPA de referencia.
El programa Gaussian 09 no encontró un autovalor negativo para este sistema luego de 28 días de
simulación. Esto indica que la distancia o la conformación de los átomos de este agente para el
sustrato estudiado, por lo menos teóricamente no son las adecuadas.
De todos modos se encontró un punto estacionario especificado a continuación.
Figura 17. Punto estacionario para el agente protnante de referencia.
Conclusión de sección
La protonación del enolato wCO2Ph es espontánea con una alta energía de activación. Para que la
protonación se dé por el carbono del enolato, el hidrógeno del hidroxilo debe estar lo
suficientemente cerca a este punto y esto ocurre por sólo una cara del enolato. No hay una
influencia significativa de la geometría del enolato para una interacción favorable entre el CPA-H y
el sustrato. El CPA de referencia no puede llevar a cabo la reacción, por lo menos del modo
ilustrado en la hipótesis.
44
11. Resultados y Discusión
Síntesis de los agentes protonantes quirales CPA-R.
a). Optimización de las condiciones para la síntesis de CPA-H
La aldolización del (+)-alcanfor con benzaldehído produce dos centros quirales nuevos,
influenciados por la estructura del precursor quiral.
Esquema 11. Todos los diasteroisómeros posibles en una aldolización de (+)-alcanfor con benzaldehído.
De todos los diasteroisómeros posibles, se presume que los mayoritarios serán los productos del
ataque del enolato del alcanfor por la posición más alejada el puente gem-dimetil, es decir las
moléculas CPA-H y 33.
Tabla 15. Optimización de la aldolización del (+)-alcanfor y benzaldehído.
# Base Rend. (%)
1 LDA 77[a]
2 LiHMDS 86[b]
[a]. 23% restante es mezcla de diasteroisómeros
[b]. Del diasteroisómero mayoritario.
Se caracteriza el diasteroisómero mayoritario por RMN protónico de carbono 13, IR y
espectrometría de masas. Se asume que dicho isómero corresponde a CPA-H puesto que el puente
de hidrógeno intramolecular haría que éste producto fuese más estable, el otro diasteroisómero no
es aislado.
45
b) Síntesis de los demás agentes protonantes.
Tabla 16. Resultados representativos de la síntesis de los agentes protonantes quirales.
# R Rend. (%)
1 Br 86
2 Cl 80
3 NO2 82
4 NMe2 84
5 OMe 51
Síntesis de los sustratos
Tabla 17. Candidatos de sustratos para los candidatos a agentes protonantes.
Éster wCO2Me wCO2Et wCO2tBu wCO2chx
Método Fischer Fischer, Dean-
Stark
Sílica,
Steglich Fischer
Rend. (%) ND 93, 42 ND, 91 ND
Éster wCO2Ph wCO2Ar wCO2napth -
Método Appel, SOCl2 Appel, SOCl2 Sílica,
Steglich
-
Rend. (%) 91, 68 ND, 79 ND, 95 -
46
La Tabla 17 resume los resultados de la síntesis de cada sustrato. Algunos de los sustratos se
probaron usando métodos diferentes procurando aumentar el rendimiento de cada reacción. No se
pudo determinar el rendimiento de la esterificación de Fischer con el éster metílico por la similitud
de los puntos de ebullición del producto y el disolvente utilizado, por lo que se escogió el siguiente
éster alquílico más pequeño para continuar con los estudios. Para este segundo sustrato, el uso de
una trampa Dean-Stark no mejora el rendimiento de reacción, bajo las condiciones utilizadas.
Tanto los ésteres de terc-butilo como de naftilo se probaron en condiciones no clásicas debido a su
baja reactividad cono nucleófilos sobre el grupo acilo. Primero se intentó un método a temperatura
ambiente usando el ácido soportado en sílica como “agente acilante”,50
sin embargo, este
procedimiento no tuvo éxito. Se desconoce la causa de esto, puede ser el tamaño de partícula o el
método de activación de la sílica, condiciones no especificadas por los autores.
Esquema 12. Posible mecanismo de acoplamiento de un alcohol y un ácido soportado sobre sílica.
A causa del resultado anterior se decidió usar la esterificación de Steglich, que si bien utiliza
reactivos costosos, estos se usan en cantidades catalíticas.
La esterificación con los dos fenoles a disposición dio un resultado inesperado interesante: para el
fenol, la esterificación de Appel asistida por trifenilfosfina51
forma el producto con un rendimiento
mayor al acoplamiento clásico a través de un cloruro de ácido formado en cloruro de tionilo.
Esquema 13. Mecanismo del acoplamiento mencionado
Por otro lado, la misma reacción da una mezcla inseparable de productos para el acoplamiento del
mismo ácido con 4-clorofenol, por lo que el acoplamiento mediante cloruro de ácido fue más
eficiente en dicho caso.
La explicación de dicho fenómeno apareció en un reporte de que tanto el 2- como el 4-bromofenol
pierden el halógeno en presencia de trifenilfosfina.52
El mecanismo de esta reacción no fue como tal
propuesto, pero se han encontrado evidencias de que la reacción depende tanto de la concentración
del fenol como de la trifenilfosfina.53
Esquema 14. Propuesta de mecanismo de la pérdida del cloro en presencia de trifenilfosfina
(50) Nascimento, M. d. G.; Zanotto, S. P.; Scremin, M.; Rezende, M. C. Synth. Commun. 1996, 26, 2715. (51) Hashimoto, S.; Furukawa, I. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1981, 54, 2227. (52) Horner Wippel, H. H. L. H. G.; Michael, D. Chem. Ber. 1962, 95, 523. (53) Hoffmann, H.; Michael, D. Chem. Ber. 1962, 95, 528.
47
El Esquema 14 propone un mecanismo, usando como fundamento la reacción de halocetonas con
trifenilfosfina.54
Se propone este fenómeno porque explica las señales desdobladas en RMN y la
imposibilidad de observar dos productos por TLC.
Síntesis de un sustrato de referencia
a) Oxidación del geranial
Se parte de la mezcla de diasteroisómeros E y Z del geranial. La geometría de este doble enlace es
irrelevante para la síntesis del sustrato deseado. Cabe anotar que el mejor resultado se obtiene
usando óxido de plata recién preparado.
b) Ciclación del geranial
Tabla 18. Condiciones de ciclación probadas.
# Condiciones Rend. (%) Cita
1 HCO2H, PhMe ND [55]
3 H3PO4, PhMe 56 [56]
4 TsOH, DCM ND
5 CSA ND
Esquema 15. Mecanismo de ciclación del ácido geránico.
Luego de la formación del carbocatión terciario y el ataque nucleofílico por parte del segundo doble
enlace, la estabilización del carbocatión formado ocurre por una eliminación. No se forma el
producto conjugado por el impedimento que sufre ese protón, en cualquiera de sus posiciones.
