enfermedad del Alzheimer con pacientes con deterioro ... · Tutor: Carlos Platero Duenas~...

UNIVERSIDAD POLITECNICA DE MADRID

ESCUELA TECNICA SUPERIOR DE INGENIERIA Y

DISENO INDUSTRIAL

Grado en Ingenierıa Electronica y Automatica Industrial

TRABAJO FIN DE GRADO

Analisis de supervivencia en laenfermedad del Alzheimer con

pacientes con deteriorocognitivo leve mediante tecnicas

de neuro-imagen

Yuzhi Wu

Tutor: Carlos Platero DuenasDepartamento: Ingenierıa

Electrica, Electronica,Automatica y Fısica Aplicada

Madrid, Septiembre, 2019

UNIVERSIDAD POLITECNICA DE MADRID

ESCUELA TECNICA SUPERIOR DE INGENIERIA Y

DISENO INDUSTRIAL

Grado en Ingenierıa Electronica y Automatica Industrial

TRABAJO FIN DE GRADO

Analisis de supervivencia en laenfermedad del Alzheimer con

pacientes con deteriorocognitivo leve mediante tecnicas

de neuro-imagen

Firma Autor

Firma Cotutor (si lo hay) Firma Tutor

v

Copyright c©ano. Nombre del alumnoEsta obra esta licenciada bajo la licencia Creative CommonsAtribucion-NoComercial-SinDerivadas 3.0 Unported (CC BY-NC-ND 3.0). Para ver una copia deesta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.es o envıe una cartaa Creative Commons, 444 Castro Street, Suite 900, Mountain View, California, 94041, EE.UU.Todas las opiniones aquı expresadas son del autor, y no reflejan necesariamente las opiniones dela Universidad Politecnica de Madrid.

vii

TItulo: tıtulo del trabajoAutor: nombre del alumnoTutor: nombre del tutorCotutor: nombre del cotutor

EL TRIBUNAL

Presidente:

Vocal:

Secretario:

Realizado el acto de defensa y lectura del Trabajo Fin de Grado el dıa ....... de.................... de ... en .........., en la Escuela Tecnica Superior de Ingenierıa y DisenoIndustrial de la Universidad Politecnica de Madrid, acuerda otorgarle la CALIFI-CACION de:

VOCAL

SECRETARIO PRESIDENTE

Agradecimientos

Despues de un largo recorrido, puedo concluir el cierra de una etapa importantede mi vida con el trabajo de fin de grado. Recuerdo la primera vez que entre enla universidad allı sola sin saber nada y mırame ahora, que diferencia. Durante es-te recorrido he conocido a muchas personas y amigos y hemos pasado por muchosmomentos a veces divertidos otras veces estresantes. En este papel me gustarıa agra-decer a estas personas que me influyeron y me convirtieron en como soy ahora:

Principalmente a mis padres por apoyarme con cualquier cosa que haga, aunqueesta mal o no tengan ni idea, pero aun ası me apoyan. A mi hermano, el es una delas personas que mas me entienden, sabe como soy y mis defectos, mis problemas yagobios, pero aun ası me anima y me ayuda en momentos de necesidad.

A mis amigas del instituto, aunque nos vemos poco, pero despues de 10 anos deamistad quiero agradecer por estar conmigo y apoyarme.

A mis companeros de la universidad, porque sabemos como hemos sufrido duranteestos anos y el largo recorrido que hemos pasado juntos.

Y, por ultimo, a mi tutor por dejarme realizar este trabajo, he podido aprendermucho de sus conocimientos y la importancia del Alzheimer, espero que sigan asıintentado mejorarse.

ix

x AGRADECIMIENTOS

Resumen

Hoy en dıa, el numero de individuos con Alzheimer ha aumentado de forma es-pontanea y actualmente no hay cura para esta enfermedad. Ante la falta de medica-mentos para combatirlo, se pretende emplear metodos estadısticos para la detecciontemprano del Alzheimer ya que un descubrimiento temprano de la enfermedad pue-de reducirlo o pararlo.

El analisis de supervivencia es un metodo estadıstico empleado para detectar laaparicion de una enfermedad, muy utilizado en el ambito de la medicina. Unos delos modelos estadısticos de analisis de supervivencia mas destacados es el modelo deriesgos proporcionales de Cox.

En este proyecto se propone un modelo predictivo basado en el modelo de Cox parapredecir la progresion de sujetos con deterioro cognitivo leve a enfermos de Alzhei-mer utilizando para ello imagenes de resonancia magnetica y pruebas psicologicas ydatos clınicos.

Palabras clave: La enfermedad del Alzheimer, el modelo de riesgos proporcionalesde Cox, deterioro cognitivo leve, pacientes control, imagenes de resonancia magneti-cas, tests neuropsicologicas,datos clınicos.

xi

xii RESUMEN

Abstract

Nowaday, the number of individuals with Alzheimer’s disease has increased spon-taneously and there is currently no cure for this disease. In the absence of drugs tocombat it, it is intended to use statistical methods for the early detection of Alzhei-mer’s since an early discovery of the disease can reduce or stop it.

Survival analysis is a statistical method used to detect the occurrence of the di-sease, widely used in the field of medicine. One of the most statistical models ofsurvival analysis is the Cox proportional hazards model.

In this project, the predictive model based of Cox model is proposed to predictthe progression of MCI subject with mild cognitive impairment to Alzheimer’s pa-tients using magnetic resonance imaging and neuropsychological tests and clinicaldate.

Keywords: Alzheimer’s disease, Cox proportional hazards model, mild cognitiveimpairment, control patients, magnetic resonance imaging, neuropsychological tests,clinicaldate.

xiii

xiv ABSTRACT

Indice general

Agradecimientos IX

Resumen XI

Abstract XIII

Indice XVII

1. Introduccion 1

1.1. Motivacion del proyecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2. Objetivos del proyecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.3. Estructura del documento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2. Estado del arte 5

2.1. La enfermedad del Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.1.1. El Alzheimer en el cerebro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.1.2. Causas y efectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2. Estudios transversales y estudios longitudinales . . . . . . . . . . . . 7

2.3. Grupo clınico MCI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.4. Biomarcadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.5. Analisis de supervivencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.5.1. Conceptos generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.5.2. Metodologıas estadısticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.6. Artıculos de referencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.6.1. Atrofia en el hipocampo y en la corteza entorrinal para pa-cientes con deterioro cognitivo leve [7] . . . . . . . . . . . . . . 11

2.6.2. Medidas dela atrofia en las imagenes de resonancia magneticaen las regiones temporoparietales [6] . . . . . . . . . . . . . . 13

2.6.3. Analisis de tiempo hasta un evento para evaluar las regionesde atrofia de sujetos con deterioro cognitivo leve que progresaa Alzheimer [19] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.6.4. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

2.6.5. Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.6.6. Analisis de supervivencia de las imagenes de resonancia mag-netica longitudinales del cerebro [18] . . . . . . . . . . . . . . 18

2.6.7. Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

xv

xvi INDICE GENERAL

2.6.8. Prediccion de progresion de MCI a AD usando variables clıni-cos, MRI, pruebas neuropsicologicas,biomarcadores de plasmamediante patrones de clasificacion probabilisticos [12] . . . . . 20

3. MATERIALES Y HERRAMIENTAS 233.1. FreeSurfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.1.1. Instalacion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233.2. ADNI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.2.1. Registro de cuenta en ADNI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263.2.2. Adquisicion de las imagenes de resonancia magnetica . . . . . 273.2.3. Modo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283.2.4. Tabla de ADNIMERGE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293.2.5. Descarga de la tabla de ADNIMERGE . . . . . . . . . . . . . 303.2.6. Pruebas neuropsicologıas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.3. Matlab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343.4. Putty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353.5. Xming . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363.6. FileZilla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

4. METODOS 374.1. Especificacion de cada experimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.1.1. Ensayo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374.1.2. Ensayo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384.1.3. Ensayo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394.1.4. Obtencion de los datos EXAMDATE . . . . . . . . . . . . . . 404.1.5. Adquisicion de los datos de EXAMDATE . . . . . . . . . . . . 414.1.6. Diagnostico de conversion de un paciente . . . . . . . . . . . . 414.1.7. Procesamiento de imagenes longitudinales . . . . . . . . . . . 434.1.8. Segmentacion de las imagenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444.1.9. Extraccion de datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494.1.10. AsegAparc2table . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514.1.11. Modificacion de los algoritmos de extraccion de datos para

adaptarlo al ensayo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524.2. Modelos estadısticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

4.2.1. Modelo de riesgos proporcionales de Cox . . . . . . . . . . . . 524.2.2. Modelos Lineal de Efectos Mixtos . . . . . . . . . . . . . . . . 584.2.3. Estimacion de los parametros . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594.2.4. Seleccion de efectos aleatorios . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604.2.5. Prueba de hipotesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604.2.6. Estimacion del tamano de la muestra y analisis del poder es-

tadıstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614.2.7. Maxima relevancia minima redudancia ( mRMR) . . . . . . . 624.2.8. El modelo Coxlogit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634.2.9. Validacion cruzada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644.2.10. Modelo Propuesto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654.2.11. Ensayo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674.2.12. Ensayo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684.2.13. Ensayo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

INDICE GENERAL xvii

5. Resultados y discusion 715.1. Control de calidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

5.1.1. Prueba 1 de control de calidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725.1.2. Prueba 2 de control de calidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . 745.1.3. Prueba 3 de control de calidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

5.2. Contraste de modelos estadısticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 825.2.1. Experimento 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 825.2.2. Experimento 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 825.2.3. Experimento 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

5.3. Resultados del modelo propuesto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 845.3.1. Resultados del procedimiento para el ensayo 1 . . . . . . . . . 845.3.2. Resultados del procedimiento para el ensayo 2 . . . . . . . . . 895.3.3. Resultados del procedimiento para el ensayo 3 . . . . . . . . . 97

6. Conclusiones y discusiones 996.1. Introduccion del capitulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 996.2. Discusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

6.2.1. Comparacion del modelo propuesto basadas en el tipo de imagen 996.2.2. Comparacion del modelo propuesto para los distintos tipos de

datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1016.2.3. Comparaciones de NC versus MCI solo basando datos medidas

MRI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1026.2.4. Comparativas de NC versus MCI para caracterısticas de datos

MRI y medidas cognitivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1036.2.5. La problematica de la poblacion . . . . . . . . . . . . . . . . . 1046.2.6. Comparativa con otros artıculos . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

6.3. Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1066.4. Limitaciones del estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1076.5. Desarrollos futuros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

A. Anexo 109A.1. Imagen de resonancia magnetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

A.1.1. EXCITACION NUCLEAR POR RADIOFRECUENCIA . . . 110A.1.2. Parametros de las imagenes de resonancia magnetica . . . . . 111A.1.3. SELECCION DEL PLANO TOMOGRAFICO . . . . . . . . . 111

A.2. Conceptos de estadisticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112A.2.1. Curvas ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112A.2.2. Contrastes de hipotesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

A.3. Acronimos de la tabla de ADNIMERGE . . . . . . . . . . . . . . . . 114A.4. Siglas de las regiones ROI de T1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117A.5. siglas de las regiones DTI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

Bibliografia 121

xviii INDICE GENERAL

Indice de figuras

1.1. Estimacion del crecimiento de la poblacion con demencia de 2015a 2050. Grafica ofrecida por Alzheimer Desease International en suedicion 2015. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2. Evolucion del impacto economico de la enfermedad del Alzheimer enEspana de 2012 a 2049. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2.1. Evolucion del cerebro afectado por la enfermedad del Alzheimer . . . 62.2. Representaciones de la superficie cortical que muestran las razones

estimadas de riesgo de voxel (HR) para la progresion de aMCI a ADcomparando sujetos en el percentil 25 con el percentil 75 despues deajustar por edad, sexo y anos de educacion.Se muestran las superficiescorticales medial izquierda, derecha, lateral y ventral (V) . . . . . . . 16

2.3. Representaciones de la superficie cortical que muestran estadısticas tque comparan progresores versus no progresores despues de ajustarpor edad, sexo y anos de educacion para cuatro puntos de corte deseguimiento. Los puntos de corte utilizados fueron (A) 2 anos, (B)3 anos (C) 4 anos y (D) 5 anos de seguimiento. Se muestran lassuperficies corticales medial y lateral del hemisferio izquierdo. . . . . 16

2.4. Representacion del modelo de K-fold anidados. . . . . . . . . . . . . 212.5. Estimaciones del rendimiento con validacion cruzada para modelos

de fuente unica y multiples fuentes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.1. Icono de FreeSurfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243.2. Portada de entrada de ADNI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263.3. Modo 1. Pagina de ADNI situado en la parte de Data Collections. La

imagen indica el ID del sujeto, el sexo,ano y visita . . . . . . . . . . . 273.4. Modo 2. Pagina de ADNI en Advance Image Search. La imagen mues-

tra las multiples opciones para la busquedad de sujetos . . . . . . . . 283.5. Imagen de la tabla de ADNIMERGE. Se muestra una parte de la ta-

bla al ser demasiado grande. Las filas indican el numero de imagenesy las columnas son los 85 campos. La imagen aparece las siguientesvariables: PTID= numero de identificacion del sujeto; DX=Diagnosti-co clınico; COLPROT=Grupo clınico; ORIGPROT=origen del grupoclınico; EXAMDATE=fecha de obtencion de la MRI. . . . . . . . . . 29

3.6. Icono de Matlab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343.7. Icono de Putty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353.8. Icono de Xming . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363.9. Logotipo Filezilla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

xix

xx INDICE DE FIGURAS

4.1. Imagen de la tabla de ADNIMERGE. Se muestra una parte de la ta-bla al ser demasiado grande. Las filas indican el numero de imagenes ylas columnas son los 85 campos. La imagen aparece las siguientes va-riables: PTID= numero de identificacion del sujeto; DX=Diagnosticoclınico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

4.2. Vista general de los pasos ejecutados en la etapa Cross . . . . . . . . 474.3. La imagen describe el funcionamiento del metodo de validacion cru-

zada k-fold . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644.4. Esquema del funcionamiento del modelo propuesto . . . . . . . . . . 66

5.1. Graficas de correlacion entre dos imagenes de un mismo sujeto. a) elvolumen hipocampal normalizado (NHV) b) corteza entorrinal (ECT).Cada punto representa a un sujeto. Los puntos desviados se indica elID del sujeto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72



5.4. Trayectoria longitudinal para los dos grupos clınicos de las medidasdel volumen hipocampal normalizado (NHV) y la corteza entorrinal(ECT). a) Volumen hipocampal normalizado (NHV) b) Corteza en-torrinal (ECT). pMCI=MCI progresivos; sMCI=MCI estables. . . . . 75

