Revista del Hospital Materno Infantil Ramón

Sardá

ISSN: 1514-9838

asociacionsarda@yahoo.com.ar

Hospital Materno Infantil Ramón Sardá

Argentina

Albornoz, G.; Meritano, J.; Solana, C.; Amartino, H.

Enfermedad de Orina a Jarabe de Arce

Revista del Hospital Materno Infantil Ramón Sardá, vol. 27, núm. 2, 2008, pp. 89-94

Hospital Materno Infantil Ramón Sardá

Buenos Aires, Argentina

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=91227206

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• 89 •Enfermedad de Orina a Jarabe de Arce • Albornoz y col.

ENFERMEDAD DE ORINA A JARABE DE ARCE

Dres. G. Albornoza, J. Meritanoa, C. Solanaa y H. Amartinob

Casuística

ResumenLas enfermedades metabólicas pueden presentar-

se con síntomas, signos y laboratorios inespecíficos,que si no se consideran entre los diagnósticos diferen-ciales pueden retrasar el diagnóstico de estos pacien-tes, lo que lleva a un alto grado de secuelas neurológi-cas o muerte en etapas tempranas. La enfermedad deOrina a Jarabe de Arce es una enfermedad metabólicade baja incidencia caracterizada por la acumulaciónde niveles tóxicos de valina, isoleucina y principal-mente leucina.

Se presenta un paciente sin antecedentes que a los11 días de vida comienza con mala actitud alimentaria,letargia y fontanela tensa. Descartadas las causasinfectológicas se realizó un screening para enfermeda-des metabólicas. Se diagnosticó Leucinosis (Enferme-dad de orina con olor a Jarabe de Arce) y se inició eltratamiento con restricción de leucina, valina eisoleucina en la dieta. A los pocos días del tratamientoel paciente mostró evidencias de mejoría clínica y enlos parámetros de laboratorio.

Palabras clave: Enfermedades metabolicas,leucinosis, aminoácidos ramificados, tratamientodietario.

AbstractClinical signs, symptoms and lab tests of neonatal

metabolic diseases may be unspecific and a high gradeof suspicion is necessary to include them among thedifferential diagnosis avoiding a significant delay inrecognizing this condition and consequent risk ofneurologic handicap or early dead. Maple syrup urinedisease is a congenital metabolic disorder with a lowrate of prevalence and characterized by a toxicaccumulation of the amino acids valine, isoleucine andmainly leucine.

In this report we describe the history of a patientapparently healthy that on the 11th day after birthinitiates symptoms like poor feeding, lethargy andtense fontanel. Excluded sepsis a work up for metabolicdisease was performed, being diagnosed a leucinosis(Maple syrup urine disease). A dietary treatment with

leucine, valine and isoleucine restriction wasimmediately initiated and a few days after the patientshowed significant clinical and lab improvement. Ashort description and discussion of this disease ispresented.

IntroducciónLa enfermedad de Orina con olor a Jarabe de

Arce o leucinosis es una enfermedad metabólicade baja incidencia que se caracteriza por la defi-ciente actividad del complejo enzimático 2-cetoácido dehidrogenasa lo que lleva a la acumu-lación tisular y plasmática de los aminoácidosramificados valina, isoleucina y principalmenteleucina.

La incidencia de la enfermedad es variable, enla Argentina es de 1:250.000 recién nacidos; en lapoblación anglosajona de 1:290.000 RN, y en lapoblación Menonita de EEUU, altamenteendogámica, llega a cifras de 1:200 RN.

En su forma clásica afecta a los neonatos olactantes en los primeros meses de vida concuadros de acidosis y cetosis graves, de altamortalidad y alto grado de secuelas neurológicasirreversibles.

El diagnóstico temprano y el tratamiento opor-tuno permitirían un mejor pronóstico a largoplazo.

El tratamiento consiste en restricción dieté-tica de estos aminoácidos de por vida. A partir dela presentación del caso de un paciente realiza-mos la revisión del tema.

Caso clínicoPaciente de sexo masculino, recién nacido de

término y peso adecuado (40 sem/3.550 g), pro-ducto de un embarazo controlado. Madre porta-dora de hemofilia A. Presentación cefálica, liqui-do amniótico claro, puntaje de Apgar 9/10. Altaa los 3 días de vida.

A los 11 días se presentó con irritabilidad ymala actitud alimentaría, regular estado gene-ral, quejido, fontanela anterior tensa por lo que

a. Servicio de Neonatología. Hospital Materno Infantil “RamónSarda”.

b. Neurólogo Infantil. Depto de Pediatría Hospital UniversitarioAustral.