(54) Borowitz, I. J.; Grossman, L. I. Tetrahedron Lett. 1962, 3, 471. (55) Gan, Y.; Li, A.; Pan, X.; Chan, A. S. C.; Yang, T.-K. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 781. (56) Kádas, I.; Árvai, G.; Horváth, G. Org. Prep. Proc. Int. 1998, 30, 79.
48
c) Esterificación del ácido ciclogeránico
Todos los intentos por aumentar la escala de la reacción o reemplazar el yodometano resultaron
infructuosos.
Primeras pruebas de protonación enantioselectiva
El criterio de evaluación de la efectividad de una reacción enantioselectiva es, por supuesto, el
exceso enantiomérico, que se define como el porcentaje en exceso en el que está presente el
enantiómero mayoritario. Para una mezcla hipotética de enantiómeros “M+m”, si el enantiómero
“M” es el mayoritario sobre el enantiómero “m”, el exceso enantiomérico está dado por la Ecuación
12,57
donde X es la fracción molar:
Ecuación 12
Para calcular este criterio es necesario entonces conocer la cantidad exacta de cada enantiómero en
la mezcla problema o bien, hacerlo por polarimetría. El primer acercamiento que se tuvo a la
medición de excesos enantioméricos en el presente trabajo fue justamente por polarimetría. En
términos generales, una molécula quiral tiene la habilidad de desviar un plano de luz polarizada un
cierto ángulo, dependiendo de la diferencia de los índices de refracción de cada enantiómero.
Esta propiedad depende de la cantidad de analito presente en la muestra y la distancia en que el
plano de luz está en contacto con el analito. Se definió entonces una rotación específica para cada
especie con el objetivo de estandarizar esta medida.
[ ]
Ecuación 13
Puesto que la longitud de la celda es una constante, teniendo la rotación específica de una especie y
su concentración, se puede calcular la rotación esperada si sólo se tuviera dicho enantiómero. Se usa
la Ecuación 13 para calcular la rotación esperada, que se compara con la rotación observada usando
la Ecuación 14 para calcular así el exceso enantiomérico.
Ecuación 14
Se adaptó un método existente de EP58
para el estudio de la reacción sobre los sustratos modelos.
(57) Carey, F.; Sundberg, R. In Advanced Organic Chemistry; Springer US: 2007, p 119. (58) Muñoz-Muñiz, O.; Juaristi, E. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2023.
49
Usando polarimetría para determinar ee.
Tabla 19. Protonación enantioselectiva usando polarimetría para medir ee.
# αobs /° c /g mL-1 ee (%)
1 0,2734 0,03 35
2 1,648 0,04 ND
3 0,0048 0,03 0
4 0,0116 0,055 0,8
5 0,0247 0,03 3
[a]D20 = +26,24° para el isómero S. (c = 1,23)
Los resultados de las entradas 1 y 2 de la Tabla 19 presentan valores muy alejados de los demás
resultados a pesar de tener valores de concentración similares. El exceso enantiomérico de la
entrada 2 no se pudo determinar porque el valor de rotación esperada para esa concentración supera
el valor máximo de rotación. La polarimetría no es selectiva y no permite determinar el origen
molecular de la rotación observada, que podría ser debido a residuos de agente protonante presentes
en el producto purificado.
Otra posible razón para la disminución del exceso enantiomérico es una deprotonación incompleta
del sustrato, razón por la cual, a partir de este punto se titularon las bases LDA y LiHMDS de forma
regular, para conocer la cantidad necesaria para cada deprotonación.
Cabe anotar que la impureza del LDA es iPr2NH, y se sabe que la adición de esta amina secundaria
a una reacción de protonación enantioselectiva reduce su selectividad debido al fenómeno de
devolución interna del protón.
Protonaciones enantioselectivas siguiendo por GC.
a) CPA-H : wCO2Ar
A pesar de no haber logrado la resolución de los enantiómeros, se probó la reacción con el sustrato
clorado. El cromatograma evidencia un leve efecto del CPA, pero no es concluyente.
50
Figura 18. Cromatograma de la protonación mencionada
b) CPA-R : wCO2Et
Tabla 20. Dos agentes protonantes probados con wCO2Et
# CPA ee (%)
1 CPA-H 0
4 CPA-Cl 0
Figura 19. Cromatograma de wCO2Et : CPA-Cl.
No se encuentra un exceso enantiomérico apreciable para este sustrato con ninguno de los CPA-R
urilizados. Es posible que el sustituyente del grupo acilo no sea suficientemente voluminoso para un
cotrol NSC de la reacción.
c) CPA-R : wCO2Ph, Parte uno.
La Tabla 21 muestra que a pesar de conocer la concentración de las bases para deprotonar, los
resultados de excesos enantioméricos siguen siendo bajos. Se debe tener en cuenta que un
seguimiento por TLC de la reacción es imposible puesto que el reactivo y el producto es el mismo.
Debido a esto, el tiempo de reacción es algo que no se puede determinar con facilidad y pueda que
las condiciones adaptadas para esta reacción no permitan un tiempo suficiente para que la
protonación sea completa.
51
Tabla 21. Primera serie de agentes protonantes probados, usando GC-MS para determinar el ee.
# CPA CPA rec (%) ee (%)
1 CPA-H 64 2
2 CPA-NMe2 78 4
3 CPA-NO2 76 0
4 CPA-Cl 70 0
Figura 20. Cromatograma de wCO2Ph : CPA-Cl
d) Éteres de enol
Para sugerir una respuesta a esta interrogante se propuso aislar el enolato preparado in situ y
determinar la relación molar entre éste y el éster no deprotonado. La sección de Información
adicional contiene los espectros RMN protónicos que soportan estas observaciones.
Tabla 22. Síntesis de éteres de enol para la determinación de la proporción de sustrato deprotonado
# t/ mins eq. LiHMDS Éster : Enol-éter
1 25 0,25 1 : 0,25
2 60 0,85 1 : 0,85
3 120 1,1 1 : 99
Se asume que la adición de TMS sobre el oxígeno del enolato tarda un tiempo similar a la
protonación sobre el carbono por parte del CPA. Esto para poder tener un estimativo necesario para
una protonación completa. La Tabla 22 muestra ejemplos representativos de esta sección del
52
trabajo. Junto con cada reacción de PE realizada, se hizo una captura del enolato con TMSCl, para
asegurarse de que la protonación fuese completa. La entrada 1 corresponde al tiempo sugerido por
el método adaptado y se realizó antes de la titulación de la base, por lo que no se usaron los
equivalentes de base necesarios para una deprotonación. La entrada 3 fue la mayor proporción
alcanzada de éter de enol, de manera que 2 horas es un tiempo razonable para la protonación del
sustrato.