5.5. Trayectoria longitudinal para los dos grupos clınicos de las medidasdel volumen hipocampal normalizado (NHV) y la corteza entorrinal(ECT). A) Volumen hipocampal normalizado (NHV) B) Corteza en-torrinal (ECT). pMCI=MCI progresivos; sMCI=MCI estables. . . . . 75

5.6. Trayectoria longitudinal para dos grupos clınicos de las medidas delvolumen hipocampal normalizado y la corteza entorrinal. a) Volu-men hipocampal normalizado (NHV) b) Corteza entorrinal (ECT).pNC=NC progresivos; sNC=NC estables. . . . . . . . . . . . . . . . . 76

5.7. Histogramas del volumen hipocampal normalizado para dos gruposclınicos utilizando los datos del experimento 1. Las barras azules sondatos de Bernal. Las barras rojas son datos del proyecto. Histogramasa) y b) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a lasmedidas del NHV. Histogramas c) y d) muestran la distribucion de lapoblacion con respecto a la perdida de atrofia. sMCI=MCI estables.pMCI=MCI progresivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

5.8. Histogramas del volumen hipocampal normalizado para dos gruposclınicos utilizando los datos del experimento 2. Las barras azules sondatos de Bernal. Las barras rojas son datos del proyecto. Histogramasa) y b) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a lasmedidas del NHV. Histogramas c) y d) muestran la distribucion de lapoblacion con respecto a la perdida de atrofia. sMCI=MCI estables.pMCI=MCI progresivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

INDICE DE FIGURAS xxi

5.9. Histogramas del volumen hipocampal normalizado para dos gruposclınicos utilizando los datos del experimento 3. Las barras azules sondatos de Bernal. Las barras rojas son datos del proyecto. Histogramasa) y b) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a lasmedidas del NHV. Histogramas c) y d) muestran la distribucion dela poblacion con respecto a la perdida de atrofia. sNC=NC estables.pNC=NC progresivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

5.10. La imagen izquierda muestra las medidas del volumen del hipocampoy la imagen de la derecha pertenece al volumen de la corteza entorri-nal. Ambas medidas esta expresadas en mm3. Cada punto se corres-ponde a la imagen de un sujeto. Los biomarcadores corresponden ala base de datos del experimento 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

5.11. La imagen izquierda muestra las medidas del volumen del hipocampoy la imagen de la derecha pertenece al volumen de la corteza entorri-nal. Ambas medidas esta expresadas en mm3. Cada punto se corres-ponde a la imagen de un sujeto. Los biomarcadores corresponden ala base de datos del experimento 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

5.12. a)La imagen izquierda muestra las medidas del volumen del hipocam-po ,la imagen izquierda pertenece al volumen de la corteza entorrinalb)Imagen muestra el volumen de las ventriculas. Ambas medidas estaexpresadas en mm3. Cada punto se corresponde a la imagen de unsujeto. Los biomarcadores corresponden a la base de datos del ensayo3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

5.13. Sensibilidad empırica variando P-valores para detectar la relacion en-tre los biomarcadores y la conversion de MCI a AD. NHV=volumenhipocampal normalizado, ECT=corteza entorrinal, ECT+NHV=lacombinacion de ambos biomarcadores. . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

A.1. Graficas de curvas ROC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112A.2. Ilustracion de caso error tipo1 y error tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . 113

xxii INDICE DE FIGURAS

Capıtulo 1

Introduccion

1.1. Motivacion del proyecto

El aumento de la esperanza de vida en la sociedad y por tanto el envejecimientode la poblacion ha permite incrementar el numero de enfermos de demencia. Segunel Alzheimer Desease International el numero de personas con demencia ronda sobrelas 50 millones personas, y afirma que cada 3 segundos aparece un nuevo caso.Ademas, se estima que en 2050 el numero de individuos con demencia se aproximasobre los 150 millones de personas.

Figura 1.1: Estimacion del crecimiento de la poblacion con demencia de 2015 a 2050. Graficaofrecida por Alzheimer Desease International en su edicion 2015.

1

2 CAPITULO 1. INTRODUCCION

La causa mas comun de demencia y la que se ha centrado el proyecto es el Alz-heimer con un porcentaje de 60 %-80 % de los casos. En Espana, el numero estimadode personas con Alzheimer ronda sobre los 800.000 personas segun datos de la SEN(Sociedad Espanola de Neurologıa). El coste por paciente puede suponer unos gas-tos entre 27000 y 36000 euros anuales y en recientes estudios ha afirmado que elAlzheimer es la segunda causa de muerte en Espana.

Figura 1.2: Evolucion del impacto economico de la enfermedad del Alzheimer en Espana de 2012a 2049.

Hoy en dıa, la enfermedad de Alzheimer sigue siendo una enfermedad incurable.Desde su descubrimiento hasta ahora, se ha probado alrededor de cientos de drogas,pero solo 4 medicamentos han sido aceptadas para su uso y solo intenta mejorartemporalmente los sıntomas mediante el incremento de la cantidad de quımicos lla-mados neurotransmisores en el cerebro. La efectividad de cada droga depende decada persona y se limita su duracion.

Se plantea de nuevas perspectivas para el tratamiento del Alzheimer ante la dificul-tad de encontrar cura para la enfermedad. Muchas de las investigaciones se centranen parar o reducir la enfermedad mediante la deteccion precoz del diagnostico don-de mayor es la eficacia, ya que se ha descubierto que la enfermedad de Alzheimeraparece antes de que surjan los primeros sıntomas.

Algunos lineas de investigaciones centradas en la deteccion precoz de la enferme-dad se basan en la construccion de modelos predictivos para predecir la conversion apacientes de Alzheimer. Es el proposito de este proyecto donde se va a centrar todoel estudio.

1.2. OBJETIVOS DEL PROYECTO 3

1.2. Objetivos del proyecto

Son varios de los propositos que se quiere realizar en este proyecto y de los cualesse resumira a continuacion:

Proponer un modelo predictivo para determinar un diagnostico temprano de laenfermedad.

Determinar los biomarcadores mas eficaces para la deteccion precoz de la en-fermedad del Alzheimer .

Proponer un metodo de extraccion de las estructuras subcorticales del cerebro.

Demostrar que las aportaciones de un estudio longitudinal ofrecen mejores re-sultados estadısticos que un estudio transversal.

Comparar el modelo propuesto frente a otros tipos de modelos estadısticos paracomprobar la eficacia del modelo propuesto.

Determinar el efecto de los factores de riesgo como la edad, el sexo, la educaciony el APOE e4 en la enfermedad del Alzheimer.

Las aportaciones de las imagenes de tensor de difusion al estudio del Alzheimer.

Determinar biomarcadores para la conversion de sujetos controles a MCI/AD.

4 CAPITULO 1. INTRODUCCION

1.3. Estructura del documento

A continuacion, para facilitar la lectura del documento, se detalla el contenidode cada capıtulo.

En el capıtulo 1, introduccion del proyecto y motivacion del trabajo de fin degrado.

En el capitulo 2, es el estado de arte. Esta parte se aclara los principales concep-tos utilizados en el proyecto y los artıculos leıdos que contribuye en el avancedel estudio. Para cada artıculo se intentara dar unos breves resumenes del con-tenido.

En el capıtulo 3, materiales y herramientas. Menciona los diversos programasempleados a lo largo del proyecto. Se explica como se ha instalado los programasy se comentara breves usos de cada programa.

Capıtulo 4, metodo. En este capıtulo esta fragmentado en dos partes: por unaparte, la obtencion de las imagenes de resonancia magnetica y el procesamientode imagenes y la segunda, los modelos matematicos empleados.

Capıtulo 5, resultados. Aquı se presenta la parte de control de calidad y losresultados obtenidos una vez realizado la implementacion del modelo propuesto.

Capitulo 6, conclusiones y discusiones obtenidos una vez acabado el capitulode los resultados.

Bibliografia.

Capıtulo 2

Estado del arte

La parte del estado del arte aborda un conjunto de definiciones sobre los conceptosfundamentales empleados en el proyecto. Tambien se hablara de los artıculos leıdosa lo largo del proyecto, incluyendo una explicacion de cada articulo.

2.1. La enfermedad del Alzheimer

La enfermedad del Alzheimer (AD, Alzheimer’s Disease) es una enfermedad dedemencia presentado por el psiquiatra y neuropatologista aleman, Alois Alzheimeren noviembre de 1906 en el 37o Encuentro de Psiquiatras del Sudeste de Alemania.Esta enfermedad causa problemas relacionados con la memoria, el comportamientoy el pensamiento.

La enfermedad del Alzheimer empeora con el tiempo, aunque los sıntomas difie-ren para cada individuo. Algunas personas que padecen la enfermedad pueden vivir4 o 5 anos, otros perduran hasta los 20 anos.

La progresion de la enfermedad puede ser muy larga, por lo que es facil realizaruna division en etapas para valorar el nivel de gravedad.

Etapa temprana (leve). La persona sufre perdidas de memoria como olvidos depalabras, faltas de concentracion, pero aun ası puede realizar su vida cotidianade forma independiente.

Etapa moderada. Esta etapa es la mas larga y puede durar anos. En esta etapa,los sıntomas empiezan a ser mas notorias. Estos pueden incluir:

• Dificultades de expresarse y la realizacion de las actividades diarias.

• Confusion con el tiempo y el espacio.

• Problemas para controlar la orina o la deposicion.

• Experimentar cambios de comportamiento y personalidad, pueden sufrirdelirios o comportamientos compulsivos.

Etapa avanzada. En las ultimas etapas del Alzheimer, la persona pierde lacapacidad de realizar cualquier actividad, se necesita la ayuda de un cuidadorpersonal. Tienen dificultades de comunicarse y son vulnerable a infecciones quepuede danar sus organos internos, provocando su muerte.

5

6 CAPITULO 2. ESTADO DEL ARTE

2.1.1. El Alzheimer en el cerebro

La enfermedad del Alzheimer involucra dos proteınas: la beta-amiloide y la tau.Un paciente con Alzheimer acumula niveles anormales de ambas proteınas. La acu-mulacion de amiloide forma placas y contribuye a la destruccion de celulas al in-terferir en la sinapsis. Mientras el tau bloquea el transporte de nutrientes y otrasmoleculas esenciales para el sistema nervioso.

La acumulacion de beta amiloide y tau provoca otros tipos de problemas al cerebrocomo inflamacion y la atrofia. Es decir, el sistema inmunitario del cerebro activaunas celulas llamadas microglıa para limpiar las proteınas toxicas del cerebro. Lainanicion cronica es cuando la microglıa no puede limpiar todas las suciedades delcerebro. La atrofia es la perdida de celulas neuronales y por tanto las funcionesdel cerebro se ve comprometidas a su disminucion como problemas en la memoria,cambios de personalidad o otros sıntomas asociados al Alzheimer.

Figura 2.1: Evolucion del cerebro afectado por la enfermedad del Alzheimer

2.2. ESTUDIOS TRANSVERSALES Y ESTUDIOS LONGITUDINALES 7

2.1.2. Causas y efectos

Algunos expertos creen que la enfermedad del Alzheimer se debe a multiplesfactores que contribuyen su causa. Existen factores no modificables como la edad, elhistorial familiar y APOE ε4, pero tambien existen factores modificables capaz dereducir el deterioro cognitivo de un paciente como la educacion, el estilo de vida.

La edad. Es uno de los principales factores que afecta al Alzheimer. La mayorıade los pacientes con Alzheimer tienen de 65 anos para arriba. La probabilidadde padecer la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad.

Antecedentes familiares. El historial familiar no implica la aparicion de la en-fermedad en un individuo. Pero, la aparicion de Alzheimer en padres, hermanostiende a aumentar la posibilidad de desarrollar la enfermedad.

APOE ε4. Segun estudios, aquellos individuos con genotipo APOE ε4 tienenmas probabilidades de desarrollar la enfermedad del Alzheimer en edades tem-pranas.

La educacion. Personas con un mayor nivel de educacion tienden a ser menosprobables a desarrollar la enfermedad del Alzheimer frente a individuos conniveles de educacion inferiores.

Estilo de vida. El estilo de vida tambien puede inferir. Segun algunos estu-dios afirman que personas con un estilo de vida mas activo, ejerce el cerebrohaciendolo mas sano y reduce ası el riesgo de tener mas probabilidad de Alz-heimer.

2.2. Estudios transversales y estudios longitudinales

Unos de los propositos de los proyectos mencionados en el apartado de objetivosse basan en verificar si los estudios longitudinales ofrecen mejores resultados de pre-cision que los estudios transversales. Por consiguiente, en el capitulo del Estado deArte es necesario realizar una definicion sobre ambos estudios para dar al lector unaidea general de ellos.

Estudios transversales son estudios observacionales que se caracterizan por que to-das las mediciones se hacen en un solo momento del tiempo, por lo que no existenperiodos de seguimiento. Es decir, se realiza el estudio en un momento determinadode la evolucion de la enfermedad.

Estudios longitudinales son estudios tambien observacionales. Pero, sus datos sonmediciones realizadas repetidamente en distintos momentos del tiempo. El objetivode los estudios longitudinales es relacionar los cambios de las medidas individualessobre al tiempo con el evento de interes o la enfermedad. A diferencia de los estudiostransversales, permite evaluar los cambios producidos individualmente a traves deltiempo.


2.3. Grupo clınico MCI

El deterioro cognitivo leve (MCI, por sus siglas Mild Cognitive Impairment) serepresenta como una etapa de transicion entre el deterioro cognitivo debido al enve-jecimiento normal y el deterioro causado por la demencia.

Cuando un individuo se le detecta como MCI sufre de sıntomas como perdidas dememoria o funciones mentales. A pesar de ello, no son graves como para interferiren la vida cotidiana.

Segun expertos, los MCI tienen una gran probabilidad de conversion en AD porlo que son de gran interes en las investigaciones medicas. Un tratamiento tempranopara estos sujetos puede ayudar a evitar o reducir la aparicion de la enfermedad.

Los expertos clasifican los MCI basados en las habilidades de memoria:

MCI amnesicos son MCI que solo sufre perdidas de memoria como olvidos deacontecimientos importantes, citas.

MCI no amnesicos se refieren a los MCI que afecta habilidades distintas de lamemoria.

Aunque en el proyecto es mas interesante el conocer la clasificacion de subgruposbasados en:

MCI progresivos (pMCI) son MCI que se convierten en AD durante un periododeterminado de tiempo.

MCI estables (sMCI) se considera aquellos sujetos que no progresan a AD enun periodo determinado de tiempo.

