ENFERMEDAD DE PARKINSON: ASPECTOS TERAPEUTICOS ACTUALES

Pilar LatorreUnidad enfermedades neurodegenerativas.

Unidad neurociencias.

Hospital Germans Trias i Pujol

Badalona-

Demografía

• La media de edad de aparición es 60 años, suele comenzar en >50 y es excepcional antes de los 30. Aumenta con la edad.

• Prevalencia :

• 120-180 /100.000

• Prevalencia en mayores 65 años: 1%.

• En mayores de 70 años: 3%.

Factores etiológicos

• No tóxicos causales demostrados.• Asociaciones débilmente significativas con pesticidas,

ámbitos rurales, agua de pozos, pulpa de madera.• Los fumadores tiene un 40% menos de riesgo de EP.• Los varones tienen un riesgo ligeramente aumentado de

EP.• ¿Ocupacionales? • Una mayor educación (>9 años) aumenta riesgo.• Los médicos presentan un riesgo significativamente

más alto de EP.

Factores genéticos

• Considerada durante muchos tiempo como una enfermedad esporádica. No obstante: Formas “esporádicas”

• -20% de pacientes tienen 1 familiar de primer grado afecto.

• -El riesgo de padecer la EP de triplica si un padre está afecto y si padre+hermano, pasa a ser del 25%.

Formas hereditarias

• Gen alfasinucleina• Gen parkina.• Gen dardarina (LRRK2). Pais vasco.• Gen PINK-1

• Explican las formas monogénicas (descritas 8 hasta ahora). Suponen menos del 10% de los casos de EP.

• Inicio presenil más frecuente• Formas con herencia dominante y recesiva.

Criterios diagnósticos enfermedad de Parkinson

primaria

Criterios Diagnósticos del Banco de Cerebros de la Sociedad de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (UK PDSBB)

1.• Paso 1: Diagnóstico de Parkinsonismo

• Bradicinesia y al menos uno de los siguientes:

• Rigidez muscular

• Temblor en reposo de 4–6 Hz

• Inestabilidad postural no causada por disfunción visual primaria, vestibular, cerebelar o propioceptiva

•Paso 2.Características que tienden a excluir la enfermedad de Parkinson como causa de Parkinsonismo

•Historia de apoplejías repetidas con progresión lenta de características parkinsonianas

•Tratamiento con neurolépticos al comienzo de los síntomas

•>1 afectación relativa

•Historia de encefalitis definida

•Historia de injurias repetidas de la cabeza

•Remisión sostenida

•Características estrictamente unilateral después de 3 años

•Parálisis supranuclear de la mirada

•Signos cerebelares

•Compromiso autonómico severo temprano

•Demencia severa temprana con disturbios de la memoria, lenguaje y praxis

•Signo de Babinski

•Presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la tomografía computada (TC)

•Respuesta negativa a grandes dosis de levodopa (si la malabsorción es excluida)

•Exposición a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina(MPTP)

• Paso 3: Características que soportan un diagnóstico de enfermedad de Parkinson (tres o más son requeridos para el diagnóstico definitivo de enfermedad de Parkinson)

• Comienzo unilateral

• Temblor de reposo presente

• Enfermedad progresiva

• Asimetría persistente afectando el lado del comienzo

• Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa

• Corea severa inducida por levodopa

• Respuesta a la levodopa por ≥5 años

• Curso clínico de ≥10 años

Sintomas no motores en EP

COGNICIÓNSINTOMAS PSIQUIATRICOS

SINTOMAS DISAUTONOMICOS FATIGA

TRASTORNOS DEL SUEÑO

Cognición

• Disfunción ejecutiva presente en un 100% de pacientes, en muchos casos previa al comienzo de la enfermedad.

• Demencia. En un 80% de casos tras 15-20 años de enfermedad; no es infrecuente su aparición más precoz. Demencia fronto-subcortical, con características específicas.

Síntomas psiquiátricos

• -DEPRESIÓN. NO ADAPTATIVA, SINO INHERENTE A LA PROPIA ENFERMEDAD. CIFRAS DISPARES EN DIFERENTES ESTUDIOS, PERO SE HABLA DE HASTA UN 40% DE PACIENTES CON AL MENOS 1 EPISODIOS DE DEPRESION MAYOR. A VECES RESPONDE A LA SIMPLE ESTIMULACIÓN DOPAMINÉRGICA, LD O AGONISTAS.

• -ANSIEDAD. FRECUENCIA SIMILARES A LA DEPRESION. LA ANSIEDAD PUEDE FORMAR PARTE DE LOS PERIODOS OFF COMO MANIFESTACIÓN PROMINENTE.