Figura 21. Comparación de la sección de aromáticos de dos formaciones de éter de enol.
e) Protonación enantioselectiva usando LDA como base
Habiendo encontrado las condiciones de tiempo y concentración óptimas para la deprotonación del
sustrato, se replican dichas condiciones para la protonación el sustrato, probando todos los agentes
protonantes.
Tabla 23. Protonación enantioselectiva el éster modelo con LDA como base.
# CPA CPA rec (%) ee (%)
1 CPA-NMe2 81 5
2 CPA-OMe 64 5
3 CPA-H 67 3
4 CPA-Cl 52 3
5 CPA-Br 61 2
6 CPA-NO2 79 0
53
Figura 22. Cromatograma de wCO2Ph : CPA-NMe2 con LDA como base.
Configuraciones relativas y la identidad de CPA-NMe2.
En vista de que los resultados obtenidos no fueron los esperados, se dispone a hacer un experimento
nOe para asignar las configuraciones relativas de uno de los agentes protonantes. Irradiando el
protón en posición al carbonilo se espera un aumento en la señal del gem-dimetil si la molécula es
en efecto syn-CPA-NMe2. Sin embargo, luego del experimento, la señal aumentada fue uno de los
metilenos alifáticos del biciclo, lo que sólo se puede explicar si la molécula es el anti-CPA-NMe2.
Tabla 24. Predicción de las señales afectadas por el efecto nuclear Overhausser para dos diasteroirómeros.
Descripción syn-CPA-NMe2 anti-CPA-NMe2
Modelo 2D
Modelo 3D
Esta especie no puede coordinar al litio del enolato y protonar en el carbono básico del sustrato por
la misma cara. Esto explica los bajos excesos enantioméricos obtenidos. Sin embargo, es interesante
notar que a pesar de no poder acomplejar al sustrato de la forma requerida, si le confiere un
ambiente quiral al sistema como para ser protonado por una fuente aquiral de protones, esto justifica
los leves pero existentes excesos enantioméricos.
Cambio de Paradigma
Es de vital importancia aclarar que hasta este punto las reacciones de aldolización descritas no
producen el diasteroisómero que indican, sino uno diferente
54
a) Cambio de convenciones
Un candidato a agente protonante quiral debe tener el ácido de Brønsted y la base de Lewis en
posiciones relativas syn. Si por inducción, todos los agentes protonantes preparados son el
diasteroisómero anti, ninguno cumple con este rquisito. Debido a esto, se cambia el nombre de
todas las moléculas sintetizadas a dias-CPA-R, por ser el diasteroisómero del agente protonante
quiral.
El hecho de que el puente de hidrógeno intramolecular presente en CPA-R lo estabilizaría respecto
a días-CPA-R es algo que sigue siendo verdadero. Sin embargo, debido a que no se obtuvo como
producto mayoritario, se presume que el diasteroisómero es el producto cinético y el agente
protonante es el producto termodinámico.
b) Síntesis de CPA-H
Aunque no fue mencionado, aislar isómero minoritario para esta reacción de aldolización no es una
tarea sencilla, y en todos los casos éste fue desechado creyendo que el isómero mayoritario era en
efecto el isómero deseado.
Haciendo uso del conocimiento de que el CPA-H es el producto termodinámico, si se deja
suficiente tiempo la aldolización, el sistema debería estabilizarse y aumentar la proporción de este
diasteroisómero.
Se propuso una deprotonación a la misma temperatura y tiempos de siempre, seguida de una adición
lenta del benzaldehído y de dejar calentar el sistema lentamente desde la temperatura inicial hasta
cero grados, esperando obtener así el isómero termodinámico. A pesar de obtener bajo este
procedimiento el CPA-H como diasterómero mayoritario, el producto presenta trazas del
diasteroisómero luego de su purificación.
c) (CPA-H + dias-CPA-H) : wCO2Ph
La última reacción del trabajo fue otra protonación enantioselectiva, con el mismo sustrato y la
mezcla de diasteroisómeros, con CPA-H como mayoritario. Se utilizó nBuLi para reducir la
proporción de amina secundaria en el medio. El rendimiento sigue siendo cuantitativo y ahora se
obtuvo un exceso enantiomérico del 16%.
55
Es importante resaltar que la selectividad de la reacción aumentó luego de aumentar la proporción
del CPA-H respecto a su diasteroisómero. En vista de que haber adicionado bromuro de litio
efectivamente mejora la selectividad de la reacción corrobora la hipótesis formulada durante el
cálculo del estado de transición. Otra mejora significativa fue la desaparición de la diisopropilamina
del sistema, deprotonando el exceso de esta amina presente en el LDA usando nBuLi. De esta
manera se reduce la devolución interna del protón.
Conclusión de la sección
El bromuro de litio tiene un efecto positivo sobre la selectividad de la reacción, así como ausencia
de diisopropilamina. A pesar de no haber podido separar satisfactoriamente los diasteroisómeros
productos de la aldolización de (+)-alcanfor con diferentes aldehídos, es posible la formación
mayoritaria del producto termodinámico sobre el producto cinético, controlando la temperatura y el
tiempo de reacción. No fue posible determinar si hay una influencia directa en la acidez de los
candidatos a agentes protonantes sobre el exceso enantiomerico, sin embargo, teniendo en cuenta
que se obtuvo un 16% de exceso enantiomérico luego da aumentar la proporción de CPA-H sobre
dias-CPA-H, se puede asumir que aumentar la proporción del agente protonante efectivamente
mejora la selectividad de la reacción.
56
12. Experimental Part
General
Physical Data and Spectroscopic Measurements:
1H NMR spectra were recorded on a BRUCKER Avance III HD Ascent 400 (400 MHz). The chemical shifts
are expressed in parts per million (ppm) referenced to TMS. Data are reported as follows: δ, chemical shift;
multiplicity (recorded as br, broad; s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quadruplet and m, multiplet), coupling
constants (J in Hertz, Hz), integration and assignment (aromatic, ar).
13C NMR spectra were recorded on the same instruments at 75 MHz. The chemical shifts are expressed in parts
per million (ppm), referenced to TMS. Assignments were obtained using APT experiments, and when
necessary, COSY and NOESY experiments.
Infrared spectra (IR) were obtained on a Thermo Nicolet NEXUS 670 FTIR and are reported in terms of
frequency of absorption (n, cm-1) using quartz cells (solution of the product in CH2Cl2) or KBr pellets.
Mass spectra (MS) were obtained on a AGILENT 6520 MS-QTOF spectrometer via HPLC/MS coupling with
an AGILENT 6520 chromatograph. Ionization was obtained by electron impact (EI). Mass spectrum data are
reported as m/z.
Optical rotatory power measures were obtained in a RUDOLPH RESEARCH ANALYTICAL AUTOPOL 1
AUTOMATIC POLARIMETER. In all cases the solutions were prepared in CHCl3.