Ademas del grupo MCI, existe otros grupos clınicos empleados en este proyecto.Estan los sujetos controles (NC, Normal Control) considerados como individuos sa-nos o con poco deterioro cognitivo y el grupo AD, pacientes que tienen la enfermedadde Alzheimer.

2.4. Biomarcadores

Segun [13], un biomarcador es un indicador que evalua los cambios biologicos opatologicos relacionados con el estado de la enfermedad. Por lo tanto, un biomarca-dor puede emplearse para el diagnostico de la enfermedad, la gravedad del paciente,el seguimiento de la progresion de un paciente o el monitoreo de respuesta terapeutas.

En las ultimas decadas ha habido un aumento en la busqueda de biomarcadoressobre el Alzheimer sobre todo en la deteccion precoz de la enfermedad de esta ma-nera puede ayudar a confirmar la presencia de la enfermedad y tambien seleccionarpacientes con posibilidad de intervencion terapeutica. Un gran numero de estos bio-marcadores para la deteccion de AD se basan en los siguientes:

Marcadores geneticos. Algunas proteınas y genes son valorados como posiblesbiomarcadores de AD. Los marcadores geneticos correspondientes a las mu-taciones que causan la enfermedad del AD en el inicio precoz son: PS1 en el

2.4. BIOMARCADORES 9

cromosoma 14, PS2 en el cromosoma 1 y PPA en el cromosoma 21. Sin embar-go, solos unos pocos familiares presentan estas mutaciones por lo que no es muyutil. En cambio, existen varios genes que actuan como factores de riesgo parapresentar AD. El mas estudiado de ellos es el alelo ε4 de la apolipoproteinaE (APOE). Su presencia aumenta claramente el riesgo de desarrollar AD y laprobabilidad de conversion de MCI a AD.

Neuroimagen. Las pruebas de neuroimagen son unas de las mejores tecnicas pa-ra las investigaciones de prevencion de Alzheimer. Permite observar los cambiosdel cerebro antes de que se produzca la enfermedad. En las ultimas decadas,las pruebas de neuroimagen se han podido mejorar mucho, permitiendo obte-ner mas precision y exactitud en el diagnostico de AD. En general, se consideran

• La neuroimagen estructural por resonancia magnetica (MRI, magnetic re-sonance imaging) basados en disenos probabilısticos de regiones de interes(regions of interest – ROI). Los principales biomarcadores de AD se en-cuentra en las regiones temporal medial, especialmente el volumen de lacorteza entorrinal y el volumen hipocampal.

• Tomografıa por emision de positrones. La PET (positron emission tomo-graphy) es una prueba por neuroimagen que te ayudar ver el funcionamien-to del organismo. Su uso en AD se basa en la evaluacion del metabolismocerebral de la glicosis, o del deposito de la proteına beta-amiloide.

La orina. Se ha postulado dos posibles biomarcadores de orina para el diag-nostico de Alzheimer. Una de ellas es isoprostanos F2 y la otra es la NTP(proteına de cadena neural, neural thread protein), una fosfoproteina de mem-brana cuyos valores ha aumentado considerablemente en casos de Alzheimer ypatologıas tumorales.

Plasma. Respecto a los biomarcadores plasmaticos cabe destacar la determina-cion de Aβ, aunque los estudios no son concluyentes. Otro biomarcador que sepodrıa considerar sera la ratio de Aβ42/Aβ40.

Lıquido cefalorraquıdeo. Conocidos como LCR, son analisis que miden el lıquidoencerrado entre el cerebro y la medula espinal. El procedimiento de obtenciondel LCR se utilizaba mediante puncion lumbar, pero estas tecnicas son invasivaspor lo que se ha planteados nuevas tecnicas. La busqueda de biomarcadores deAD mediante LCR son extensas, de los cuales solo se ha enumerado los hallazgosmejor establecidos:

• Niveles de proteına β − amiloide. Algunos estudios se ha encontrados unadisminucion de los niveles de Aβ42 en pacientes AD, aproximadamente50 % con respecto a los niveles de pacientes controles.

• Tau total y fosfo-tau. La proteına tau esta muy relacionado con la enferme-dad del Alzheimer por lo es de interes su uso como biomarcador. Estudiosrealizados transversalmente ha demostrado un incremento de tau de casidoble o triple en pacientes AD comparados con los pacientes controles.

• Combinaciones de Aβ42 y fosfo-tau. Algunos autores afirman que la com-binacion de Aβ42y fosfo-tau podrıa mejorar la prediccion de pacientes deAD.


2.5. Analisis de supervivencia

En muchos estudios relacionados con la ciencia de la salud, es de interes el estudiode fenomenos como el tiempo transcurrido hasta la manifestacion de una enferme-dad o la aparicion de defuncion. Para estos tipos de casos, el manejo de los datos seemplean los metodos conocidos como analisis de supervivencia.

El analisis de supervivencia se define como un conjunto de procedimientos estadısti-cos para el analisis de datos y cuyo variable de interes es el tiempo transcurridohasta el evento de interes. Dicho evento de interes puede referirse a cualquier acon-tecimiento que afecta al individuo y que no tenga retroceso, es decir, solo puedeocurrir una vez, como es el caso de muerte de un paciente.

Ademas, estos tipos de metodos se caracterizan, a diferencias de otros modelosestadısticos, por abordar informaciones incompletas o datos censurados y, por lotanto, son muy adecuados en los estudios longitudinales, donde es muy frecuente laperdida del seguimiento de algun paciente.

2.5.1. Conceptos generales

Para entender con mas claridad los principios del analisis de supervivencia seexplicara aquı los conceptos que los caracterizan:

El tiempo de seguimiento o de supervivencia es el tiempo desde el inicio delestudio hasta un periodo de tiempo determinado. Este tiempo puede referirsea semanas, meses o anos.

El evento de interes tambien conocido como fallos, puede referirse a la aparicionde una enfermedad, la muerte o cualquier suceso de interes que pueda ocurriral sujeto. En el proyecto el evento de interes es la aparicion de la enfermedadde Alzheimer.

Los datos censurados son casos que ocurren cuando el tiempo de seguimientotermina antes de producirse el evento de interes o antes de terminar el periodode observacion. Los casos de censura pueden producirse por diversas causas,pero siempre siguen algunos de los siguientes criterios:

• Cuando el sujeto no experimenta el evento de interes antes de finalizar elestudio.

• Pierde el seguimiento del paciente, por ejemplo, cuando el paciente decidedejar el estudio.

• Cuando el sujeto se retira del estudio por algun motivo que no sea el eventode interes, por ejemplo, la aparicion de otro tipo de enfermedad.

2.5.2. Metodologıas estadısticos

En los estudios de supervivencia el analisis de datos se puede realizarse mediantetecnicas parametricas y no parametricas.

Los modelos parametricos mas frecuentes que se pueden encontrar son: la distri-bucion Exponencial, la distribucion de Weibell y la distribucion de Lognormal.

2.6. ARTICULOS DE REFERENCIA 11

Los modelos no parametricos son los mas utilizados en el analisis de superviven-cia, ya que se aproxima de forma mas precisa las curvas a sus datos, entre ellosse encuentran: el metodo de Kaplan-Meier y el modelo de riesgos proporcionalesde Cox.

El metodo de Kaplan-Meier es un metodo no parametrico que estima la probabili-dad de supervivencia individual acumulada a lo largo del tiempo. No obstante, enel ambito de la medicina es mas conocido por las curvas de Kaplan-Meier porquemuestra como evoluciona la supervivencia del individuo con respeto al tiempo.

Sin embargo, el metodo de Kaplan-Meier considera que los datos censurados secomportan de la misma forma que los pacientes que sufren el evento. Es decir, con-sidera que los datos censurados no aporta ninguna informacion relevante. Esto esuna suposicion erronea ya que los datos censurados si aporta informacion.

Por otro lado, el modelo de riesgos proporcionados de Cox ofrece una clara distincionentre ellos, y los resultados aportados son mejores que el metodo de Kaplan-Meieral poder adaptar los datos de estudios longitudinales.

2.6. Artıculos de referencia

En este seccion se abordara el conjunto de artıculos Se ha leıdo unas serie dearticulas en los que se ha basado el proyecto. En cada articulo describe el estudio delanalisis de supervivencia con el modelo de Cox para la busqueda de biomarcardorespara determinar la conversion de MCI a AD.

2.6.1. Atrofia en el hipocampo y en la corteza entorrinal para pacientescon deterioro cognitivo leve [7]

Introduccion

Estudios previos han demostrado que la atrofia en el lobulo temporal mediopuede indicar los primeros indicios de la enfermedad del Alzheimer, dentro del lobulotemporal medio se destacan como biomarcadores el hipocampo, la corteza entorrinaly el giro parahipocampal. En este artıculo [7] se intentara comprobar la efectividadde estos biomarcadores para determinar la enfermedad del Alzheimer con pacientesMCI mediante imagenes de resonancia magnetica.

Metodo

En el artıculo, se realiza un estudio transversal con 139 sujetos MCI y 63 sujetoscontroles sanos con un periodo de seguimiento de 3 anos. Para indicar la efectivi-dad de los biomarcadores se aplica un modelo estadıstico, denominado el modeloproporcional de Cox. En este estudio, se realiza dos experimentos:

Un modelo proporcional de Cox estratificado por edad con el volumen intracra-neal como covariable para mirar la eficacia individual del volumen hipocampal,la corteza entorrinal y el giro hipocampal. Tambien a este modelo se le aplicadespues ajustes relacionados con el sexo, la educacion y las pruebas cognitivasMMSE.


El modelo de Cox solo para sujetos con MMSE en el inicio del estudio ≥ de 27de 30 (99 pacientes MCI) y pacientes MCI amnesicos con tamano de muestra101 pacientes.

Resultados

Para el primer experimento, se obtuvieron el volumen hipocampal y la cortezaentorrinal como buenos predictores para la conversion de MCI a AD cuando se leaplica el modelo de riesgos de proporcionales de Cox estratificado con la edad y conel volumen intracraneal como covariable. Despues de ajustar a este mismo modeloel sexo, la educacion y la MMSE en el inicio del estudio, el volumen hipocampal yla corteza entorrinal permanece como fuertes predictores.

Cuando ambos predictores se introducen en el mismo modelo se obtienen los mismosresultados. Sin embargo, con la inclusion de las pruebas cognitivas SRT delayed re-call y WAIS-R Digit Symbol, la corteza entorrinal permanece mas significativa queel volumen hipocampal.

En el segundo analisis en pacientes con MMSE ≥ 27 de 30 (99 sujetos) el volu-men hipocampal y la corteza entorrinal esta relacionado con la conversion de AD.Para pacientes MCI amnesicos (101 pacientes), cuando ambos predictores se intro-ducen en el modelo de Cox estratificado con la edad y ajustando con el sexo, laeducacion, el volumen intracraneal y MMSE baseline, la corteza entorrinal perma-nece como buen predictor mientras que el volumen hipocampal no.

Cuando se introduce el giro parahipocampal en el modelo de Cox estratificado conla edad y con el volumen intracraneal como covariable se muestra como un buenindicador, sin embargo, al introducirlo junto con el volumen hipocampal, se obser-va que no es muy representativo comparado con el volumen hipocampal. Tambienno muestra buenos resultados cuando se introducen las pruebas cognitivas de STRdelayed recall y WAIS-R Digit Symbol, ni tampoco ofrece buenos resultados en elanalisis con pacientes amnesicos.

Conclusion

El volumen del hipocampo y la corteza entorrinal son buenos predictores para laprediccion de conversion de pacientes MCI a AD.

El ano y las pruebas cognitivas son buenos indicares para la prediccion de con-version en AD. La combinacion de los predictores volumen hipocampal y cortezaentorrinal, tambien se muestra buenos resultados.

El volumen del giro parahipocampal se puede considerar un buen predictor, sinembargo, no es significativa si se compara con el hipocampo o la corteza entorrinal.


2.6.2. Medidas dela atrofia en las imagenes de resonancia magnetica enlas regiones temporoparietales [6]

Introduccion

Algunos estudios se realizaron en regiones mas alla de las areas comprendidas delos dos biomarcadores principales, el hipocampo y la corteza entorrinal. Es el casode [6], su trabajo de investigacion se centro en las regiones temporoparietales, talescomo gyro temporal superior y fusiforme.En este estudio intenta determinar que regiones de interes temporoparietales pue-de ser un buen indicador para predecir la conversion de MCI a enfermos AD. Engeneral, se reviso en 14 regiones neocorticales y 2 regiones no- neocorticales utili-zando las MRI, ya que estas partes presentan evidencias de las primeras etapas dela enfermedad del alzheimer.

Metodo

Se incluyeron en este estudio un total de 129 pacientes MCI bajo el siguientecriterio: mayores de 65 anos, sufrir de deterioro cognitivo leve y tener el clinicaldementia rating (CDR)=0.5.

Se empleo el software FreeSurfer para la segmentacion de las MRI en 32 regiones deinteres en cada hemisferio. Pero el proposito del estudio se centra en las 16 regionesde la zona parietal y temporal al descubrir evidencias patologicas del Alzheimer. Lasregiones seleccionadas son:

Regiones neo-corticales abarcan: orilla del surco temporal superior; corteza entorri-nal; giro fusiforme; lobulo parietal inferior; giro temporal inferior; Istmo de la cortezacingulada; Corteza cingulada posterior; giro temporal medio; giro parahipocampal;Precuna; lobulo parietal superior;giro temporal superior; giro supramarginal; lobulotemporal.

Regiones no neo-corticales: la amıgdala cerebral y el hipocampo. Ademas, se se-leccionaron 3 pruebas neuropsicologicas sensibles al Alzheimer en este experimentopara comprobar la efectividad de las pruebas, estas pruebas seleccionados son: Ca-lifornia Verbal Learning Test (CVLT),the Selective Reminding Test (SRT) y TrailMaking Test.

En este artıculo se realizaron dos experimentos empleando el modelo de riesgosproporcionales de Cox para especificar los predictores que esta relacionado con eltiempo de prediccion de AD, que son: dos modelos bivariables y un modelo multi-variable.

El primer modelo bivariable emplea el modelo de riesgos proporcionales de Coxen cada region de interes ajustado con el tamano de la cavidad intracraneal. El se-gundo modelo bivarible se aplica para cada region ajustando el tamano de la cavidadintracraneal y la edad.

El modelo multivariable se incluye el ICC y la edad junto con las regiones de interes


que tenga nivel de significado de 0.05. Un modelo secundario emplea variables bi-narias basados en las 16 regiones de interes normalizados, con aquellas regiones pordebajo de 1 SD de la media un grupo y el otro grupo por encima de la media.

Los modelos se repiten con la incorporacion forzada del hipocampo y las pruebasneuropsicologicas.