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se internó con sospecha de meningitis. Se lerealizaron hemocultivos sin realización de pun-ción lumbar por portación materna de Hemofi-lia A y se medicó con Ampicilina y Gentamicina.Posteriormente se confirmó el diagnóstico deHemofilia en el paciente con un KPTT alteradoy un Factor VIII <1%.

El hemograma de ingreso fue normal y pre-sentó EAB: 7.26/29/55/13/-14; Iono: 138/5. Se lerealizó una ecografía cerebral que evidencióasimetría en las estructuras del tálamo con leveecogenicidad derecha.

Los resultados de los cultivos fueron negati-vos y el esquema antibiótico se fue modifican-do de acuerdo a la clínica del paciente finali-zando el mismo con ampicilina, ceftriaxona yaciclovir . Se real izaron serologías paraenterovirus, HVS y CMV que fueron negativas yse realizaron un fondo de ojo y ecocardiogramaque no presentaron alteraciones.

Al noveno día de internación el paciente seencontraba con mala evolución clínica, llantocon estridor, succión inefectiva, estrabismo di-vergente bilateral, RFM +, ojos de muñeca,fontanela anterior amplia con diastasis de suturas,hipotonía de miembros inferiores con ángulopoplíteo de 180° e hipotonía de miembros supe-riores que con lo días fue evolucionando ahipertonía de los 4 miembros. Llamó la atenciónel olor que presentaba el sudor del paciente.

Se realizaron TAC y nueva ECO cerebral queinformaron hipodensidad a nivel bilateral y si-métrico en región lenticular, subtalámico y anivel de tronco encefálico, un EEG con aisladasdescargas de punta onda a predominio derecho.

Por los datos y la clínica del paciente se decidiórealizar screening para enfermedades metabóli-cas con dosaje de ácido láctico, amonio, aminoáci-dos plasmáticos, acilcarnitinas en sangre y ácidosorgánicos en orina.

Figura 1

Degradación oxidativa de losaminoácidos ramificados (valina,leucina e isoleucina). Transami-nación por una enzima amino-transferasa de aminoácidos decadena larga (reacción 1).

La descarboxilación oxidativade los aminoácidos es catalizadapor un complejo enzimático v mi-tocondrial deshidrogenasa de a-cetoacidos de cadena larga (reac-ción 2).

El bloqueo metabólico de estasegunda reacción es la conse-cuencia de la enfermedad de Ori-na con olor a Jarabe de Arce.

Branched-Chain Amino Acids:Metabolism, Physiological Function,and Application. Chuang, Chuang,Wynn.The Journal of Nutrition 136: 243S-249S, 2006.

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A los 32 días de vida, a partir de los resulta-dos de la pesquisa metabólica, se llega al diag-nóstico de leucinosis (Enfermedad de jarabe deArce) con amonio de 203 µg/dl (VR: h’100); enlos aminoácidos plasmáticos: Valina: 1.458µmol/l (VR: 64-294), Isoleucina: 935 (VR:31-86)y Leucina: 4.867(VR:47-155).

Se interconsultó con el servicio de Nutrición yMetabolismo del Hospital Garrahan y se inicióalimentación con leche libre de aminoácidos esen-ciales, MSUD analog ® a 150 ml/kg/día.

A las 48 h de iniciado la alimentación libre deaminoácidos esenciales se realizó dosaje de ami-noácidos ramificados evidenciándose un des-censo inicial: Valina: 334 µmol/l (6,4-29,4),Isoleucina: 244,1 µmol/dl (4,5-17,5) y Leucina:1,9 µmol/dl.3-11

Se incorporaron valina (38mg/kg/día), leucina(65 mg/kg/día) e isoleucina (38 mg/kg/día) como

leche maternizada a la fórmula láctea sin ami-noácidos esenciales para cubrir las necesidadesbasales de estos aminoácidos y tiamina a 300mg/día.

A la semana de iniciado el tratamiento el pa-ciente se encontraba en buen estado general conllanto más enérgico, mayor movilidad ocular,nistagmus, mayor amplitud de los movimientosactivos y pasivos, fontanela anterior normotensa,succión efectiva, marcado disminución del oloren el sudor y mejor interacción del vínculo ma-dre-hijo. Se realizó una RMN previo al alta queinformó moderado ensanchamiento de los espa-cios subaracnoideos corticales y bifrontales, le-siones de sustancia blanca bilateral y simétricaque comprometen los centros semiovales, bra-zos posteriores de capsulas internas y dorsopontomesencefalico.