Chromatography
Flash chromatography was performed using silica gel 60, 230-400 mesh.
Thin Layer Chromatography (TLC) was performed on precoated plates of silica gel 60F 254. Visualisation was
performed with a UV light then 7-10% ethanolic phosphomolybdic acid solution, p-anisaldehyde solution, basic
KMnO4 solution, bromocresol green solution or vanillin/sulfuric acid followed by heating as developing agents.
p-Anisaldehyde solution was prepared in 95% ethanol (250 mL) with p-anisaldehyde (15g) and acetic acid (2.5
mL).
Vanillin solution was prepared in 95% ethanol (250 mL) with vanillin (15 g), concentrated sulfuric acid
(2.5mL).
Phosphomolybdic acid solution was prepared using phosphomolybdic acid hydrate (12 g) in absolute ethanol
(250mL).
Basic Potassium Permanganate solution was prepared dissolving potassium carbonate (40 g) and potassium
permanganate (6 g) in water (600 mL) and adding to the solution sodium hydroxide at 10% (5 mL).
Bromochresol Green was prepared dissolving 0.04 g of bromochresol green in 100 mL of absolute ethanol.
Then a 0.1 M solution of aqueous NaOH is added dropwise until a blue color just appears in solution.
Purification of solvent and reagents
Tetrahydrofuran (THF) and diethyl ether (Et2O) were distilled over sodium and benzophenone.
Dichloromethane (DCM), were distilled over calcium hydride.
Methanol (MeOH) and ethanol (EtOH) were heated to reflux with calcium oxide, and stirred overnight, process
after which they were filtered and distilled over magnesium.
Other reagents were used as provided by chemical companies or distilled before reaction when necessary; those cases are
specified in the experimental procedure.
Tritation of lithium bases
Lithium diisopropylamide was standardized by one of two means: o A known quantity of menthol (primary standard) and 2,2’-bipyridine as indicator were dissolved in
dry THF under argon atmosphere. The resulting solution was tritated to a deep-red ending point with
the LDA.59
o A known quantity of N-benzylbenzamide as both the standard and the tritating agent was dissolved in
dry THF under argon atmosphere. The solution was tritated to a blue ending point.60
(59) Watson, S. C.; Eastham, J. F. J. Organomet. Chem. 1967, 9, 165. (60) Burchat, A. F.; Chong, J. M.; Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281.
57
Lithium Hexamethyldizilazide: The red indicator was formed in situ by the
nucleophilic addition of one equivalent of standardized nBuLi to a known quantity
of 2,2’-bypyridine (must be used immediately due to oxidation). Afterwards, a
known excess of s-BuOH was added which was then tritated with the problem
LiHMDS. The regeneration of the red anion is the ending point of the reaction.61
General procedures
All air and/or water sensitive reactions were carried out under argon or nitrogen atmosphere with dry, freshly distilled
solvents using standard syringe-cannula/septa techniques. All corresponding glassware was carefully dried under vacuum
with a flameless heat gun. Yields refer to chromatographically and spectroscopically homogeneous materials, unless otherwise stated.
Nomenclature
IUPAC nomenclature was used for all compounds (determined by Chem Draw Ultra 10.2). For the description of NMR
spectra, the numbering used follows the chain extension as described on the formula, not the IUPAC numbering.
Compounds that are not fully characterized have already been described in the literature and spectroscopic data fits
perfectly with those described previously, according to the references cited.
Preparation of reagents
Silver oxide62
( ) ( ) ( ) ( ) ( )
To a solution of 3.4 g of NaOH in 100 mL of water heated to 85°C was added a solution of 15.33 g
of AgNO3 in 150 mL of water, also heated to 85°C. The hot mixture was filtered and washed with
hot water, ethanol and absolute ethanol. The silver oxide was dried in vacuo for 24 hours.
Geranic Acid (GAH)
To a suspension of 2.8 g of Ag2O in18 mL of water at 0°C was added 10 mL of citral CAA. The
temperature was kept at 0°C for two hours after which the reaction was stirred at room temperature
for 18 hours. The reaction was filtered and washed with water. The crude was extracted with DCM
(2x10mL) to remove the remaining aldehyde. Then it was acidified to pH 1 with 10% HCl and
extracted with AcOEt (4x10mL) and washed with brine. The product was dried ever MgSO4 and
the solvent removed in vacuo to obtain 13.65 g (92,0 %) of a clear yellow liquid with a pleasant
odor. The product was used without further purification.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (s, 1H), 5.13 – 5.06 (m, 1H), 2.52 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H),
1.43 (s, 3H).
FTIR: (KBr) 2970 (br, OH), 1928, 1739 (vs, C=O), 1691 (vs, C=C), 1639 (vs, C=C), 1444, 1374, 1247, 1293, 1175,
1107, 1046, 936, 859, 822, 739, 705.
(61) Ireland, R. E.; Meissner, R. S. J. Org. Chem. 1991, 56, 4566. (62) Organic Syntheses 1956, 36, 46.
58
Typical procedure for the preparation of the chiral protonating agent candidates
Under argon atmosphere, (+)-Camphor (1.0 g, 6.9 mmol) was dissolved in 2 mL of dry THF. The
solution was cooled up to -78°C and LDA (1.0 eq.) was added dropwise. After 1.5 hours, a solution
of freshly distilled aldehyde (1.2 eq.) dissolved in dry THF was added and the reaction was further
stirred for 30 mins. It was quenched with NaHCO3(sat), extracted with AcOEt (4x10mL), washed
with brine, dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The residue purified by flash
chromatography or recrystallization.
(1R,4S)-3-((S)-hydroxy(phenyl)methyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one (d-CPA-H)
C17H22O2
M = 258,36 g/mol
The typical procedure was applied to freshly distilled benzaldehyde (0.8 mL, 7.58 mmol). The
reaction crude was an amber oil with a small excess of the aldehyde. Two diasteroisomers can be
observed by TLC developing with VNLL. Only the major diasteroisomer was isolated. The crude
was purified by silica gel flash chromatography with DCM/chx 1:1 to give 1.423g (5.52 mmol,
82%) of a white solid.
MP: 121-123°C. FTIR (KBr) 3511 (s, OH), 3084, 3861, 3026, 3003, 2959, 2926, 2887, 2990 (ot, ar), 1725 (vs, C=O),
1654, 1601, 1560, 1491, 1479, 1453, 1408, 1392, 1374, 1328, 1293, 1260, 1223, 1199, 1143, 1101, 1070, 1044, 1016,
974, 923, 908, 872, 851, 763, 741, 697. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.28 (m, 1H), 4.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.25 (d, J = 9.9
Hz, 1H), 1.93 – 1.82 (m, 1H), 1.66 (dt, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 1H), 1.29 – 1.20 (m, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.96 (s, 1H),
0.91 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 141.83, 128.51, 128.01, 126.88, 61.04, 58.40, 46.93, 45.67, 29.31, 29.06, 22.28, 20.38,
9.14.