El segundo modelo bivariante toma como predictores la edad y la cavidad intracra-neal juntos. Segun los resultados, de los 16 regiones, 6 de los 7 regiones del primermodelo bivariante aporta valores relevantes. La region excluyente es el hipocampo.

Resultados

Para el modelo bivariable ajustado el ICC para las 16 regiones, solo 7 regiones sonsignificativos. EL segundo modelo bivariable ajustado el ICC y la edad, se obtienenlas mismas 6 regiones que el primer modelo, solo el hipocampo se diferencia. Entreestas regiones se puede observar la corteza entorrinal, el lobulo parietal inferior.

El modelo multivariable comprueba que regiones tempoparietales solos o combi-nadores son buenos preditores para la conversion de MCI a AD. Solo la cortezaentorrinal, el lobulo parietal inferior presentan significados estadısticos.

Un segundo analisis del modelo de Cox multivariable usando variables binarias ba-sando en las regiones de interes normalizados. El resultado de este analisis muestraun incremento en la razon de riesgo para ambos predictores, la corteza entorrinaly lobulo parietal inferior. Se comprobo tambien con la introduccion del hipocampo,pero no aportaba ninguna diferencia en la razon de riesgo: corteza entorrinal y lobu-lo parietal inferior.

Para comprobar las variables neuropsicologicas puede aportar alguna contribucioncomo predictor para el tiempo de progresion de AD, se realizo un nuevo analisis deCox con la incorporacion de estas tres test neuropsicologicos y los anos de educacion.Los efectos para el modelo de Cox bivariante no muestra ninguna alteracion en larazon de riesgo. Sin embargo, en el modelo de Cox multivariable, la introduccion deestos cuatro variables solo repercute en la corteza entorrinal y Trails B.

Conclusion

A partir de este articulo se obtienen los siguientes hallazgos:

Reafirma que la medida de la corteza entorrinal como predictor de progresionde MCI a AD. Ademas de destacar sobre los 15 regiones tempoparietales.

El biomarcador de la corteza entorrinal es mejor que el hipocampo.

Enfatiza el lobulo parietal inferior, esta medida mas el volumen de cortezaentorrinal, se muestra como buen predictor.

Las pruebas neuropsicologicas aportan informacion en la relacion de prediccionde MCI a AD.


2.6.3. Analisis de tiempo hasta un evento para evaluar las regiones deatrofia de sujetos con deterioro cognitivo leve que progresa a Alz-heimer [19]

Introduccion

Si los anteriores artıculos se centraban en regiones especıficas del cerebro. Eneste artıculo se realiza un estudio con todas las regiones del cerebro para identificarzonas donde la atrofia esta relacionado con la progresion a AD, para ello se aplica losmetodos de analisis de supervivencia basados en voxeles. Ademas, para comprobarla efectividad de los metodos de analisis de supervivencia, en este estudio se realizauna comparacion entre el metodo de analisis de supervivencia y los enfoques clasicoscomo el modelo de dos muestras.

Metodo

En este estudio, se reclutaron 151 pacientes MCI en el centro de investigacionde Alzheimer de la clınica de mayo, the Mayo Clinic AD Research Center (CRAD)y registro de pacientes de Alzheimer, AD Patient Registry (ADPR). Cada pacientese sometio a pruebas neurologicas, imagenes de resonancia magnetica, pruebas delaboratorio y bacterias neuropsicologicas. Para un analisis mas uniforme, se recu-rrieron solo pacientes con MCI amnesicos por la tanto la muestra se redujo a 123pacientes.

Para el analisis de datos se aplico el modelo de riegos proporcionales de Cox, acada modelo se le incluye la edad, el sexo, los anos de educacion, y la densidad demateria gris (DMG) para un voxel dado. Antes de analizar los datos, a cada voxelde GMD se realizar una transformacion en rango para evitar sesgos y aumentar larobustez del modelo. Para interpretar el efecto de la densidad de materia gris conrelacion a la progresion de AD, a cada voxel se reporta la razon de riesgo (HR) ajus-tado a la edad, el sexo, los anos de educacion, entre pacientes de 25 % de distribucionde GMD contra uno de 75 % de distribucion de GMD. Teniendo en cuenta que unindividuo con un 25 % de distribucion de GMD tiene mas atrofia que un individuocon 75 % de distribucion GMD.

El enfoque de las dos muestras se realiza 4 veces usando una regresion lineal encada voxel. El primer analisis divide los pacientes en conversores y no conversorescon un tiempo de seguimiento de dos anos. Para el resto del analisis sera con tiem-pos de seguimiento 3,4,5 anos, respectivamente. Los individuos que no progresan enmenos de dos anos se excluyen como tambien sujetos que no se ha detectado AD.En cada voxel, se realiza la transformacion en rango para la densidad de materiagris, el predictor mas importante es el grupo mientras que la edad, el sexo, y losanos de educacion se incluyen como un ajuste a la variable. Una vez realizado latransformacion en rango, se cuantifica las diferencias entre grupos en terminos deestadıstica T y se muestran los resultados usando graficas de mapas de calor de lasuperficie cortical donde la intensidad esta correspondiente a las estadısticas T y losresultados se limita valores P < 0,05.

Tambien se realiza una comparacion para observar la potencia estadıstica del anali-


sis de supervivencia y el enfoque de las dos pruebas. Se comprueba la relacion deHR para una diferencia Inter cuartil de 1,5 a 3,0 con incrementos de 0,5. A cadaHR se generaron 1000 conjuntos de datos y para cada conjunto de datos se realizoun analisis de modelo Cox y un analisis de dos muestras basado en la comparacionde conversores versus no conversores a 1, 2, 3, 4 y 5 anos de seguimiento.

2.6.4. Resultados

Figura 2.2: Representaciones de la superficie cortical que muestran las razones estimadas de riesgode voxel (HR) para la progresion de aMCI a AD comparando sujetos en el percentil 25 con elpercentil 75 despues de ajustar por edad, sexo y anos de educacion.Se muestran las superficiescorticales medial izquierda, derecha, lateral y ventral (V)

Los resultados obtenidos se muestran en graficas de mapas de calor de la superficiecortical. Las intensidades de los mapas corresponden a las razones de riesgos basandoen las comparaciones de 25 % a 75 % densidades de materias gris. Es decir, un HRde 2 indica que un paciente de 25 % GMD tiene la doble posibilidad de convertirseque un paciente de 75 % de GMD. Las regiones de mayor riesgo de progresion a laAD se asocian con la atrofia de los lobulos temporal medial e inferior, incluyendo elpolo temporal, la corteza entorrinal y el hipocampo.

Figura 2.3: Representaciones de la superficie cortical que muestran estadısticas t que comparanprogresores versus no progresores despues de ajustar por edad, sexo y anos de educacion paracuatro puntos de corte de seguimiento. Los puntos de corte utilizados fueron (A) 2 anos, (B) 3anos (C) 4 anos y (D) 5 anos de seguimiento. Se muestran las superficies corticales medial y lateraldel hemisferio izquierdo.


Los resultados del enfoque de las dos muestras revelan que, para un analisis dedos anos de seguimiento, la mayorıa de atrofia se localiza en el hipocampo. Unseguimiento de 3 anos, la atrofia entre los conversores y no conversores implica latotalidad de los lobulos temporal medial e inferior. Para 4 anos, la extension de laatrofia avanza lentamente respeto al estudio de 3 anos. Por ultimo, un seguimientode 5 anos, la extension anatomica de la atrofia es mayor que la observada a los 4anos en los lobulos temporal medial y frontal.De los resultados de la comparacion, se confirman que, a nivel estadıstico, el modelode Cox predomina sobre el metodo de las dos muestras, a pesar de que el metodode las dos muestras varia con lımites de seguimiento.

2.6.5. Conclusion

Las consecuencias despues del estudio se presentan a continuacion. El analisis desupervivencia, a nivel estadıstico, ofrece mejores resultados que el analisis de dosmuestras.

Los resultados obtenidos del analisis de supervivencia, demuestra que las regionesdel lobulo temporal inferior y medio como regiones donde las primeras etapas de laenfermedad del Alzheimer. Sobresale, como biomarcadores la corteza entorrinal y elhipocampo.

Para el enfoque de las dos muestras, confirma las mismas zonas que el analisisde supervivencia.


2.6.6. Analisis de supervivencia de las imagenes de resonancia magneticalongitudinales del cerebro [18]

Introduccion

Con el avance de las investigaciones, los estudios transversales de Alzheimer lle-gan a ser deficientes por dos causas fundamentales. Primero, se trabaja solo con MRIen el basaline (inicio del estudio) , por lo que no tienen en cuenta los cambios de lasmedidas MRI con respecto al tiempo , y segundo, los estudios con largos periodosde tiempo , se les dificultad encontrar relaciones entre los biomarcadores de MRI yla enfermedad de AD.

Por otra parte, los estudios longitudinales pueden ofrecer mejores resultados es-tadıstico frente a los estudios transversales y abren la posibilidad de comprobar larelacion entre las variaciones de las medidas de los biomarcadores MRI con respectoal tiempo y las variables clınicas. Sin embargo, los metodos estadısticos aplicados alos datos longitudinales son pocos optimos y complejos.

Por ello, en este artıculo se propone un modelo estadıstico para el analisis de losdatos longitudinales basados en el modelo de Cox extendido y el modelo de efectosmixtos.

Metodo

Para comprobar la eficacia del modelo propuesto en este artıculo se realizo dosanalisis para determinar la conversion de MCI a AD utilizando MRI: un analisisunivariado (una sola variable) centrado en el volumen hipocampal y un analisis uni-variado en masa (varias variables) de la superficie cortical. A cada analisis se lesaplica el modelo propuesto y una serie de modelos alternativos. Las muestras seutilizaron seleccionando pacientes MCI de la base de datos de ADNI (N=375).

El metodo de propuesto es una combinacion del modelo de efectos mixtos y elmodelo de Cox extendido. La seleccion del modelo LME se debe a que los estu-dios longitudinales son propensos a tener datos incompletos de algunos pacientes(por ejemplo, falta de MRI para algunos sujetos en distintos tiempos), por lo quemediante el modelo LME se puede realizar una estimacion de las trayectorias longi-tudinales de las medidas de los biomarcadores. Por otra parte, el empleo del modelode Cox extendido permite relacionar las medidas de los biomarcadores MRI con laenfermedad de Alzheimer. Los pasos de este modelo son los siguientes:

1. Aplicar el modelo de LME para ajustar los datos longitudinales de las imagenes.

2. Aplicar el modelo de Cox extendido a los datos longitudinales despues del metodoLME.

Las variables incluidas en el modelo son las siguientes: tiempo de inicio, ano, sexo, elestado del genotipo APOE, interaccion entre tiempo y el estado del genotipo APOE,y educacion y las medidas de las imagenes ajustadas.

Metodos alternativos


Utiliza el metodo de las dos muestras junto con el modelo LME para estimar lastrayectorias longitudinales de las medidas de las neuroimagenes. Este procedimientoutiliza las mismas variables que el metodo propuesto, ademas de incluir una variablebinario para diferenciar cada grupo (1 sujeto convierte a AD y 0 permanece estable)y la interaccion entre variables binarias y el tiempo.

El segundo metodo alternativo emplea el modelo de regresion de Cox extendidocon el metodo simples de ajustes de rectas para estimar la trayectoria longitudinalde los datos de las imagenes. Se calcula las mediciones de las imagenes de cadasujeto y los tiempos de eventos observados basados en las estimaciones de trayec-torias lineales. Segun los resultados, este metodo muestra similitudes con el modelopropuesto.

Por ultimo, el modelo de Cox clasica basado en medidas MRI en el inicio del estudio.Las variables incluidas en el modelo clasico de Cox son iguales al modelo de Coxextendido.

Resultado

En este estudio, se compara el metodo propuesto con los metodos alternativospara descubrir las relaciones entre conversion de MCI a AD y el volumen del hipo-campo y la espesor cortical.

Los resultados se observa para el analisis univariado, el metodo propuesto ofre-cen mayor sensibilidad y repetitividad estadıstica para la deteccion de las relacionesentre las mediciones de las imagenes y el evento clınico de interes. Los resultadostambien revelan que el enfoque de las dos muestras basado metodos efectos mixtostiende a ser un poco mejor con respecto al analisis de Cox extendido empleando unmetodo de lıneas simples para estimar los datos de las imagenes.

En el analisis univariado en masa, intentar conocer la relacion entre el espesor de laregion cortical y la conversion de MCI a AD con los procedimientos empleados en elanterior experimento. Los resultados presentan que el enfoque de las dos muestrastiene menor repetitividad, mientras que el modelo de Cox extendido proporcionamejor repetitividad.

2.6.7. Conclusion

De los resultados se puede concluir los siguiente:El metodo propuesto ofrece mayor potencia y fiabilidad comparado con el modelode Cox clasico. Ademas proporciona mejor precision para los datos de MRI longitu-dinales y por tanto, una mejora en el modelo de regresion de Cox.

La comparacion entre el modelo propuesto y el modelo de Cox extendido empleandometodos de lineas simples para estimar las mediciones de imagenes , lo resultadosmuestran que el modelo lineales mixtas ofrecen mejores resultados.


2.6.8. Prediccion de progresion de MCI a AD usando variables clınicos,MRI, pruebas neuropsicologicas,biomarcadores de plasma median-te patrones de clasificacion probabilisticos [12]

Introduccion

Algunas lıneas de investigaciones se centran en la construccion de modelos pre-dictivos para determinar la conversion de MCI a AD utilizando un conjunto de datosclınicos, geneticos y MRI. Estas investigaciones tienen gran potencial para mejorarlos tratamientos clınicos e identificar pacientes MCI para un tratamiento temprano.

Por ello, en este estudio plantea un modelo basado en el metodo de Kernels pa-ra la prediccion pacientes MCI a AD utilizando datos clınicos, medidas morfologicasbasadas regiones de interes y datos de plasma proteomicos. El proposito del estudioes determinar si los datos utilizados pueden aportar informacion para la prediccionde conversion de MCI a AD y mejorar los resultados de clasificacion.

Metodo

El estudio se realiza con 259 pacientes MCI (PMCI 139) bajo un periodo de 36meses. Los pacientes se obtuvieron de la pagina de ADNI. A cada paciente se so-metieron a evaluaciones clınicas, pruebas cognitivas y escaneo de MRI del cerebro ymuestras de plasma proteomico.

En este experimento se propone un conjunto de variables que influyen en la pro-gresion de MCI a AD. Estas variables se distinguen en tres grupos variables clınicos,medidas morfometricas basadas en regiones de interes y datos de plasma proteomi-cos.