• -APATÍA, ANHEDONIA, AGRAVAMIENTO TOC.• -ALUCINACIONES, DELIRIO• -PSICOSIS CONSTITUIDA (1/3 PACIENTES)• -COMO COMPLICACIÓN DE TRATAMIENTO (AGONISTAS,

ANTICOLINERGICOS, DOSIS ALTAS DE LEVODOPA)• COMO INICIO DE LA DEMENCIA-PARK.

Síntomas disautonómicos

• HIPOTENSION ORTOSTATICA• PROBLEMAS MICCIONALES: EN GENERAL,

NICTURIA Y MICCION IMPERIOSA.• INTOLERANCIA AL CALOR, ACCESOS DE

CALOR• SINTOMAS DIGESTIVOS: NAUSEAS, DISTENSIÓN

ABDOMINAL.• ESTREÑIMIENTO• SUDORACIÓN (OLEADAS)• HIPERSALIVACION• SEBORREA• DISFUNCION SEXUAL (ERECTIL,

HIPERSEXUALIDAD CAUSADA O AGRAVADA POR FÁRMACOS EP).

• DISFAGIA

Trastornos del sueño

• SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS. (20%) • TRASTORNO CONDUCTUAL ASOCIADO AL SUEÑO REM:

25-50% DE PACIENTES, PUDIENDO PRECEDER AL DIAGNOSTICO EN AÑOS.

• INSOMNIO, SUEÑO FRAGMENTADO. DESCRITA HASTA EN UN 80% DE LOS CASOS.

• PESADILLAS VÍVIDAS• HIPERSOMNIA DIURNA, (50% PACIENTES) SLEEP

ATTACKS (CAUSADOS O AGRAVADOS POR FÁRMACOS EP)-

• APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

Apoyo diagnóstico

3 predictores básicos: asimetría del comienzo

presencia de temblor en reposobuena respuesta a la levodopa

Tests clínicos

-Test de apomorfina. Efecto inmediato 10-15 minutos.VPP :93%VPN: 63%

Disminución UPDRS: 20%

Apoyo diagnosticoPruebas complementarias.

• DATASCAN.

• RMN CRANEAL: Normal/Hiperintensidades gb

• ULTRASONOGRAFIA. Doppler SN.Hiperintensidad Fe.• Pacientes• Familiares de primer grado•• -

Parkinsonismo plus

• PSP• DEG. CORTICO-BASAL• ATROFIA MULTISISTEMICA• Degeneración nigroestriada• Atrofia olivopontocerebelosa• Shy-Drager• ENFERMEDAD POR CUERPOS DE LEWY

DIFUSOS• OTROS: Ataxias cerebelosas hereditarias• Huntignton juvenil• Neuroacantocitosis.

Parkinsonismo secundario

• FARMACOLOGICO

• TOXINAS

• VASCULAR

• TRAUMA

• HIDROCEFALIA NORMOTENSIVA

• INFECCIONES.

• METABOLICAS

Parkinsonismo farmacológico

• Neurolépticos• primera generacion: haloperidol • sulpiride• pimocida• deanxit• Neurolépticos atipicos• risperidona• olanzapina• quetiapina• Antiemeticos-proquineticos• Primperan y otros.• Antivertiginosos • Torecan, Biodramina.• Antidepresivos• IRRS- Fluoxetina, paroxetina. ++• Sertralin, citalopram +/- -Anticomiciales….valproato.• -antagonistas del calcio, flunaricina, cinaricina.• -diltiazem• -cloroquina

Parkinsonismo vascular

• No hay criterios clínicos ni radiológicos (RMN) para hablar de parkinsonismo vascular. Se define en función:

• Infartos lacunares en ganglios basales• Clinica rigido-aquinética• Trastorno inicial/aislado de la marcha

(freezing).• Respuesta pobre a levodopa

Tratamiento: objetivos

-Tratamiento sintomático-Tratamiento neuroprotector-Tratamiento restaurador

Tratamiento farmacológico

• -Levodopa

• -Agonistas dopaminérgicos

• -Inhibidores de la COMT

• -Inhibidores MAO-B

• -Amantadina

• -Anticolinérgicos.

Agonistas dopaminérgicos.

• Estimulan directamente los receptores post-sinápticos de dopamina.• -A diferencia de la levodopa, no requieren conversión enzimática.• -Lisuride /bromocriptina• -Ergóticos:• -pergolida (Pharken)• -cabergolina (Sogilén)• No ergóticos• -ropirinol (Requip)• -pramipexol (Mirapexin)• -rotigotina (Neupro)• -apomorfina (Apogo)

•

Características

• -Pueden utilizarse en monoterapia o politerapia.• -Efecto sintomático menor a la levodopa, salvo apomorfina.• -Efectos secundarios• -HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA.• -TRASTORNOS DEL SUEÑO. SLEEP ATACKS.• -INTOLERANCIA DIGESTIVA.NAUSEAS Y VÓMITOS PROMINENTES• -ALUCINACIONES, DELIRIO, PSICOSIS FLORIDAS• -CUADROS CONFUSIONALES• - EDEMAS MALEOLARES• - TRASTORNOS CONDUCTUALES VINCULADOS AL SISTEMA

REWARD DOPAMINÉRGICO.TRASTORNOS DEL CONTROL DE IMPULSOS :LUDOPATÍA, COMPRAS COMPULSIVAS,HIPERSEXUALIDAD.