[ ] (c = 0.09) = +2.431
(1R,4S)-3-((S)-(4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one (d-
CPA-Br)
C17H21BrO2
M= 337,25 g/mol
The 4-bromobenzaldehyde (1.347 g, 6.7 mmol) was used as purchased, dissolved in 3 mL of dry
THF under argon atmosphere prior the addition to the camphor enolate. The reaction crude was a
pale yellow solid. The major diasteroisomer was isolated by silica gel flash chromatography with
DCM/chx 1:2 to give 1.910g (5.66 mmol, 85%) of a white solid.
MP: 135-139°C FTIR: (KBr) 3446 (br, OH), 2964 (CH), 1990 (ot, ar), 1733 (vs, C=O), 1733, 1664, 1619, 1458.
HRMS: Calc. for C17H21BrO2: 336.07249, Obtained: 336.063254. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H),
2.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.94 – 1.84 (m, 1H), 1.73 – 1.60 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.22 (ddd, J = 12.6, 8.1, 3.9
Hz, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.96 (s, 1H), 0.92 (s, 1H).
59
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.91, 131.65, 128.53, 121.83, 75.83, 60.90, 58.40, 46.96, 45.58, 29.29, 28.98, 26.93,
22.29, 20.38, 9.11.
[ ] (c = 0.08) = +1.6212
(1S,4S)-3-((S)-(4-chlorophenyl)(hydroxy)methyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one (d-
CPA-Cl)
C17H21ClO2
M= 292,80 g/mol
The 4-chlorobenzaldehyde (1.138 g, 8.34 mmol) was used without previous purification. The crude
(2.021 g) was separated in two fractions. The first 212 mg were purified by flash chromatography
with DCM/chx 1:2 to give 169 mg of the major diasteroisomer (80% of the crude). The rest (1.809
g) was recrystallized from pentane to give 1.139 g of the product. After TLC both products were
assumed to be the same. A total of 1.308 g (4.47 mmol, 59%) of product was obtained after the two
purification processes.
MP: 135-139°C FTIR: (KBr) 3489 (s, OH), 2960, 2930, 2874, 1990 (or, ar), 1716 (vs C=O), 1655, 1637, 1494, 1457,
1422, 1396, 1376, 1320, 1292, 1246, 1270, 1221, 1200, 1174, 1104, 1075, 1043, 1014, 996, 975, 940, 874, 836, 820, 781,
742, 542, 494.
HRMS: Calc. for C17H21ClO2: 292.12301, Obtained: 292.126583 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H),
2.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.75 – 1.50 (m, 2H), 1.32 – 1.19 (m, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.96 (s, 1H), 0.92 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 141.08, 131.54, 128.66, 126.80, 70.43, 60.01, 59.44, 47.25, 33.31, 29.70, 19.41, 10.16
[ ] (c = 0.1) = +1.975
(1R,4S)-3-((S)-(4-(dimethylamino)phenyl)(hydroxy)methyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-
one (d-CPA-NMe2)
C19H27NO2
301,42 g/mol
The 4-(N,N-dimethylamino)benzaldehyde (1.216 g, 7.89 mmol) was dissolved in the doule of the
usual quantity of dry THF under argon atmosphere (4 mL). Only one diasteroisomer was observed
by TLC. The product was purified by flash column chromatography with AcOEt/pentane 2:8 to
obtain 2.125 g (7.05 mmol, 98%) of a pale yellow solid.
MP: 151-152°C FTIR: (KBr) 3489 (s, OH), 2960, 2930, 2874, 2000 (or, ar), 1716 (vs, C=O), 1655, 1637, 1494, 1457,
1422, 1396, 1376, 1320, 1292, 1246, 1200, 1221, 1174, 1104, 1099, 1075, 1043, 1014, 996, 975, 940, 874, 836, 820, 781,
742, 542, 494, 448.
HRMS: Calc. for C19H27NO2 301.20418 Obtained: 302.211738 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.95 (s, 3H),
2.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 35.7 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.27 (dd, J =
12.5, 9.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.95 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 127.83, 76.15, 61.14, 58.38, 46.86, 45.84, 29.36, 29.15, 26.93, 22.22, 20.39, 9.16.
60
[ ] (c = 0.1) = +0.927
(1R,4S)-3-((S)-hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one (d-CPA-
NO2)
C17H21NO4
M = 303,35 g/mol
The in situ prepared (+)-camphor enolate was added at -78°C to a suspension of 4-
nitrobenzaldehyde (1.091 g, 6.56 mmol) in dry THF. The major diasteroisomer was isolated from
the crude by recrystallization from Et2O to obtain 0.828 g (2.72 mmol, 41%) of a yellow solid.
MP: 183-188°C FTIR: (KBr) 3475 (vs, OH), 3112, 3081, 2971, 2927, 2877, 1990 (ot, ar), 1939, 1806, 1713 (vs, C=O),
1628, 1524 (vs, NO), 1459, 1405, 1374, 1346 (vs, NO), 1298, 1249, 1224, 1199, 1142, 1105, 1076, 1045, 116, 996, 940,
859, 845, 776, 757, 741, 699, 612, 536, 492
HRMS: Calc. for C17H21NO4: 303.12706 Obtained: 302.217738 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H),
2.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.73 – 1.48 (m, 2H), 1.21 (ddd, J = 12.6, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 1.07 (s, 2H), 0.98 (s,
1H), 0.95 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.02, 127.61, 123.81, 75.58, 60.55, 58.42, 47.06, 45.46, 29.24, 28.87, 22.34, 20.35,
9.09.
[ ] (c = 0.05) = +0.281
(1R,4S)-3-((S)-hydroxy(4-methoxyphenyl)methyl)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one (d-
CPA-OMe)
C18H24O3
M = 288,38 g/mol
The 4-methoxybenzaldehyde (1.0 mL, 8.25 mmol) is distilled prior to use. Only one diasteroisomer
was observed during the TLC analysis of the reaction. From the 1.612 g of crude, 1.041 g (3.82
mmol, 46%) of product was isolated by flash chromatography as a white solid.
MP: 138-141°C. FTIR: (KBr) 3470 (vs, OH), 3083, 2998, 2962, 2871, 2838, 2500 (ar), 2044, 1715 (vs, C=O), 1644,
1613, 1585, 1515, 1468, 1410, 1390, 1371, 1326, 1303, 1241, 1207, 1171, 1109, 1022, 1040, 996, 954, 922, 874, 830,
802, 733, 750, 703, 649, 571, 549, 527, 486, 472.