Un metodo de seleccion de caracterısticas basados en lo siguiente:

Metodo de validacion cruzada para evitar el sobre ajuste y optimizar la estima-cion sin sesgos. Este procesamiento consiste en dos bucles con 10 iteraciones cadauna. El bucle de fuera disenado para la estimacion sin sesgos y el bucle de dentropara la seleccion optima de las caracterısticas. En cada iteracion se va a realizar losiguiente:

1. Division en dos grupos: un grupo entrenamiento y otra prueba, de tal formaque el grupo de entrenamiento es un 90 % y 10 % el de prueba.

2. El grupo de entrenamiento se pone como entrada en el bucle interior y se realizala misma division.

En cada bucle, se aplica un metodo combinado de filtro-wrapper, cuyo objetivo seaidentificar un conjunto de caracterısticas que sea eficaces en la discriminacion entrepacientes pMCI y sMCI. La etapa de filtro se basa el criterio basados en informacionmutua para la seleccion de caracterısticas de maxima relevancia y mınima redundan-cia. La etapa wrapper utiliza el enfoque de aprendizajes de multiples Kernel (pKML,por sus siglas en ingles) para seleccionar el numero optimo de caracterısticas.

Los pasos del procedimiento se pueden ilustrar en la siguiente imagen.


Figura 2.4: Representacion del modelo de K-fold anidados.

A este procedimiento se le realiza 9 veces. Las cinco primeros modelos se basadaen los algoritmos de aprendizaje de un solo Kernel y con diferentes fuentes:

1. Factores de riesgos clınicos (CRF).

2. Pruebas clınicas (CAM)

3. Marcadores MRI (MRI).

4. Marcadores de plasma proteomica (PPM)

5. Se incluye todas las caracterısticas anteriores (CONCAT)

Las demas modelos (6-9) se basa en el algoritmo de aprendizaje de multiples Kernelcon los datos CONCAT.

Resultado

Figura 2.5: Estimaciones del rendimiento con validacion cruzada para modelos de fuente unica ymultiples fuentes.

Para el algoritmo de un solo Kernel si se comparases para un solo fuente, se desta-can los datos CAM con una precision de mas de 76 %. Por otra parte, si se incluyeselos datos de multiples fuentes, queda claro al observar la table, que predomina losdatos CONCAT con 80 % de precision.


En cuanto al algoritmo de multiples Kernel solo se destacan el modelo MKL Gaus-siana con un 79.9 % de precision.

En cuanto a las caracterısticas basadas en el tipo de datos se destacan lo siguiente:

1. Para CRF solo el APOE 4 y edad son consistentes.

2. Las caracterısticas mas frecuentes en CAM son: Alzheimer’s Disease Assess-ment Scale(Cognitive sub-scale (ADAS-Cog), Functional Activities Question-naire (FAQ), and Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT).

3. En cuanto a los datos ROI, se destacan volumenes y espesores corticales en lasregiones tempoparietales con una preferencia hacia el hemisferio izquierdo.

4. Los datos PPMI la mas frecuente seleccion de caracterısticas incluye proteınasrelacionados con el proceso vascular, funcion inmunes y metabolismo lipica.

5. Por ultimo los datos CONCAT, se destacan las mismas caracterısticas de CAMy MRI.

Conclusion

Las pruebas clınicas pueden contribuir en la prediccion de MCI a AD. Entreellas se pueden encontrar ADAS-Cog, RAVLT, FAQ.

Los datos clınicos como APOE 4 y edad influye en el Alzheimer.

Los datos tipo CONCAT da mejores precisiones, entre ellas destacan los datosROI y CAM.

Los datos PPMI no aporta informacion en la prediccion.

Capıtulo 3

MATERIALES YHERRAMIENTAS

A lo largo del proyecto, se ha requerido de diversas herramientas para el avancedel estudio. Aquı en este capıtulo, se hablara de estas herramientas y se describirael funcionamiento aportada de cada uno. Ademas, se especificara la instalacion dealgunos programas importantes como es Freesurfer o la suscripcion a la base de da-tos ADNI.

Antes de comenzar, se va a aclarar algunas ideas sobre el proyecto. Todo el tra-bajo del proyecto se realiza en escritorios remotos aportados por la universidad parainvestigacion. En sı, se tienen dos escritorios remotos, uno en version Linux y otraen version Windows.

Mediante estos dos escritorios remotos se permiten realizar los trabajos con ma-yor rapidez sobre todo en la parte de segmentacion de las imagenes de MRI ya que,los ordenadores personales no soportan tanta carga.

3.1. FreeSurfer

FreeSurfer es un software de codigo abierto que sirven para el procesamientos yanalisis de imagenes de resonancia magnetica a partir de estudios longitudinales ytransversales. FreeSurfer permite el analisis de varios tipos de imagenes: MRI estruc-tural, MRI funcional, imagen de difusion, PET y multimodal. Ademas, se destacasobre otros programas por ofrecer una segmentacion de las estructuras subcorticalesy corticales, la parcelacion cortical ademas de la estimacion del espesor y curvaturacortical.

El principal motor para la seleccion de este software en este trabajo se debe ala posibilidad de realizar procesamientos longitudinales.

3.1.1. Instalacion

Para la instalacion del programa en el ordenador se siguen los siguientes pasos:

1. Acceder a la pagina de enlace.https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/DownloadAndInstall

23

https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/DownloadAndInstall

24 CAPITULO 3. MATERIALES Y HERRAMIENTAS

Figura 3.1: Icono de FreeSurfer

2. Seleccion del tipo de versiones segun el sistema operativo. En nuestro caso, se haescogido el sistema operativo Linux.

3. Descargar el programa y descomprimirlo. Se recomienda instalar en el directorio/ usr /local. Para descomprimir, primero se abre el terminal de Linux y se escribeel siguiente comando.

$>tar -C / usr / local -xzvf freesurfer-Linux

centos6_x86_64-stable-pub-v6.0.0.tar.gz

4. Una vez descomprimido, se puede empezar la instalacion pero antes se necesitaobtener la licencia. Para ello , se registrara en la siguiente pagina.https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/registration.html.

5. Cuando tengamos la licencia, es necesario crear un fichero llamado licence.txt ydejarlo en el directorio de instalacion de FreeSurfer. Para abrir un fichero en elterminal se utiliza el comando :

>sudo gedit /usr/ local / freesurfer /. license

6. Una vez instalado todo, podemos empezar a utilizarlo. Para ello, siempre que sequiera reiniciar se debe escribir en el terminal los siguientes instrucciones:

## bash

$> exportar FREESURFER_HOME = / usr / local / freesurfer

$> fuente $ FREESURFER_HOME / SetUpFreeSurfer.sh

## tcsh

$> setenv FREESURFER_HOME / usr / local / freesurfer

$> fuente $ FREESURFER_HOME / SetUpFreeSurfer.csh

7. Para almacenar los datos de los sujetos .

## bash

> export SUBJECTS_DIR = <ruta de acceso a datos de asunto>

## tcsh

> setenv SUBJECTS_DIR <ruta de acceso a datos de asunto>

https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/registration.html.

3.2. ADNI 25

3.2. ADNI

Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative mas conocido como ADNI es un es-tudio longitudinal disenado para desarrollar biomarcadores para la deteccion precozy el seguimiento de la enfermedad del Alzheimer. Ademas, ADNI se destaca tambienpor ser una plataforma publica y de acceso gratuito donde se comparten los datosentre investigadores de todo el mundo.

ADNI comenzo en 2004 como un proyecto entre las instituciones publicas y las com-panıas farmaceuticas privadas. Al principio el objetivo era desarrollar biomarcadorespara usarlos en ensayos clınicos y mejorar la manera de medir los tratamientos conrespecto a la enfermedad del Alzheimer. Pero a medida que ADNI evoluciona, elobjetivo se amplıa, y hoy en dıa ADNI se centra en:

Deteccion precoz de la enfermedad del Alzheimer y la identificacion de la en-fermedad a traves de biomarcadores para detectar AD en una etapa previa ala demencia.

Busqueda de nuevos metodos de diagnosticos para la aplicacion en las etapasmas tempranas de la enfermedad.

Desarrollar el acceso de datos y expandir y mejorar el intercambio de datos.

Desde sus inicios hasta el presente, ADNI ha pasado por cuatro distintas fases:

ADNI1 creado en 2004 con la finalidad de encontrar biomarcadores para medirlos tratamientos clınicos.

ADNI2 intentaba desarrollar biomarcadores para medir el declive cognitivo delos pacientes. La mayor contribucion de esta fase era la incorporacion de image-nes PET de amiloide con Florbetapir.

ADNIGO comenzo en 2009 y su objetivo era evaluar los biomarcadores en laetapa temprano de la enfermedad. Se incorpora aquı los sujetos de deteriorocognitivo leves tempranos (EMCI).

ADNI3 iniciado en 2016. EL proposito era estudiar el uso de imagenes TAU y lastecnicas de imagenes funcionales como IRM o PET en los tratamientos clınicos.Se anade en este estudio imagenes para detectar los ovillos de la proteına tau.

La parte mas importante de ADNI para el proyecto, es su base de datos. Es aquıdonde se obtendran las imagenes de resonancia magnetica, los datos clınicos y de-mograficos y las pruebas neuropsicologicas. Aun ası, ADNI ofrece ademas de estosdos datos otros tipos de datos como imagenes PET, datos geneticos y muestrasbiologicas (orina, la sangre).


3.2.1. Registro de cuenta en ADNI

Para conseguir los datos de ADNI se necesitara ante todo registrarse en la paginasiguiente.http://adni.loni.usc.edu/data-samples/access-data/ .Una vez hecho, entrara en la siguiente enlace como vera en la figura (3.2)

Figura 3.2: Portada de entrada de ADNI

Para el acceso de los datos, tendra que hacer click en el icono de ADNI y rellenarun formulario. En dicho formulario, se pedira los datos personales y el motivo de lasolicitud. Una vez realizado, se esperara unos dıas (aproximadamente menos de unasemana) para que la solicitud sea aceptado.

http://adni.loni.usc.edu/data-samples/access-data/

3.2. ADNI 27

3.2.2. Adquisicion de las imagenes de resonancia magnetica

Todas las imagenes de resonancia de magnetica de los sujetos se adquieren enla pagina web de ADNI. El proceso de descarga de estas imagenes MRI se puedenconseguir mediante dos formas, la primera es la mas sencilla mientras que la segundaes la mas tediosa, pero es la mas completa en cuanto al numero de imagenes. Aunası, se intentara explicar por ambos modos:

Modo 1

La primera forma se parte de la pagina web de ADNI, en la parte de acceso a lacuenta. Se inicia sesion y se te abre un pagina adjunto y a partir de allı se siguenlos pasos siguientes:

1. Cliquea en Search y accede a Advance Image Search (beta).

2. Se va a Data Collections y selecciona Other Shared Collections y ADNI.

3. Las imagenes MRI empleados son de 1.5 T por lo tanto se escogeran solo estasimagenes. Se selecciona las imagenes basados en el periodo de estudio.

4. Las imagenes seleccionadas se van a basar en la columna de visitas, porque indicael periodo de estudio del sujeto. Es decir, la visita 1 se corresponde con el iniciodel estudio, la visita 3 son 6 meses, la visita 4 representa 12 meses, la 5 son 18meses y 6 son 24 meses y la 8 son 36 meses.

5. Hay que tener en cuenta que solo es importante en formato NIFTI, por lo tanto,se cliquea NIFTI y se va a la descarga. La parte de descarga tiene dos formatos:una es la de zip que contienen los archivos. nii y la Metadata que contienen losarchivos formato XML.

Uno de los problemas de este modo es que a veces no se encuentran las imagenes detodos los tiempos, es decir, puede ocurrir que para un sujeto determinado le falteuna imagen o dos o incluso mas. Es por ello, que es preferible recurrir al segundametodo.

Figura 3.3: Modo 1. Pagina de ADNI situado en la parte de Data Collections. La imagen indica elID del sujeto, el sexo,ano y visita


3.2.3. Modo 2

En esta segunda opcion se parte igualmente como el modo 1, es decir en la partede acceso a la cuenta y a continuacion, se siguen de las instrucciones siguientes:

1. Como antes se hace click en Search y se accede a Advance Image Search (beta).Como se vera la imagen.

Figura 3.4: Modo 2. Pagina de ADNI en Advance Image Search. La imagen muestra las multiplesopciones para la busquedad de sujetos

2. Una vez dentro se observa que hay multiples opciones en la que se va a aclararcual hay que escoger a partir de las especificaciones del proyecto.

En la parte de SEARCH SECTION, seleccionas Subject para poder buscarel sujeto especifico, Image permite especificar el tipo de image (DTI, MRI,PET,fMRI), y Imaging Protocol especificas las caracterısticas de las imagenes(la ponderacion, los planos). Y en IMAGE TYPES especificas Pre-Processed,porque en este proyecto se va a querer realizar el procesamiento de las image-nes.

La parte de Subject, se necesita poner el ID del sujeto y grupo al que perte-nece, en este caso es MCI. En Image se selecciona el tipo MRI y en ImagingProtocol especifico que sea de secuencia T1.

3. A continuacion, se procede a la seleccion de las topografıas a partir de las des-cripciones que aportan. Se escogen los de plano sagitario (Sag IR-SPGR) y los deMT1; GradWarp; N3m o MPR; GradWarp; N3; Scaled o algo similares.

4. Una vez elegido las imagenes se cliquea en ADD to Collection y seleccionas unacarpeta donde quieras guardar las MRI. Esta carpeta esta situada en Data Co-llection.

5. La desventaja de este modo es que cada vez que buscas un sujeto se necesitarepetir los pasos anteriores, por eso se considera tan tedioso.

6. Por ultimo se descarga las MRI como el modo 1.

3.2. ADNI 29

3.2.4. Tabla de ADNIMERGE

Uno de los hallazgos mas importantes del proyecto es la tabla de ADNIMERGE.Esta tabla es una base de datos, que incluyen alrededor de 1000 pacientes de lasdistintas ramas de ADNI (ADNI1, ADNI2, ADNIGO) y abarca un total 13000 MRI,ademas, cada imagen contiene 85 caracterısticas.

El principal motivo de la importancia de esta tabla se debe a estos 85 campos,puesto que se hallan los test cognitivos (MMSE, CDR, Adas13, RATLV) y los da-tos clınicos (educacion, sexo, anos), factores muy importantes que contribuyen a laprediccion del Alzheimer y sobre todo el diagnostico clınico conocido en la tablacomo DX, mediante esta variable se puede saber el diagnostico del paciente en cadamomento del estudio.