Iniciado el tratamiento y corroborado el des-

Tabla 1. Clasificación Clínica

Característica bioquímica

Acumulación de aminoácidos ycetoácidos de cadena larga.

Aumento marcado de Aloiso-leucina (metabolito de laLeucina: patognomónico).

Aumento de VIL con Aloisoleu-cina.

VIL normal con aumentos enperiodos sintomáticos.

Desciende los valores de VILcon Tiamina.

Moderado aumento de VIL conaumento de α-cetoglutarato ypiruvato.

Clasificación

Clásica

Intermedia

Intermitente

Respondedoraa Tiamina

Deficiencia deSubunidad E3

Clínica predominante

Inicia al 5° 10° día de vida, vómito, letargia,distonia, cetoacidosis, convulsiones.

Signos de encefalopatía con fontanela abomba-da. Olor característico a jarabe de arce en piel,cerumen y orina.

Presentación al 5° 7° mes por clínica y olor.Anorexia, vómitos crónicos, retardo del crecimien-to y retardo mental.

Desarrollo temprano normal. Diagnóstico en pre-escolar o adolescencia. Episodios desencadena-dos por infecciones e ingesta alta de proteínas.Episodios de ataxia, letargia, vómitos, cetoacidosise hipoglucemias.

Similar a las formas intermedia o intermitente.Depende de Tiamina con requerimiento de dieta.

Presentación a los 2-6 meses de vida con impor-tante acidosis láctica, deterioro neurológico, mo-vimientos anormales e hipotonía.

Actividadenzimática

0-2%

3-30%

5-20%

2-40%

0-25%

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censo inicial de valina, leucina e isoleucina ensangre se otorgó el alta hospitalaria con estrictoseguimiento clínico ambulatorio.

DiscusiónLa enfermedad de Orina con olor a Jarabe de

Arce o Leucinosis es un trastorno metabólico de

herencia autonómica recesiva causado por laacumulación de leucina, valina, isoleucina y susmetabolitos asociados. El defecto se produce porla alteración a nivel de la degradación de estosaminoácidos ramificados por la deficiencia de laenzima deshidrogenasa de los α-cetoácidos decadena larga (Figura 1).

Tabla 2.

Terapia intensiva en enfermedad de la orinacon olor a Jarabe de Arce con compromiso de conciencia

• Estricto control de ingresos y egresos.• Evaluar el uso de diuréticos como furosemida y/o manitol para control de edemas.• Suspender la alimentación previa.• Asegurar 120-140 kcal/kg/día con 40-50% de lípidos y 3-4g/kg/día de aminoácidos esenciales y no

esenciales.• Aportar 80-120mg/kg/día de Isoleucina y Valina.• El objetivo de esta terapia es disminuir el nivel de Leucina a >750µMol/L en 24 hs.• Mantener parámetros clínicos estables para comenzar alimentación con fórmulas específicas.

Terapia intensiva en enfermedad de la orina con olor a Jarabe de Arce sin compromiso de conciencia y con descompensación metabólica

• Asegurar 120-140 kcal/kg/día.• Iniciar alimentación con formulas sin Leucina, Valina e Isoleucina asegurando un aporte de aminoáci-

dos esenciales y no esenciales de 3-4 g/kg/día.• Aportar los requerimientos de Leucina, Valina e Isoleucina con leche humana o maternizada

• Con este tratamiento se deben alcanzar valores de leucina de 100-300 µMol/L y alcanzar una ga-nancia de peso de 20-30g/día y crecimiento de talla en percentil adecuado.

Ref: Pediatrics 2002; 109(6): 999-1008.

Tabla 3: Recomendaciones de nutrientes en Enfermedad de orina olor a Jarabe de Arce.

Edad Valina Isoleucina Leucina Proteína Calorías(meses) mg/kg/día mg/kg/día mg/kg/día g/kg/día kcal/kg/día

0<3 42-70 36-60 600-100 3,5-3,0 145-95

3<6 35-60 30-50 50-85 3,5-3,0 145-95

6<9 28-50 25-40 40-70 3,0-2,5 135-80

9<12 21-38 18-33 30-55 3,0-2,5 135-80

Años mg/día mg/día mg/día g/día kcal/día

1-4 190-400 165-325 275-535 >30 1.300

4-7 250-490 215-420 360-695 >35 1.700

7-11 285-550 245-470 410-785 >40 2.400

Ref: The Ross metabolic Formula Sistem. Nutrition Support Protocols, 4th edition, USA, 2001; 74-102.

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El recién nacido se presenta asintomáticodesde el nacimiento hasta el inicio de las manifes-taciones clínicas que varía de horas a semanas.