HRMS: Calc. for C18H24O3 288.17254, Obtained: 288.172097 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H),
3.81 (s, 1H), 2.24 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 1.57 – 1.50 (m,
1H), 1.25 (ddd, J = 12.4, 9.0, 3.4 Hz, 1H), 1.02 (s, 1H), 0.92 (s, 1H), 0.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.33, 134.10, 128.04, 113.87, 75.98, 61.16, 58.37, 55.27, 46.89, 45.74, 29.31, 29.08,
22.23, 20.38, 9.13.
[ ] (c = 0.09) = +1.918
61
Procedures for the synthesis of the substrates
2,6,6-trimethylcyclohex-2-enecarboxylic acid (CGA)
C10H16O2
M = 168,23 g/mol
To a solution of 1.0 mL of phosphoric acid at 85% (8.54 mmol) in 15 mL of PhMe at reflux
temperature, was added 1.437 g (8.541 mmol) of geranic acid dissolved in 10 mL of PhMe. After
20 minutes the reaction was quenched with 10% HCl to remove the phosphates. The crude is
extracted with DCM (4x10mL). The collected organic phase was washed with water and brine,
dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo.
The crude was recrystallized from pentane to obtain 612 mg of an ambar solid. From evaporation of
the mother liquid and recrystallization of the solid, 493 mg more were obtained, to a total of 1.105 g
(6.57 mmol, 77%)
MP: 101-102°C FTIR: (KBr) 2962 (br, OH), 2927, 2872, 2714, 1831, 1700 (vs, C=O), 1482, 1452, 1411, 1386, 1322,
1207, 1241, 1216, 1189, 1131, 1078, 1078, 1037, 1010, 955, 897, 867, 823, 757, 718, 641, 537. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.14 – 1.98 (m, 2H), 1.87 – 1.75 (m, 2H) 1.70 (d, J
= 1.6 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.76, 129.23, 124.17, 56.56, 31.71, 30.84, 27.56, 27.15, 22.89, 22.66.
methyl 2,6,6-trimethylcyclohex-2-enecarboxylate (CGME)
C11H18O2
M = 182,26 g/mol
Previous to the reaction, 100.08 mg (0.73 mmol) of K2CO3 was put in an oven at 100°C for one
hour. The cyclogeranic acid, CGA (111 mg, 0.66 mmol) was dissolved in 1 mL of acetone and the
potassium carbonate was added to form a suspension. The reaction was put under argon atmosphere
and was stirred at room temperature for fifteen minutes. Then, methyl iodide (0.05 mL, 0.73 mmol)
was added via a syringe. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours and quenched
with NH4Cl (sat) to pH 8. The solvent was evaporated in vacuo and the crude was extracted with
AcOEt (4x10 mL), washed with brine, dried over MgSO4, and filtered on a pad of silica gel to
obtain 38 mg (0.21 mmol, 28%) of an amber oil.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 (td, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.67 – 2.55 (s, 1H), 1.89 – 1.73 (ms
3H), 1.67 – 1.61 (m, 4H), 0.97 – 0.90 (d, 6H).
62
ethyl 2-methylbutanoate (wCO2Et)
C7H14O2
M = 130,18 g/mol
3 mL (27.48 mmol) of 2-methylbutyric acid wCO2H was diluted in 10 mL of toluene, 3 mL of
ethanol (36.96 mmol) and a 0.05 mL of sulfuric acid were added. The system put to reflux
temperature with a CaCl2 trap for 24 hours. The excess ethanol was evaporated in vacuo, and the
crude was quenched with NaHCO3 (sat) to pH 8, extracted with AcOEt (4x15 mL), washed with
brine, dried over MgSO4, filtered and washed with 5 mL of AcOEt over a pad of silica gel, and
evaporated at reduced pressure to obtain 3.291 g (25.28 mmol, 92%) of a clear liquid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.45 – 2.29 (m, 1H), 1.74 – 1.61 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 10.2,
4.0 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
4-chlorophenyl 2-methylbutanoate (wCO2Ar)
C11H13ClO2
M = 212,67 g/mol
The 2-methylbutyric acid (8.3 mL, 76.06 mmol) was diluted in 15 mL of dry DCM in a two-necked
round bottom flask with an addition funnel with attached under argon atmosphere. Aided by an
addition funnel, 11 mL (151.6 mmol, 2.0 eq) of thionyl chloride were added dropwise at 0°C. After
24 hours, 5.5 mL (75.8 mmol, 1.0 eq.) of thionyl chloride were added. After a total of 36 hours, the
addition funnel was removed and a soft current of air was used for two hours to induce the
evaporation of the excess thionyl chloride. Then, a solution of 9.621 g (78.49 mmol) of 4-
chlorophenol and 10.7 mL (76.66 mmol) of triethylamine in 15 mL of dry DCM was added
dropwise via an addition funnel and stirred at room temperature overnight. The reaction was
quenched with NaHCO3 to pH 7, extracted with DCM (4x20 mL), washed with brine, dried over
MgSO4 and the solvent was evaporated in vacuo. The crude was distilled at 60°C and 120 mBar to
obtain 12.777 g (60.08 mmol, 79%) of a clear pale yellow liquid.
FTIR: (KBr) 3043 (C-H), 2969, 2936, 2877, 2359, 2000 (ar), 1755 (vs, C=O), 1594, 1493, 1458, 1382 1361, 1300, 1220,
1198, 1161, 1124, 1062, 1023, 966, 918, 886, 808, 746, 689 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.92 –
1.55 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.94, 149.35, 131.02, 129.42, 122.95, 41.10, 26.76, 16.50, 11.59.
phenyl 2-methylbutanoate (wCO2Ph)
C11H14O2
M = 178,23 g/mol
63
In 12 mL of acetonitrile were disolved 2.344g of triphenylphosphine (8.93 mmol) and 1.0 mL
(10.337 mmol) of carbon tetrachloride was added to obtain a yellow liquid. After the addition of the
2-methylbutyric acid (1.0 mL 9.16 mmol) the solution turned red. At this point a solution of 745 mg
(7.91 mmol) of phenol and 1.5 mL (10.75 mmol) of triethylamine dissolved in 5 mL of acetonitrile
was added dropwise for 30 minutes to obtain a pale yellow solution with a white suspension. The
reaction was stirred 12 hours at room temperature, time after which the acetonitrile was evaporated
at reduced pressure. The crude was cooled to 0°C and pentane was added to precipitate the
triphenylphosphine oxide which was filtered and washed with pentane. The resulting solution was
filtered on a silica gel pad and washed with 10% (ac) NaOH. The organic layer was dried over
MgSO4 and evaporated in vacuo. The product was used without further putification.