Otro hecho importante, es que todos los sujetos de los tres experimentos se encuen-tran en la tabla de ADNIMERGE y ademas a partir de esta tabla puede contribuira la seleccion de pacientes como es el caso del experimento 3.

Figura 3.5: Imagen de la tabla de ADNIMERGE. Se muestra una parte de la tabla al ser demasiadogrande. Las filas indican el numero de imagenes y las columnas son los 85 campos. La imagen apa-rece las siguientes variables: PTID= numero de identificacion del sujeto; DX=Diagnostico clınico;COLPROT=Grupo clınico; ORIGPROT=origen del grupo clınico; EXAMDATE=fecha de obten-cion de la MRI.

Para saber mas sobre los 85 campos de la tabla se puede ver en ANEXO.


3.2.5. Descarga de la tabla de ADNIMERGE

Para la adquisicion de la tabla de los 85 campos, primero se accede a Data deDownload y se va a Study Info y se descarga Key ADNI tables merged into one tablejunto con su PDF Merged ADNI 1/GO/2 Methods (PDF). Cuando se abre la tablapor primera vez, se observa que todas las variables esta mezcladas y desorganizadas.La solucion que plantea es muy sencilla y se utiliza la herramienta de Excel. Lospasos a seguir se mostrara a continuacion:

a. Se va al apartado de Datos, se cliquea Desde Texto y se accede a la ruta delarchivo de la tabla.

b. Se te aparece una nueva ventana y se vera por defecto la opcion delimitadosactivado, se dejara como esta. Se hace clic en mis datos tiene encabezado y sepulsa siguiente.

c. Se escoge separacion tabulacion y separacion en coma y se te estructura, se pulsasiguiente.

d. El formato de los datos de columna se selecciona general, se pulsa finalizar yaceptar.

3.2.6. Pruebas neuropsicologıas

Las pruebas neuropsicologicas son procesos para determinar el estado cognitivocomo tambien la existencia o no de deterioro mental del sujeto, empleando distintasherramientas como test, entrevistas, cuestiones o ejercicios.

Muchas de estas pruebas intentan explorar las funciones cognitivas (atencion, memo-ria, lenguaje, praxis), la autonomıa del sujeto (actividades basicas, instrumentalesy avanzadas), la conducta y la personalidad.

Existe diversas pruebas cognitivas que puede detectar la presencia de demencia deun sujeto, pero en este proyecto solo se hablara de las pruebas relacionadas con laenfermedad del Alzheimer y especialmente, se definira las pruebas procedentes dela tabla de ADNIMERGE, ya que son los unicas datos disponibles y utilizados enetapas posteriores.

The Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE). Es un test de funcionescognitivas desarrollado en 1975 por Folstein. Su puntuacion maxima es de 30puntos. El punto de corte para la demencia se establece en 24 puntos, por deba-jo de ella se considera demencia. Actualmente es la mas utilizada al ser de cortoduracion. Se ha considerado unas de las pruebas neuropsicologicas muy popu-lares al ser facil de administrar y su utilidad para detectar la enfermedad delAlzheimer. Esta prueba evalua los siguientes dominios cognitivos: funciones eje-cutivas, la orientacion, la concentracion, la atencion, la memoria,Visuoespacial.

The Clinical Dementia Rating (CDR) es una escala clınica global desarrolladapara indicar la presencia y gravedad de demencia. Se realiza entrevistas semi-estructuras del paciente e informante para obtener informacion para calificar elrendimiento cognitivo del sujeto en seis dominios: memoria, orientacion, resolu-cion de problemas, actividades comunitarias, hobbies y hogar, cuidado personal.

3.2. ADNI 31

Cada dominio se evalua en 5 niveles de deterioro: 0(nada), 0.5 (cuestionable),1(leve),2(moderado) y 3 severo. El CDR solo califica el deterioro causado porperdida cognitiva en lugar de discapacidad fısica o otros factores cognitivos.

The Geriatric Depression Scale (GDS), es una escala designada para identificarsıntomas de depresion en los ancianos. Su mayor ventaja es que es simple yrapido de realizar (max 10 minutos), ademas de exigir ninguna entrevista. Sinembargo, su fiabilidad y validacion con pacientes en deterioro cognitivo perma-nece en debate. La escala consiste en 15 preguntas sobre el estado de animo delsujeto en la semana pasada. Las respuestas son cortas, es mas debe respondercon si o no. El punto maximo son 15 puntos. Para una puntuacion de 0-5 seconsidera normal y de 6-15 se considera al sujeto en depresion.

Alzheimer’s disease assessment scale cognitive (ADAS-COG). Test de medidade la gravedad de la enfermedad del Alzheimer. Consisten en serie de pruebasque miden el aprendizaje, la memoria, la produccion de lenguaje, comprensiondel lenguaje, praxis constructiva, praxis ideo nacional.

En el [5] se le considera unos de los mejores predictores para medir la enferme-dad de Alzheimer. Los temas dados en el test deben darse en el orden indicadopara evitar confusiones al sujeto. Las pruebas realizadas en el ADAS-COG sonlos siguientes:

1. Tarea de recordar palabras. En esta prueba se le da al individuo tres prue-bas para aprender una lista de 10 palabras muy rapido. Las 10 palabrasesta impresas en tarjetas blancas y se muestran uno seguido del otro.

2. Ordenes. Esta tarea se encarga de evaluar la receptividad del paciente. Sepide al sujeto que realice dos 5 comandos con 1 a 5 pasos por comando.Cada comando se lee una vez, pero si el sujeto no responde o parece confusopuede volver a hacerlo de nuevo.

3. Construccion de la praxis. Esta prueba evalua las habilidades del sujetopara copiar cuatro geometrıas, se inicia con una figura sencilla, pero amedida que avanza en la prueba se complica las figuras.

4. Recordar palabras anteriores. La prueba de recordar de la lista de palabrasse debe intentarlo despues de los 5 minutos de las pruebas 3 de Word RecallTask. El intervalo de los 5 minutos se llena con las dos pruebas anterioresmencionadas. Si las tareas se realizan en menos de 5 minutos el intervalosobrante se debe completar con las siguientes tareas de la entrevista paraevaluar el lenguaje, la concentracion, etc.

5. Nombrar objectos. En esta tarea se le pide al sujeto que nombre 12 objetospresentados de forma aleatoria.

6. praxis ideacional. Esta tarea esta disenado para determinar si el sujetopuede realizar una secuencia de cosas comunes pero complejas de compor-tamiento.

7. Orientacion. En esta prueba determina como se orienta el sujeto respectoal tiempo y lugar.

8. Reconocer palabras. En esta tarea, el sujeto tiene que aprender una listade 12 palabras mostradas en tarjetas.


9. Recordando instrucciones. En esta parte, se evalua la habilidad del sujetode recordar las tareas y se basa solo en observaciones en la tarea de Wordrecognition task.

10. Comprension Esta parte se evalua las habilidades de compresion del sujeto.

11. Encontrar palabras El examinador califica el nivel de dificultad del sujetopara encontrar las palabras adecuadas durante la entrevista y la prueba desesion.

12. Hablar del lenguaje. Esta parte es una calificacion global de la capacidadde comunicacion verbal del sujeto.

13. Cancelacion de numeros

En la tabla de ADNIMERGE incluye el ADAS13, ADAS11 y ADASQ4. ElADAS 13 realiza todas las pruebas mencionadas anteriormente. El ADAS11abarca todos los temas exceptuando cancelacion de numeros, Rercordar pala-bras anteriores. Por otra parte, el ADASQ4 solo realiza las tareas de compren-sion, encontrar palabras, hablar del lenguaje y recordar instrucciones.

REY AUDITORY VERBAL LEARNING TEST (RAVLT). Es una poderosaherramienta neuropsicologica para evaluar la memoria episodia, que se usa enevaluaciones cognitivas para las condiciones de demencia y pre-demencia. Seha demostrado que es un buen marcador para la deteccion temprana de ADen personas con problemas de memoria. La RAVLT es una prueba que evaluala capacidad del sujeto de adquirir 15 palabras en cinco procesos e intentarrecordar las palabras inmediatamente despues de una serie de interrupciones.

• Proceso I Administration En esta prueba, el examinador lee en voz altauna lista de palabras y el individuo ha de recordar la maxima cantidad depalabras posibles y decirlo en voz alta para poder grabarlo.

• Proceso II - V Administration En estas pruebas, el proceso es lo mismo quela prueba anterior, pero se incluye mas palabras a medida que avanza denivel hasta llegar a la ultima que es la quinta prueba. Se realiza una pasaentre prueba y prueba y en esa pausa, el sujeto ha de recordarlas todaslas palabras escuchadas de las pruebas incluyendo las palabras anterioresdichas y decirlo en voz alta.

• List B Administration Se siguen despues de la quinta prueba de aprendi-zaje, en este caso el examinador lee una lista de palabras y el sujeto ha derecordar la maxima cantidad de palabras posible y decirlo en voz alto.

• Trial VI Administration Repeticion de las palabras de List B Administra-tion.

• 30 Minute Delay Administration Despues de 30 minutos interpoladas, elexaminador le hace repita una serie de palabras dichas antes.

• Recognition Administration Le presenta un lapiz y una serie de palabrasmostradas en tarjetas y el sujeto necesita recordar y subrayar las palabrasde una lista especifica mencionado por el examinador.

El RAVLT se califica de diferentes formas por lo que existe diferentes puntajes.Estas puntuaciones tienen nombres especıficos y son incorporados en la tablade ADNIMERGE, estos son :

3.2. ADNI 33

• RAVLT Inmediate suma de los puntajes de los 5 primero ensayos (Trials1-5).

• RAVLT Learning la puntuacion del Trial 5 menos la puntuacion del Trail1.

• RAVLT Forgetting la puntuacion del Trial 5 menos el Recognition Admi-nistration.

• RAVLT Percent Forgetting RAVLT Forgetting dividido por las puntuacio-nes del Trial 5.

TRAIL MAKING TEST (TMT) Prueba neuropsicologica utilizada con muchafrecuencia en la practica clınica. El TMT se ha utilizado en investigar el deficitde velocidad del procesamiento cognitivo y la funcion ejecuta. El TMT constade dos partes:

• La parte A (TMT-A) consiste en 25 cırculos numerados del 1 al 25 distri-buidos en una hoja blanca. El sujeto tiene instrucciones de unir los cırculoscon una lınea dibujada lo mas rapido posible en orden numerico ascendente.

• La Parte B (TMT-B) tambien consta de 25 cırculos, pero estos cırculoscontienen numeros (1 a-13) y letras (A - L). El sujeto debe conectar loscırculos alternando entre numero y letra en orden ascendente (por ejemplo,A a 1; 1 a B; B a 2; 2 a C).

El rendimiento del sujeto se juzga en terminos del tiempo requerido para com-pletar las actividades. El tiempo para completar la Parte A son maximo de 150segundos y la Parte B son de 300 segundos.

Tanto en la parte A como en la parte B pueden tener errores de comisiony omision. Errores de comision se definen como errores que ocurren cuando elsujeto conecta dos cırculos en la secuencia incorrecta. Cada vez que esto ocurre,se puntua un error de comision.

Los errores de omision se definen como errores que se producen porque el su-jeto no logro establecer una conexion linear a un cırculo dado en la secuenciacorrecta. Esto solo ocurre cuando el sujeto es muy lento y no completar la tareaen el tiempo asignado.

FUNCTIONAL ASSESSMENT QUESTIONNAIRE (FAQ). Suele utilizarsepara discriminar entre sujetos normal y sujetos con demencia. El FAQ midelas actividades de la vida diaria y se administra al inicio del estudio y sus pos-teriores visitas. Esta herramienta califica el desempeno de cada sujeto durantelas 4 semanas anteriores y lo divide en 10 categorıas. 1) escribir cheques, pagarfacturas, mantener registros financieros; 2) montaje de impuestos o registroscomerciales; 3) ir de compras solo; 4) jugar un juego de habilidad; 5) hacer cafeo te; 6) preparar una comida balanceada; 7) hacer un seguimiento de los eventosactuales; 8) atender y comprender un programa de television, libro o revista;9) recordar citas, ocasiones familiares, medicamentos; y 10) viajar fuera delvecindario. El desempeno en cada categorıa se califico de la siguiente manera:0-normal; 1- tiene dificultad, pero lo hace por sı mismo; 2- requiere asistencia;


o 3- dependiente. Estos analisis permitieron la comparacion de la utilidad re-lativa de los datos de preguntas frecuentes completos versus incompletos paradistinguir entre MCI y AD

3.3. Matlab

Matlab (abreviatura de MATrix LABoratory, laboratorio de matrices) es un soft-ware informatico con su propio lenguaje de programacion, denominado lenguaje M.Ofrece altas prestaciones para calculos numericos y visualizacion y es una herra-mienta muy popular en areas de investigacion e ingenieriles.

Figura 3.6: Icono de Matlab

Sus altas prestaciones han permitido realizar las tareas de manera sencilla, util yeficaz y en el menor tiempo posible. Entre sus prestaciones se destacan:

Escritura del programa en lenguaje matematico. A diferencia de otros lenguajesde programacion ofrece una manera mas sencilla de utilizar las bases matemati-cas con sus Toolboxes. De esta forma, seria menos complejo la implementacionde los modelos estadısticos.

Implementacion mediante matrices. El lenguaje de Matlab se basa todo enmatrices. El uso de matrices facilita mas la organizacion de los datos, alternarloso escogiendo los mas selectivos de los datos.

Posibilidad de ampliar y adaptar el lenguaje. El codigo o script se puede adap-tarse a distintos sistemas operativos (Linux y Windows), permitiendo ası tras-pasar el script de un escritorio remoto a otro sin tener que realizar ningunamodificacion.

En este proyecto, todos los algoritmos empleados se ejecutara a partir de Matlab.De esta forma se puede destacar:

3.4. PUTTY 35

La fases de procesamiento de las imagenes MRI. Bien es cierto que la herramien-ta empleada para el procesamiento de imagenes es FreeSurfer pero la ejecucionse realiza mediante Matlab.

La extraccion de los datos y control de calidad. Permite la seleccion de carac-terısticas sea mas automatico y ahorra mas tiempo.

Implementacion de los modelos. Al ser un software matematico, dispone de laslibrerıas requeridas para la implementacion de los modelos.

Para la comunicacion entre el escritorio remoto (Linux) y el ordenador personal seva a describir en esta seccion las herramientas necesarias.

3.4. Putty

Software de libre acceso. Es un cliente SSH, Telnet, rlogin, y TCP raw con licencialibre. Entre otras palabras, permite a un usuario acceder a otros servicios privados atraves de una puerta cerrada. Mediante este software se puede acceder al escritorio

Figura 3.7: Icono de Putty

remoto de Linux desde Windows. Sin embargo, el servidor remoto Linux es unterminal que para realizar cualquier tarea se necesita ejecutar mediante comandos.Esto lo hace difıcil su manejo.