Las manifestaciones iniciales se presentan confatiga muscular, dolor epigástrico, vómitos y ano-rexia, disfunción neurológica como alteración delestado de conciencia, alteración del sueño, irrita-bilidad, excitabilidad, alucinaciones, distonia,ataxia, estupor y coma, acidosis metabólica, hipo-natremia con redistribución de agua al espaciointracelular, edema cerebral que se localiza en elnúcleo dentado, núcleo rojo, globo pálido, hipotá-lamo y amígdalas.

El diagnóstico se realiza midiendo los nivelesde aminoácidos ramificados en plasma u orina.La presencia de Aloisolecuna que es un metabolitode la leucina es considerada patognomónica de laenfermedad y se puede detectar desde las 14horas de vida.

Existe la posibilidad de realizar screeningneonatal en una muestra de sangre seca en pa-pel, la muestra debe ser tomada después de las12 horas de vida porque antes los niveles deleucina no son confiables. En nuestro país no serealiza este estudio de forma sistemática enrecién nacidos.

Existen cinco formas de presentación que di-fieren en la edad de presentación, la gravedad, lapresentación clínica y los niveles de enzimadescarboxilaza funcionante. La forma clásica esla más frecuente, la de inicio más temprano y laque menor niveles de enzima presenta (Tabla 1).

El tratamiento principal es la terapia dietariaque debe mantenerse de por vida. El objetivo esmantener niveles reducidos de aminoácido decadena ramificados y conseguir la desapariciónde los niveles de Aloisolecina. A los 3 meses deiniciada la alimentación los niveles plasmáticosde VIL deben encontrarse dentro de los rangosreferentes para la enfermedad.

Otra posibilidad de tratamiento que se en-cuentra en estudio es el transplante hepático. Eltratamiento con Tiamina es el tratamiento indi-cado en el subtipo respondedor a Tiamina (Ta-bla 2).

Es importante aportar los niveles básales deVIL para prevenir déficit prologado de estos ami-noácidos que son esenciales y que por excesivarestricción dietaria pueden producir pérdida odetención de ganancia de peso, caída del creci-miento del perímetro cefálico, fisura de labios,descamación de la piel, inmunodeficiencia,desmielinización, temblor anorexia, mareos, irri-tabilidad, llanto persistente, diarrea, anemia, hi-

poalbuminemia y desbalance de aminoácidos(disminución de colesterol e isoleucina, aumentode lisina, fenilalanina, serina, tirosina, valina)(Tabla 3).

Los factores pronósticos dependen de la edaden que se realiza el diagnóstico ya que el desarro-llo neurológico es pobre cuando el diagnóstico serealiza después de los 7 días de vida y malocuando de realiza después de los 14 días, el gradode compromiso en el momento del diagnóstico,nivel de Leucina al momento del diagnóstico, elbuen control dietario y el control de las infeccio-nes que pueden llevar a descompensacionesmetabólicas.

No se ha encontrado en la bibliografía ningunaasociación de esta enfermedad con Hemofilia A,siendo esta una asociación casual en el paciente.

ConclusionesLos errores congénitos del metabolismo pue-

den presentarse con síntomas y signos clínicos ybioquímicos muy inespecíficos por lo que la sos-pecha diagnóstica debe ser considerada en todopaciente con descompensación sin diagnósticoetiológico claro, recordando aquello de que “nose diagnostica lo que no se piensa y no se piensalo que no se conoce”.

Existen algunos elementos clínicos y antece-dentes que los neonatólogos deben tener en cuen-ta para la sospecha de enfermedad metabólicacongénita, como los antecedentes familiares(muerte súbita de hermanos, abortos espontá-neos), síntomas relacionados con el ayuno o des-encadenados por la incorporación de algún ali-mento o cambio de leche, síntomas graves acom-pañando a enfermedades leves, olor inusual en lapiel o el pañal, dismorfias, hipotonía, vómitos,convulsiones, etc. Acompañados de alteracionesdel laboratorio como anormalidades hematológi-cas (citopenias), acidosis me-tabólica, hipoglu-cemia, aumento del amonio plasmático o acidoláctico, urea baja, cetonuria, alteraciones de lasenzimas hepáticas.

Es de suma importancia recolectar muestrasen el momento de la descompensación que per-mitan lograr un diagnostico etiológico.

No podemos dejar de mencionar que un nú-mero importante de enfermedades pueden serdiagnosticadas por la pesquisa neonatal. Esta esuna acción de medicina preventiva que detectacondiciones especificas en el recién nacido, cuyodiagnostico y tratamiento precoz disminuyensignificativamente la morbilidad o incapacidadrelacionada.

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