FTIR: 2969 (m, C-H), 2939, 2877, 2000 (ar), 1755 (vs, C=O), 1477, 1404, 1381, 1361, 1230, 1153, 1124, 1049, 901, 813,
667. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.33 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.63 (dd, J =
13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.83 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.20, 150.88, 129.38, 125.66, 121.57, 41.16, 26.93, 26.82, 16.58, 11.61.
DEPT: 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 129.38, 125.66, 121.57, 41.16, 26.93, 26.82, 16.58, 11.62.
General procedure for Steglich esterification
A mixture of 2-methylbutyric acid (1.0 eq), the alcohol (2.0 eq.) and a catalytic amount (0.05 eq.) of
DMAP was stirred in 2 mL of dry THF for 10 minutes. To this solution was added DCC (1.0 eq.) at
0°C, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. Diluted with AcOEt and
quenched with water. The reaction was extracted with AcOEt, dried over MgSO4 and evaporated in
vacuo. The crude was purified by flash column chromatography.
naphthalen-2-yl 2-methylbutanoate (wCO2naphth)
C15H16O2
M = 228,29 g/mol
The general procedure for the Steglich reaction was performed with 0.25 mL (2.29 mmol) of 2-
methylbutyric acid and 0.617 g (4.58 mmol) of -naphthol. The crude was purified by flash column
chromatography with chx/DCM 9:1 to afford 470 mg (90%) of a transparent liquid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 7.85-7.21 (m, 7H), 2.25 (d, 1H), 1.81 (t, 2H), 1.07 (d, 3H), 0.9 (t, 3H)
tert-butyl 2-methylbutanoate (wCO2napth)
C9H18O2
M = 158,24 g/mol
The general procedure for the Steglich reaction was performed with 497 mg (4.58 mmol) of 2-methylbutyric acid and 0.9
mL (9.16 mmol) of tert-butanol. The crude was purified by flash column chromatography with chx/DCM 9:1 to afford
688 mg (95%) of a transparent liquid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 2.30 (d, 1H), 1.87 (t, 2H), 1.40 (s, 9H) ,1.27 (d, 3H), 1.12 (t, 3H)
64
Procedures for enantioselective protonation
Optimized procedure for enantioselective protonacion
C11H14O2
M = 178,23 g/mol
Phenyl 2-methylbutyrate (55 mg, 0.3 mmol) was dissolved in 1 mL of dry THF under argon
atmosphere at -78°C. To this solution, LDA or LiHMDS (0.33 mmol, 1.1 eq.) was added and the
solution was stirred for 30 minutes. The protonating agent candidate (1.1 eq., 0.33 mmol) dissolved
in dry THF was added via a syringe and the reaction was stirred for one hour. The quench was done
with water, it was extracted with AcOEt (4x10 mL), washed with brine, dried over MgSO4, the
solvent was evaporated in vacuo, and the crude was purified by silica gel flash chromatography
with DCM/chx 1:1.
Optimized procedure for enantioselective protonacion
C11H14O2
M = 178,23 g/mol
Phenyl 2-methylbutyrate (55mg, 0.3mmol) and lithium bromide (130 mg, 1.5 mmol) were dissolved
in 2 mL of dry THF under argon atmosphere at -78°C. To this solution, 0.18mL of LDA 1.3 M was
added. The initial concentration of the LDA was 2.0 M. Assuming that the impurity of the base was
diisopropylamine, 0.06 mL of nBuLi 2.0 M (0.12 mmol) to deprotonate the excess amine in
solution. After 1.5 hours, the protonating agent candidate (1.1 eq., 0.33 mmol) dissolved in dry THF
was added via a syringe and the reaction was stirred for one hour. The quench was done with water,
it was extracted with AcOEt (4x10 mL), washed with brine, dried over MgSO4, the solvent was
evaporated in vacuo, and the crude was purified by silica gel flash chromatography with DCM/chx
1:1.
65
13. Conclusiones y Perspectivas
Se logró preparar un agente protonante que usado en una proporción aún desconocida, puede
protonar enantioselectivamente un sustrato sobre el carbono proquiral con los sustituyentes más
similares y más pequeños posibles.
Según los estudios computacionales, los candidatos a agentes protonantes sugeridos podrían
protonar selectivamente los sustratos modelo, sin embargo, hace falta encontrar una forma de aislar
el producto termodinámico para las reacciones de aldolización de alcanfor y benzaldehídos
sustituídos.
Se logró formular un método teórico, directo, con scripts desarrollados para su reproducibilidad, y
relativamente preciso, para la determinación de la acidez de compuestos orgánicos. Se puede
aumentar el número de ácidos en la curva de calibración para darle más validez a la ecuación que
describe la serie de puntos y también aumentar el set de bases por uno que incluya funciones de
polarización, para describir mejor las energías de los aniones.
Se lograron sintetizar seis sustratos derivados de wCO2H y probaron tres de ellos, con el agente
protonante incorrecto. A pesar de ya saber que la reacción es NSC, sigue haciendo falta el estudio
de los sistituyentes del grupo acilo sobre la reacción.
Una vez se tenga el CPA identificado, el siguiente paso sería probarlo en sustratos ya reportados y
comparar su efectividad. Esto puede ir de la mano de un acompañamiento teórico de las reacciones
para elucidar problemas y proponer soluciones.
66
1. Anexos
Fragmentaciones de masas para los ésteres modelo.
Análisis de los picos de masas obtenidos y mostrados a lo largo del texto.
Esquema 16. Espectro de masas y fragmentaciones de wCO2Ar
Esquema 17. Fragmentaciones de wCO2Et
Scripts Gaussian
Optimización de la geometría en fase gaseosa
#!/bin/bash
# GEOMETRY OPTIMIZATION INPUT FILE
CREATION
#### Description ####
# Creates the g-xxxx.com input file for
Gaussian V.09 program where xxxx is the
name
# of the calculation.
# Also creates the new v-xxxx.com folder
where the consequent frequency calculation
# is going to be run.
#### General Conventions ####
# Correspond to the name of all the files
made by the set of scripts made my me.
# g-xxxxx.com : gas phase geometry
optimization
# v-xxxxx.com : gas phase frequency
calculation
# s1-xxxx.com : solvated geometry
calculation in DMSO
# s2-xxxx.com : solvated frequency
calculation in DMSO
#### Variables ####
current_folder=${PWD##*/}
temp_name=$(echo $current_folder | cut -d.