•

ROTIGOTINA (Neupro)

• -Rotigotina (parche transdérmico) Agonista que obviaría la absorción errática digestiva. No estimulación pulsátil a la que se atribuyen parte de las complicaciones motoras del tratamiento.

APOMORFINA

• EL AGONISTA MAS POTENTE DE QUE DISPONEMOSALTA AFINIDAD POR LOS RECEPTORES D1 Y D2. NO ES POSIBLE LA VÍA ORAL POR ACLARAMIENTO DE PRIMER PASO A NIVEL DE METABOLISMO HEPATICO. SU PRINCIPAL VENTAJA ES EL RÁPIDO Y POTENTE EFECTO (10-15 m), LO QUE HACE QUE SE UTILICE A VECES COMO TRATAMIENTO DE RESCATE EN LOS PERIODOS OFF 0 “A DEMANDA”. LA PRINCIPAL DESVENTAJA, LA POCA DURACIÓN, 1-2 HORAS COMO MAXIMO. SE HAN INTENTADO OTRAS VIAS DE ADMINISTRACIÓN, COMO INTRANASAL, SUBLINGUAL Y TANSDÉRMICA, SIN RESULTADOS HASTA AHORA. POR LA FUGACIDAD DE LA ACCIÓN, CUANDO UN PACIENTE CON FLUCTUACIONES RESPONDE BIEN A VARIAS DOSIS DIARIAS, SE CONVIERTE EN CANDIDATO A LA BOMBA DE APOMORFINA.

• LA BOMBA ES UN PEQUEÑO APARATO QUE LLEVA INCORPORADO UN CATÉTER DE INFUSIÓN. EL CATÉTER SI FIJA A LA PARED ABDOMINAL, EN GENERAL, A NIVEL SUBCUTANEO. EL SISTEMA PERMITE LA REGULACIÓN DE LA DOSIS CONTINUADA A ADMINISTRAR Y LOS AJUSTES CORRESPONDIENTES.

• ASÍ, EL CANDIDATO SERÍA UN PACIENTE QUE AÚN RESPONDE A DOPA PERO CON FLUCTUACIONES MOTORAS CON FRECUENTES, LARGOS O IMPREVISIBLES “OFF”. PERMITE REDUCIR LA DOSIS DE LEVODOPA HASTA EN UN 50% .

INHIBIDORES DE LA COMT

Entacapone (Contan, Stalevo), tolcapone(Tasmar).

• Inhiben el metabolismo periférico de la levodopa, prolongando la vida media y proporcionando, teóricamente, una aproximación a la estimulación dopaminérgicacontinua.

• Permiten reducir la dosis de levodopa.

Efectos secundarios Inhibidores COMT

• Entacapone.• Aumento efectos secundarios dopaminérgicos (disquinesia, neuropsiquiátricos)

• Diarreas• No toxicidad hepática• Tolcapone• Posible toxicidad hepática. 3 hepatitis fulminantes mortales. Retirada del fármaco en Europa hasta 2006; se requiere estricta monitorización función hepática.

Inhibidores MAO-B

Monoamino-oxidasa B: uno de los enzimas responsables de la degradación de dopamina.

Selegilina (Plurimen)Rasagilina (Azilect-El efecto secundario más preocupante es la aparición de un síndrome serotoninérgico. El riesgo es mucho mayor con selegilina, con contraindicación absoluta de recibir simultáneamente IRSS, I duales, y tricíclicos.Con rasagilina, parece que el riesgo es menor y, de hecho, no existe una contraindicación formal para el uso concomitante de IRSS.

AMANTADINA

• ANTIVIRICO USADO EN INFLUENZA EN LOS AÑOS 60.

• AUNQUE CON POCO BENEFICIO SINTOMATICO EN LA ENFERMERDAD DE PARKINSON, ACTUALMENTE SE UTILIZA PARA REDUCIR LAS DISQUINESIAS.

• DEBE USARSE CON PRECAUCIÓN EN I.RENAL Y PUEDE EXACERBAR LAS ALUCINACIONES.

ANTICOLINERGICOS

• PIONEROS EN EL TRATAMIENTO ANTIPARKINSONIANO, SU PERFIL DE EFECTOS SECUNDARIOS LOS HA DESPLAZADO PRACTICAMENTE . OCASIONALMENTE, SE USA TRIHEXIFENIDILO (ARTANE) EN CASOS DE TEMBLOR REFRACTARIO.