3.5. Xming

Es un servicio de aplicaciones graficas para Windows. Permite ejecutar cualquierprograma desde Windows cuando se accede de forma remoto al sistema Linux.

Figura 3.8: Icono de Xming

Con este programa permite generar un visor grafico del sistema Linux facilitandoası el trabajo y no manejo todo por el terminal.

3.6. FileZilla

Es un cliente FTP, un programa que permite subir y bajar archivos de un servidorremoto. Es gratuito y su rendimiento es superior a la media.

Figura 3.9: Logotipo Filezilla

Como bien explica la definicion, permitira subir y bajar archivos desde el escritoremoto Linux y el ordenador personal o desde el servidor Windows.

Capıtulo 4

METODOS

El capıtulo de metodos es la parte mas gruesa del proyecto, porque es la etapaintermedia entre el inicio del estudio hasta la obtencion de los resultados. En estecapitulo se dividira en cuatro bloques importantes, que son: las especificaciones decada experimento y su base de datos, los tiempos de conversion, el procesamientolongitudinal desde FreeSurfer y los modelos matematicos empleados y por ultimo,el funcionamiento del modelo propuesto.

4.1. Especificacion de cada experimento

Esta seccion se trata de un breve resumen sobre cada ensayo, hablando sobre labase de datos, el periodo de estudio, los criterios de seleccion de los pacientes y elobjetivo de cada ensayo.

4.1.1. Ensayo 1

El primer experimento abarca solo pacientes MCI con un periodo de estudio de36 meses. Dentro de este grupo se puede distinguir entre pacientes pMCI con 158sujetos y pacientes sMCI con 129 sujetos.

La finalidad de este experimento era determinar los marcadores mas destacados parala prediccion de pacientes MCI a AD mediante metodos de analisis de supervivencia.Los marcadores empleados en este experimento son las pruebas neuropsicologicas ylas medidas de ROI obtenidas a traves de MRI y los datos clınicos.

La seleccion de estos sujetos se basa en una tabla obtenida en la parte de suple-mentos del artıculo de [9]. En la tabla se muestran el numero de identificacion y eltiempo de conversion de cada paciente. A continuacion se mostrara la poblacion delensayo 1.

37

38 CAPITULO 4. METODOS

Tipos pMCI sMCISexo Masculino ( %) 59 % 67.48 %Edad Baseline (DS) 74.63(6.82) 74.92(7.26)

MMSE (DS) Numero de sujetos MMSE (DS) Numero de sujetosBaseline 26.62(1.75) 156 27.55(1.68) 1656 Meses 25.33(2.88) 148 27.64(2.24) 15912 Meses 24.86(2.89) 143 27.5(3.95) 15824 Meses 22.71(4.53) 101 27.09(4.68) 12436 Meses 21.66(3.74) 27 26.22(6.26) 46

Tabla 4.1: Poblacion del ensayo 1. La tabla muestra el numero de sujetos y el MMSE promediopara el grupo pMCI y sMCI en distintos tiempos. DS=desvicion tipica; sMCI=deterioro cognitivoleve estable; pMCI=deterioro cognitivo leve progresivo; Baseline=inicio del estudio; MMSE=Mini-Mental State Examination

4.1.2. Ensayo 2

El segundo experimento incorpora un nuevo tipo de dato que son las medidas dela volumetrıa del cerebro obtenidas mediante imagenes de difusor de tension (DTI).El proposito era comprobar si pudiera mejorar la prediccion del diagnostico de MCIa AD al introducir las medidas de DTI en los modelos estadısticos.

Para realizar este experimento se reclutaron nuevos sujetos MCI, estos individuosdeben tener tanto imagenes MRI como DTI, ademas las imagenes han de tenerconcordancia, es decir las fechas de obtencion de cada imagen (DTI y MRI) de unmismo sujeto tienen que ser similares o proximos para ası, coincidir con las pruebasneuropsicologicas.

No obstante, en este proyecto no se aporta ninguna informacion sobre la adqui-sicion de las imagenes DTI ni el procesamiento longitudinal de ellas.

La seleccion de sujetos en este experimento se escogio basando principalmente enindividuos con imagenes de DTI al ser escasos, despues se verifica si estos pacientestienen imagenes MRI. Una vez comprobado si los sujetos cumplen estas condicionesse incluye en el estudio. El tiempo de estudio sera de 72 meses.

Para coincidir las imagenes de DTI con las MRI se utilizaron como referencia elEXAMDATE y el IMAGEUID. El EXAMDATE representa la fecha de obtencionde las imagenes y el IMAGEUID es el codigo de identificacion de la imagen. Estasvariables se pueden obtener de dos formas distintas: primero mediante los ficherosXML y segundo mediante una tabla obtenida de ADNI.

4.1. ESPECIFICACION DE CADA EXPERIMENTO 39

A continuacion se mostrara la base de datos del ensayo 2.

Tipos pMCI sMCISexo Masculino ( %) 68.2 % 60 %Edad Baseline (DS) 74.75 (5.82) 73.67 (7.95)

Tiempo MMSE (DS) Numero de sujetos MMSE (DS) Numero de sujetosBaseline 22.8(5.89) 22 27.87(1.98) 956 Meses 25.5(1.59) 16 27.87(1.93) 5312 Meses 26.1(1.61) 17 27.52(2.43) 5524 Meses 24.2(2.52) 11 28.24(1.64) 4236 Meses 23(2.12) 5 28.64(1.39) 1448 Meses 20.7(4.82) 7 27.86(1.72) 2860 Meses 0 27.17(2.99) 672 Meses 0 28(0) 1


4.1.3. Ensayo 3

El ultimo experimento difiere de los anteriores al realizar un estudio con pacientescontroles. En este caso, se intenta determinar los predictores mas significativos parala conversion de sujetos controles a Alzheimer o MCI. Este grupo de pacientes sedividen en dos tipos: los conversores y los no conversores. A los conversores se lesconsideran cuando el sujeto control se convierta tanto en MCI o AD.

Los pacientes controles pertenecen todos a al grupo de ADNI1, los criterios de se-leccion se basaron principalmente.

Los pacientes deben ser controles al inicio del estudio.

Cada paciente debe tener imagenes de resonancia magnetica de 1.5 T, al con-siderar solo pacientes de ADNI 1.

Se realizan el estudio con un periodo de seguimiento de 72 meses.

A continuacion, se mostrara la base de datos del ensayo 3.


Tipos NC c NC ncSexo Masculino ( %) 57.57 % 50.5 %Edad Baseline (DS) 76.52 (4.55) 75.9 (5.12)

Tiempo MMSE (DS) Numero de sujetos MMSE (DS) Numero de sujetosBaseline 29.3(0.77) 33 29.08(1.03) 1946 Meses 29.06(1.25) 33 29(1.06) 17912 Meses 29.03(1.08) 29 29.17(1.18) 16624 Meses 28.67(1.52) 27 29.14(1.06) 15136 Meses 28.84(1.21) 19 28.95(1.37) 12448 Meses 28.58(1.62) 13 29.24(1.13) 7260 Meses 27.75(2.19) 8 29.16(1.30) 5672 Meses 28.33(2.08) 3 29.23(1.08) 53


4.1.4. Obtencion de los datos EXAMDATE

En el ensayo 2 se requerıa como condicion que las imagenes de difusor de tensiony las MRI esten relacionados. La manera mas sencilla es fijarse en la EXAMDATEde ambas imagenes. Esta variable indica la fecha de obtencion de las imagenes, ymientras las dos fechas sean similares o proximas se puede asociar las MRI con losDTI.

Tambien surgio la necesidad de relacionar las imagenes con la tabla ADNIMER-GE para la obtencion de los test neuropsicologicos. Esta union se complico debidoa que las MRI no estan ordenadas de la forma establecida en la tabla, es decir, paraun individuo que contienen aproximadamente 7 MRI, solo una o dos de las MRItienen DTI y pueden ser en distintos momentos, como a los 12 meses o a los 36meses. Por lo tanto, es muy difıcil intentar relacionarlo porque no se sabe a que filacorresponden en la tabla. La solucion planteada es enlazarlos mediante el imageUID,esta variable es el codigo de identificacion de la imagen, y estaba en las dos partes.De esta forma, se asocia el imageUID de ADNIMERGE con el imageUID de la MRI.No obstante, algunos MRI no tienen la variable imageUID o no coinciden, en estetipo de situaciones se recurren al Examdate.

Para poder conseguir ambos variables de los MRI se puede realizar mediante lapagina de ADNI. Cuando se realizo los pasos para adquisicion de las MRI, apareceen la parte de Collection una tabla con variables (ID del sujeto, las visitas, etc.),una de las mas importantes es el AcqDate, o mejor dicho la variable EXAMDATE,para conseguir la otra variable se necesita realizar la descarga de la tabla, en ADNIse te permite pulsando Click Download.

Por otra parte, estas variables tambien estan incluidas en los ficheros XML, unaventaja porque se puede anadirlos en la tabla de clınicos y demograficos aportados.Hay que tener cuidado en la variable EXAMDATE porque las fechas estan en versionamericana, es decir los dıas y meses estan intercambiados.


4.1.5. Adquisicion de los datos de EXAMDATE

Para conseguir la tabla con las variables mediante ADNI se procede primero, ala busqueda de los sujetos en el apartado Search Advance (Beta) y archivarlos lasimagenes seleccionadas en una carpeta de Collection, esto esta explicado anterior-mente en el apartado de adquisicion de imagenes, modo 2 del experimento 1.

Una vez terminado se accede a Collection y se observa una tabla con una seriede variables entre ellas destacan (ID del sujeto, las visitas, etc.), una de las masimportantes es el AcqDate, o mejor dicho la variable EXAMDATE, para conseguirla otra variable se necesita realizar la descarga de la tabla, en ADNI se te permitepulsando Click Download.

Por otra parte, estas variables tambien estan incluidas en los ficheros XML, unaventaja porque se puede posteriormente.

Hay que tener cuidado en la variable EXAMDATE porque las fechas estan en versionamericana, es decir los dıas y meses estan intercambiados.

4.1.6. Diagnostico de conversion de un paciente

Ensayo 1

Para determinar la conversion de un paciente MCI a AD y tambien verificar delos tiempos de conversion de la tabla de suplementos de la tabla de Eskilsen [9], secomprueban inicialmente con dos pruebas cognitivas. Estas pruebas son el MMSEy el CDR, ya que al comienzo del estudio solo se tenıa esa informacion. Se utilizo amodo de referencia el articulo [20], puesto que hace mencion de la conversion de lospacientes empleando el MMSE y CDR. En este artıculo se indica lo siguiente:

Un paciente con deterioro cognitivo leve puede tener el MMSE comprendidos entreun rango de 24 y 30 puntos, si se baja de los 24 puntos se considera al pacientecon Alzheimer. Un individuo con un CDR entre 0 y 0.5 se le considera MCI y paraenfermos de Alzheimer esta comprendidos 0.5 y 1.

Con estos dos tipos de prueba neuropsicologicos, se comprobo el diagnostico decada paciente. Sin embargo, las aportaciones fueron muy ineficientes, algunos indi-viduos se contradecıan las indicaciones mencionadas anteriormente, otros individuosno coincidıan con los datos de Eskildsen.

Posteriormente, con el avance del proyecto se encontro en ADNI la tabla de AD-NIMERGE, permitiendo ası determinar el diagnostico definitivo de conversion decada paciente. Como se ha mencionado anteriormente, esta tabla tiene una variabledenominado DX, que indica el diagnostico de cada paciente.

A partir de esta variable DX y junto con VISCODE (codigo de visita) se consi-guio el diagnostico de conversion y el tiempo de conversion de cada paciente. Elprocedimiento se basaba en lo siguiente:

1. Se identifica primero al paciente mediante la variable PTID.


2. Se mira para ese paciente el VISCODE desde el baseline (inicio del estudio) hastalos 36 meses y se observa como va evolucionando el DX.

3. Si el DX se cambia, en este caso pasa de MCI a AD dentro de los 36 meses. Seindica a ese paciente que es conversor (pMCI), en el caso contrario, el pacienteno es conversor (sMCI).

4. El tiempo de conversion es el tiempo desde el inicio del estudio hasta que elpaciente se haya convertido en AD, mientras el tiempo de censura pertenece aaquellos individuos no conversores, es de 36 meses.

Figura 4.1: Imagen de la tabla de ADNIMERGE. Se muestra una parte de la tabla al ser demasiadogrande. Las filas indican el numero de imagenes y las columnas son los 85 campos. La imagen apa-rece las siguientes variables: PTID= numero de identificacion del sujeto; DX=Diagnostico clınico


Ensayo 2

En el segundo experimento, no se puede realizar el procedimiento anterior debidoa la seleccion de las MRIs. Estas imagenes como se ha explicado la seccion 4.1.4 noestan ordenadas de la forma establecida en ADNIMERGE. Por lo tanto, es difıciladaptarlo al procedimiento del experimento 1. Entonces se propone un nuevo metodobasados en las variables imageUID y Examdate:

1. Se identifica al paciente mediante codigo de identificacion del paciente (PTID enADNIMERGE).

2. Despues se comprueba el imagenUID de ambos. Si son iguales o la diferencia delas imageUID son inferiores a cierto valor, entonces se afirman que concuerdan.

3. Por otra parte, si no cumplen las condiciones anteriores o no tienen el imagenUIDse comprueba con el Examdate.

4. Luego se verifica el Viscode junto con el DX. Si el Viscode no comienza en elinicio del estudio, entonces se interpreta al baseline a la imagen mas cerca delbaseline y los demas Viscode cambia a partir de esa imagen.

5. Otro hecho importante, se ha encontrado algunas imagenes que no tienen diagnosti-co. A esas MRI se descartan. Es el caso de imagenes con Viscodes de 3 meses, enla tabla de ADNIMERGE no hay diagnostico.

6. Por ultimo, mirar si el DX cambia en el estudio. Si existe cambio en el DX seindica pMCI mientras que en caso contrario sMCI.

Ensayo 3

En el caso de este experimento se considera el diagnostico de conversion cuandoel sujeto control se convierte en MCI o AD. Para determinar el diagnostico en estossujetos se emplean el mismo procedimiento del experimento 1.

4.1.7. Procesamiento de imagenes longitudinales

Previo a la segmentacion

Antes de realizar la segmentacion de imagenes, se debe colocar los archivos XMLy los. NII en sus respectivas carpetas, puesto que solo se necesitan los archivos NIIen la segmentacion. Para ello, se utiliza el script denominado getNIIFI.m, ejecutadoa traves de Matlab, permite posicionar los ficheros en sus respectivas carpetas.A continuacion se muestra el pseudocodigo.