-f1)
length=$(echo ${#temp_name})
name=$(echo ${temp_name:2:$length})
#### Constants ####
DATE=$(date +"%d , %m , %Y , %Z")
TITLE="Geometry optimization for $name on
$DATE by $USER"
PROJECTS="/$HOME/g09-files/proyectos"
67
FOLDER="$PROJECTS/$current_folder"
FILE="/$FOLDER/$current_folder"
SCRIPTS="/$HOME/g09-
files/scripts/Templates"
#### Functions ####
function insert_coordinates
{
sed -e r 'xyz.xyz'
}
mkdir $PROJECTS/v-$name.com
cp $SCRIPTS/script_frq $PROJECTS/v-
$name.com/script_frq
#### Main ####
cat <<EOM >$FILE
%chk=$FOLDER/g-$name
%int=$FOLDER/g-$name
%d2e=$FOLDER/g-$name
%rwf=$FOLDER/g-$name
%mem=1500MB
%Nproc=8
#p m062x/6-31G* nosym
opt
iop(2/11=1,5/6=6,1/8=8,1/9=1)
$TITLE
$(insert_coordinates)
EOM
Cálculos de frecuencia en fase gaseosa
#!/bin/bash
# FREQUENCY CALCULATION INPUT
TEMPLATE
#### Description ####
# Creates the v-xxxx.com input file
in the folder v-xxxx.com previously
created
# in the geometry optimization.
# Uses the .chk file of the geometry
optimization for a frequency
calculation.
# Creates the s1-xxxx.com folder
where the geometry optimization for
solvated
# molecule is going to be run.
#### Variables
current_folder=${PWD##*/}
temp_name=$(echo $current_folder |
cut -d. -f1)
length=$(echo ${#temp_name})
name=$(echo ${temp_name:2:$length})
#### Constants
DATE=$(date +"%d , %m , %Y , %Z")
TITLE="Frequency calculation for
$name on $DATE by $USER"
PROJECTS="/$HOME/g09-files/proyectos"
SCRIPTS="/$HOME/g09-files/scripts"
FOLDER="$PROJECTS/$current_folder"
FILE="$FOLDER/$current_folder"
#### Functions
cp $PROJECTS/g-$name.com/g-$name.chk
$FOLDER/v-$name.chk
mkdir $PROJECTS/s1-$name.com
cp $SCRIPTS/Templates/script_S-opt
$PROJECTS/s1-$name.com/script_S-opt
#### Main
cat <<EOM >$FILE
%chk=/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/v-
$name
%int=/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/v-
$name
%d2e=/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/v-
$name
%rwf=/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/v-
$name
%mem=1500MB
%Nproc=8
#p m062x/6-31G* nosym
guess=read geom=check
iop(2/11=1,5/6=6,1/8=8,1/9=1)
freq
$TITLE
0 1
EOM
Optimización de Geometría Solvatada
#!/bin/bash
# GEOMETRY OPTIMIZATION FOR A
SOLVATED MOLECULE IN DMSO
#### Description ####
# Implements a PCM model solvation in
DMSO in a previously gas-optimized
molecule to re-optimize it
# in the solvent environment, using
the .chk file of the gas geometry.
# Creates the folder s2-xxxx.com
where the frequency calculation for
the solvated molecule is
# going to be run.
#### Variables
current_folder=${PWD##*/}
68
temp_name=$(echo $current_folder |
cut -d. -f1)
length=$(echo ${#temp_name})
name=$(echo ${temp_name:3:$length})
#### Constants
DATE=$(date +"%d/ %m/ %Y. %Z")
TITLE="Geometry optimization for the
solvated molecule $name on $DATE by
$USER"
PROJECTS="/$HOME/g09-files/proyectos"
SCRIPTS="/$HOME/g09-files/scripts"
FOLDER="$PROJECTS/$current_folder"
FILE="$FOLDER/$current_folder"
#### Functions
cp $PROJECTS/g-$name.com/g-$name.chk
$FOLDER/s1-$name.chk
mkdir $PROJECTS/s2-$name.com
cp $SCRIPTS/Templates/script_S-frq
$PROJECTS/s2-$name.com/script_S-frq
#### Main
cat <<EOM >$FILE
%chk=/$FOLDER/s1-$name
%int=/$FOLDER/s1-$name
%d2e=/$FOLDER/s1-$name
%rwf=/$FOLDER/s1-$name
%mem=1500MB
%Nproc=8
#p opt m062x/6-31G* nosym
scrf=(pcm,solvent=DiMethylSulfoxide)
guess=read geom=check
iop(2/11=1,5/6=6,1/8=8,1/9=1)
$TITLE
0 1
ITERATIVE
GEOMVIEW
EOM
Optimización de Frecuencia Solvatada
#!/bin/bash
# Frequency calculation Input File
creation for a solvated molecule
#### Variables
current_folder=${PWD##*/}
temp_name=$(echo $current_folder |
cut -d. -f1)
length=$(echo ${#temp_name})
name=$(echo ${temp_name:3:$length})
#### Constants
DATE=$(date +"%d/ %m/ %Y. %Z")
TITLE="Geometry optimization for
$current_folder on $DATE"
FILE="/quimica/$USER/g09-
files/proyectos/$current_folder/$curr
ent_folder"
#### Functions
cp /$HOME/g09-files/proyectos/s1-
$name.com/s1-$name.chk /$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name.chk
#### Main
cat <<EOM >$FILE
%chk=/quimica/ei.echeverri909/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name
%int=/quimica/ei.echeverri909/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name
%d2e=/quimica/ei.echeverri909/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name
%rwf=/quimica/ei.echeverri909/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name
%mem=1500MB
%Nproc=8
#p freq m062x/6-31G* nosym
scrf=(pcm,solvent=DiMethylSulfoxide)
guess=read geom=check
iop(2/11=1,5/6=6,1/8=8,1/9=1)
$TITLE
0 1
ITERATIVE
GEOMVIEW
EOM
Optimización Estado de Transición
#!/bin/bash
# Frequency calculation Intup script
#### Variables
current_folder=${PWD##*/}
name=$(echo $current_folder | cut -d.
-f1)
#### Constants
DATE=$(date +"%d , %m , %Y , %Z")
69
TITLE="Transition State calculation
for $current_folder on $DATE"
FILE="/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/$curr
ent_folder"
#### Functions
function insert_coordinates
{
sed -e r 'xyz.xyz'
}
#### Main
cat <<EOM >$FILE
%chk=/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name
%int=/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name
%d2e=/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name
%rwf=/$HOME/g09-
files/proyectos/$current_folder/s2-
$name
%mem=1500MB
%Nproc=8
#p m062x/6-31G* nosym
opt (ts, addredun, noeigentest)
iop(2/11=1,5/6=6,1/8=8,1/9=1)
$TITLE
0 1
$(insert_coordinates)
xx xx D
xx xx D
EOM
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Barone, V.; Mennucci, B.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino,
J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.;
Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery Jr., J. A.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M. J.; Heyd, J.;
Brothers, E. N.; Kudin, K. N.; Staroverov, V. N.; Kobayashi, R.; Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A. P.; Burant, J.
C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, N. J.; Klene, M.; Knox, J. E.; Cross, J. B.; Bakken, V.;
Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J.
W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrzewski, V. G.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels,
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