TRATAMIENTO QUIRURGICO

El tratamiento quirúrgico de elección es la estimulación cerebral profunda de los núcleos subtalámicos. Ocasionalmente la diana quirúrgica es el n.pálido.

ESTIMULACION CEREBRAL PROFUNDA.

Candidatos:-Enfermedad de Parkinson primaria-Menores de 70 años-Complicaciones motoras: fluctuaciones y disquinesias.

-Con aún buena respuesta a levodopa-Ausencia de contraindicaciones (deterioro cognitivo, antecedentes psiquiátricos incluyendo depresión mayor severa, comorbilidades diversas neurológicas o no)

Beneficios estimulación cerebral profunda

• Mejoría síntomas motores (hipocinesia, temblor, rigidez, postura y marcha)

• Reducción/desaparición disquinesias

• Posibilidad reducción medicación antiparkinsoniana en un 40-70% post-cirugía.

• Mejoría en AVD en un 30-70%.

Complicaciones/riesgos ECP

• 1. Complicaciones quirúrgicas

• 2.Complicaciones hardware

• 3.Complicaciones de la estimulación.

Complicaciones quirúrgicas

<5 %

Hemorragia intracraneal

Ictus isquémicos

Crisis comiciales

Infecciones

Desplazamiento de electrodos

Muerte (<1%)

Déficit neurológico permanente (3%)

Complicaciones hardware

• Frecuentes: 25%

• Disfunción, desplazamiento electrodos

• Obligan a reintervención

Complicaciones de la estimulación

• Relacionadas con situación del electrodo y con la frecuencia de la estimulación.

• Muy diversas. Ptosis, diplopia, disartria, inestabilidad y dolor.

• A destacar. • Deterioro cognitivo?• Depresión, suicidio• Apatía.

Tratamiento síntomas no motores

• Sueño.

• Insomnio: modificación pauta tratamiento antiparkinsoniano. Benzodiacepinas de VM corta si no demencia. Neurolépticos atípicos si demencia asociada.

• Hipersomnia: modificación pauta,especialmente agonistas.

• Piernas inquietas: si no mejoría con antiparkinsonianos, clonacepan,gabapentina.

• Trastorno de conducta asociado a REM: eliminar fármacos que exacerban (antidepresivos). Pueden responder a clonacepan.

Trastornos cognitivos

• Posibilidad de respuesta a inhibidores de la colinesterasa (donepecilo, rivastigmina,galantamina)

Depresión

• -¿Inhibidores de la recaptación serotonina,duales? Fluoxetina, paroxetina, mayor riesgo de agravamiento de parkinsonismo. Sertralina, citalopram: menos efectos extrapiramidales, menos interacciones con otros fármacos.

• -Mirtazapina. Facilitador del sueño; posible efecto sobre disquinesias.• -Tricíclicos: efectos secundarios poco tolerables.• -Posible efecto antidepresivo independiente de agonistas e inhibidores

MAO B• -¿TEC? Casos refractarios depresión mayor severa, atípica.Podría

mejorar clínica parkinsonina. Indicaciones muy restringidas.• -Estimulación magnética transcortical. Ningún estudio avala aún su

uso, pero la modificación de diana y parámetros de estimulación están siendo valorados.

Alucinaciones, delirio

• Reducción tratamiento dopaminérgico: anticolinérgicos, amantadina, agonistas y dosis de levodopa en este orden.

• Neurolépticos atípicos si no respuesta: clozapina, quetiapina.

FATIGA

NO NECESARIAMENTE VINCULADA A DEPRESIÓN.

OTROS TRATAMIENTOS

• TRASPLANTES A. Neuronas mesencefálicas fetales .Escasa supervivencia de las neuronas trasplantadas. Abandonado.

• B. Trasplante de células cultivadas del epitelio pigmentario retiniano humano.En marcha un estudio en la actualidad (Spheramine)

• C. Celulas madre. No logrado aún que células madre, manipuladas y expuestas a factores de crecimiento y otras señales que induzcan su diferenciación en células dopaminérgicas , den resultados satisfactorios (poca proporción de células dopaminérgicas resultantes o escasa supervivencia de las mismas).

• D. GDNF (factor neurotrófico derivado de lineas celulares gliales). Infusión putaminal (en dos estudios distintos) de GDNF con potencial de protección de las neuronas dopaminérgricas y regeneración neuronal. Tras dos estudios abiertos, un estudio doble-ciego, multicéntrico, placebo-controlado, no dio resultados satisfactorios. Abandonado, si bien se cree que refinando la administración de GDNF se pueden obtener resultados positivos.

• . TERAPIA GENICA.Inicio de estudios fase I sin resultados concluyentes aún.