Algoritmo 1 Algoritmo de getNIIFIles

1: Ruta del fichero zip que contiene fichero nii y XML2: Ruta de la carpeta de .nii3: Ruta de la carpeta .XML4: para 1:numero de imagenes hacer5: si si el fichelo es un XML entonces6: Se mueve su fichero a su carpeta asignada7: fin si8: si si el fichelo es un nii entonces9: Se mueve su fichero a su carpeta asignada

10: fin si11: fin para

4.1.8. Segmentacion de las imagenes

La segmentacion de imagenes es una tecnica muy utilizado en el ambito de labiomedicina y biologıa. Esta tecnica se encarga de separar los datos de una imagenen distintas partes de interes para emplearlos en tareas especıficas. Los metodosde segmentacion de imagenes se basan en las propiedades de la imagen, aunque lamayorıa se basan en contrastes de intensidad, contornos o la combinacion de ambos.En este trabajo se realiza una etapa de segmentacion de imagenes de resonanciamagnetica del cerebro mediante la herramienta de FreeSurfer para la extraccion delos datos de las estructuras corticales y subcorticales.

El procedimiento abordado en FreeSurfer consta de tres etapas: Cross, Base y Longy la definicion de cada uno de ellos se muestra a continuacion.

Cross

En esta etapa, se realiza el procesamiento para la reconstruccion cortical de cadaimagen del sujeto. Para su ejecucion se necesita la llamada a la instruccion siguienteen el terminal de Linux.

recon-all -all -s <tpNid> -i path_to_tpN_dcm

No obstante, la realizacion mediante el terminal puede generar errores o interrup-ciones, por lo tanto, se ha implementado en Matlab un algoritmo llamadoFS recon all cross.m para mejorar la eficiencia.

El proceso Cross constan de 30 pasos divididos en tres bloques, y su tiempo deduracion puede abarcar horas o dıas, dependiendo del numero de imagenes que in-troduzcan. Los pasos seran los siguientes:

Autorecon1 Procesos de 1 al 5.

1. Motion corretion and conform. Este paso corrigen los pequenos desplaza-mientos cuando hay multiples volumenes y obtiene la media. Se introducenen la entrada un archivo .mgz dentro de la carpeta mri/orig y la salida vo-lumen mri/orig.mgz.

2. UN( Non- Uniform intensity normalization). Corrige la falta de uniformi-dad en las imagenes de resonancia magnetica.


3. Talairach transform. Pasa la imagen del espacio nativo al espacio MNI 305y se calcula la matriz de transformacion afin. Este es un paso importan-te porque pasos posteriores emplean las coordenadas de Talairach comopuntos de inicio.

4. Intensity Normalization. Realiza la normalizacion de intensidad del volu-men original y lo coloca en la carpeta MRI bajo el nombre de T1.mgz.Este proceso intenta corregir las fluctuaciones de intensidad para facilitarla segmentacion.

5. Skullstripping. Elimina el craneo de T1.mgz y lo almacena en mri/brain-mask.auto.mgz y mri/brainmask.mgz

Autorecon2 pasos de 1 a la 17. Despues de autorecon2 revisa las superficiesfinales.Si se requiere editar la materia blanca, entonces se ejecuta autorecon2-wm.Si se quiere anadir puntos de control, se ejecuta autorecon2-cp Si se quierecorregir pial, entonces se ejecuta autorecon2-pial.

1. EM (GCA) Registration. Aquı comienza la etapa de autorecon2. Calcula latransformacion para alinear el volumen del mri/un.mgz al atlas de GCA(gaussian clasisfier array). Crea el archivo mri/transforns/talairach.ita

2. CA Normalization. Normalizacion basado en el modelo de GCA(gaussianclassifier array). Archivo creado mri/norm.mgz

3. CA register. Calcula una transformacion no lineal para alinear el atlas deGCA. Archivo creado mri/transform/talairach.mgz

4. Remove neck. Elimina la region del cuello del volumen corregido del UNmri/un.mgz. Hace uso de la transformacion calcula a partir de la etapaanterior.Crea el archivo ri/un noneck.mgz

5. EM Registration, with skull. Calcula la transformacion para alinear el volu-men de mri/un noneck.mgz con el volumen GCA que posee craneo. Carpetaque se crea mri/transforms/talairach with skull.ita

6. CA Label. Etiqueta las estructuras subcorticales basadas en el modelo deGCA. Carpetas creados mri/aseg.auto.mgz y mri/aseg.mgz

7. Aseg stats. Calculos estadısticos en la segmentacion de estructuras subcor-ticales encontradas en mri/aseg.mgz. Salida de archivo stats/aseg.stats

8. Normalization 2. Comienza la etapa autorecon2 cp. Realiza una segundacorrepcion de intensidad usando el volumen del cerebro despues del skupstrip.

9. White matter Segmentation. Separa la materia blanco de las demas partesdel cerebro. Se introducen el volumen de brain.mgz despues de Normaliza-tion2 y la salida mri/wm.mgz

10. Cut/fill. Se genera la masa subcortical de la superficie original.Etapa don-de comienza el autorecon2-wm.Se le mete a la instruccion de cut/ fill elwm.mgz y saca mri/filled.mgz

11. Tessellation. Paso donde se crea la superficie del cerebro nativo. La super-ficie se crea cubriendolo con triangulos. Donde cada punto se considera losvertices del triangulo.


12. Orig Surface smoothing. Despues de Tessellation , la superficie obtenido semuestra muy irregular. Ya que los triangulos esta en el borde de una delas caras del voxel, forma angulos rectos.Las posiciones de los vertices seajustan para reducir los angulos.Se realiza dos veces. Smooth1 despues detessellatio y smooth2 paso despues de fijacion de la topologia

13. Inflation . Intenta minimizar las distorsiones metricas para que las distan-cias y areas se mantengan.

14. QSphere. Paso de inicio de Automatic Topology Fixer. Transformacionesferica cuasi-homeomorfica de la superficie de inflation para localizar de-fectos topologicos para despues aplicar Automatic Topology Fixer.

15. Automatic Topology Fixer. Encuentra las topologıas defectuosas y eliminalos defectos de la superficie original . Cambia el numero de vertices .

16. Final Surface. Carpetas creadas rh.white y ¿h.pial.suffacess. Crea la su-perficie blanca empujando la superficie original para que sigan de cerca elgradiente de intensidad que se encuentran en el volumen T1. La superficiepial se crea con la expansion de la superficie blanca para que sigan de cercaal gradiente de la intensidad de gris CSF que se encuentran en el volumenT1

17. Cortical Ribbon Mask. Crea mascara de volumen binario de cinta cortical.Cada voxel es un 0 o 1 depediendo de si cae en la cinta o no. Guarda en¿h.ribbon.mgz Fin de la etapa autorecon2

autorecon3

1. Spherical Inflation . Comienza autorecon3. Inflacion de la superficie originalen una esfera mientras se minimiza las distorsiones metricas.Es un pasorequerido para registrar la superficie al atlas esferica. Crea surf/?h.sphere.

2. Ipsilateral Surface Registration( Spherical Morph). Registrar la superficieoriginal al atlas esferica a traves de surf/?h.sphere. La superficie se registranpor primera vez al alinear los patrones de plegado a gran escala que seencuentra en ¿h.sulc y luego ajusta con los patrones de pequena escalacomo ¿h.curv. Crea surf/?h.sphere.reg

3. Contralateral Surface Registration. Es lo mismo que el paso anterior pe-ro se registra en el atlas contralateral. Crea carpetas lh.rh-sphere.reg yrh.lh.sphere.reg

4. Average Curvature. Vuelve a muestrear la curvatura promedia del atlas ala del sujeto.Crea surf/?h.avg.curv

5. Cortical parcellation.Asigna una etiqueta neuroanatomıa a cada locacionde la superficie cortical. Incorpora informacion geometrica derivada delmodelo cortical y convencion neuroanatomica.

6. Parcellation statistic. Ejecuta mri-anatomical-stats para crear una tablaresumida estadıstica de parcelacion cortical de cada estructura. Incluye:

I. Nombre de la estructura

II. Numero de vertices

III. Superficie total(mm2)

IV. Volumen de materia gris total(mm3)


V. Espesor cortical medio(MM

VI. Espesor cortical error estandar(mm)

VII. Curvatura media de rectificacion

VIII. Curvatura de gaussiana rectificada

IX. Indice plegable

X. Indice de curvatura intrinse

Figura 4.2: Vista general de los pasos ejecutados en la etapa Cross

A continuacion, se mostrara el seudocodigo para la ejecucion del Cross, sin embar-go, para su funcionamiento se necesita definir antes el entorno de FreeSurfer puestoque se utiliza comandos de dicho programa. El algoritmo esta dividido en dos partes,FS recon all cross1.m realiza el autorecon1 mientras FS recon all cross23.m ejecutael autorecon2 y autorecon3. Esta division se ha hecho para evitar procesamientosfallidos (por ejemplo, imagenes procesadas con carpetas vacıas).

Algoritmo 2 Algoritmo de FS recon all cross1

Entrada: Las imagenes de los pacientes en formato nii.gzSalida: Conjunto de carpetas de la segmentacion de imagenes1: Ruta de la carpeta de Cross2: Ruta de la carpeta de Error3: Ruta de las imagenes nii4: para 1: el numero de imagenes de cada paciente hacer5: Creacion de carpeta de cada imagen6: Convierte archivos nii a mgz7: Llamada a la instruccion para ejecutar el autorecon1 .8: fin para


Algoritmo 3 Algoritmo de FS recon all cross23

Entrada: Las imagenes de los pacientes en formato nii.gzSalida: Conjunto de carpetas de la segmentacion de imagenes1: Ruta de la carpeta de Cross2: Ruta de la carpeta de Error3: Ruta de las imagenes nii4: para 1: el numero de imagenes de cada paciente hacer5: Creacion de carpeta de cada imagen6: Convierte archivos nii a mgz7: Llamada a la instruccion para ejecutar el autorecon23 .8: fin para

Base

SSe ejecuta una vez terminado el paso de Recon all. La llamada a la instruccionde FreeSurfer sera de la siguiente forma:

recon-all -base <templateid> -tp <tp1id> -tp <tp2id> ... -all

Pero igual con la etapa Cross, se recurrira al algoritmo recon all base.m para suejecucion. En esta etapa, se crea una plantilla para cada sujeto donde se guardan losdatos de todas las imagenes. La plantilla se construye una vez que tenga el norm.mgzde todas las imagenes del paciente. Cuando finalice el proceso, se utilizara la plan-tilla como una estimacion inicial en muchos de los pasos de la etapa de Long. Laconstruccion de la plantilla se realiza mediante el comando mri robust template, queconstruye un volumen promedio en norm template.mgz junto con las transformacio-nes que alinean el volumen de norm.mgz de cada imagen con la plantillaLa etapa Base se le aplicara los mismos pasos de Recon All, exceptuando los siguien-tes pasos:

Normalization

Skullstrippping El brainmask.mgz se mapea de las ejecuciones transversal y sepromedia.

EM(GCA)registration Usa norm template.mgz en lugar de un.mgz para el re-gistro de talairach

CA normalization Usa norm template.mgz en lugar de un.mgz para la norma-lizacion

Se presenta el algoritmo de Recon all base.m

Algoritmo 4 Algoritmo de Recon all base

Entrada: Conjunto de datos procedentes del CrossSalida: Carpeta con toda la informacion de Base1: Ruta de la carpeta de Cross2: para 1: el numero de imagenes de cada paciente hacer3: Creacion de una plantilla con toda las listas de imagenes4: Llamada a la instruccion Recon-all -base.5: fin para


Long

Es la ultima fase del procesamiento de las imagenes, se comienza cuando terminala etapa Base. La entrada de la fase Long se necesita los resultados obtenidas en elCross y el Base. El proceso Long tarda menos que el proceso Cross o Base.Y se empleara los mismos pasos de la etapa de Cross. La llamada a la instruccionsera:

recon-all -long <tpNid> <templateid> -all

Como ocurre en los casos anteriores, tambien hay un script recon all long.m, quepermite ejecutar desde Matlab y se expondra en seguida.

Algoritmo 5 Algoritmo de Recon all long

Entrada: Archivos de Recon all y Recon all baseSalida: Conjunto de carpetas de procesamiento longitudinal1: Ruta de la carpeta de Cross2: Ruta de la carpeta de Base3: Ruta de la carpeta de Long4: para 1: el numero de imagenes de cada paciente hacer5: Llamada a la instruccion Recon-all-long.6: fin para7: para 1:numero de imagenes de cada paciente hacer8: Mueve la carpeta base a su propio carpeta asignada.9: Mueve el conjunto de carpetas long a su propio carpeta asignada.

10: fin para

4.1.9. Extraccion de datos

La adiccion de esta etapa se debe principalmente a la existencia de grandes can-tidades de datos dispersos en distintas areas. Por un lado, esta las pruebas neuro-psicologicas de la tabla de ADNIMERGE, por otra parte, esta los datos clınicos ydemograficos que se extraera de los archivos de XML y por ultimo la informacionobtenida del procesamiento de imagenes longitudinales.

El objetivo de esta parte es primero reducir los datos, extrayendo las variables ocaracterısticas mas importantes y por el otro agrupar todos estos datos en una tablageneral para los posteriores usos del proyecto.

Ademas, en esta parte, se realiza la implementacion del diagnostico de conversionde los pacientes.

La etapa de extraccion de datos esta constituida por dos algoritmos: getAsegA-parcADNI.m y asegAparc2table.m. A continuacion, se indicara su estructura y lafuncionalidad de cada codigo.


Previo a la ejecucion

Antes de la ejecucion del programa se deberıa modificar el contenido del codigopara adaptarlo al entorno de cada uno y evitar encontrarse con errores indeseadasa la hora de la ejecucion.

Definir el entorno de FreeSurfer para el uso de sus funciones.

Indicar la ruta de la carpeta de los ficheros XML y la ruta de la carpeta delprocesamiento longitudinal.

Comprobar si el tamano de N ficheros de la carpeta de Long sea igual al tamanoM de los ficheros XML. Si no coincide el propio codigo al ejecutar te indica unaviso de error.

Indicar el tipo de proceso que se va a realizar (Cross o Long).Si el proceso esde tipo Long se debe comentar la parte de Cross.

Estructura del algoritmo

Descripcion de las principales funciones utilizadas en el codigo.

1. La funcion QdecTable genera un fichero que contiene los datos clınicos y de-mograficos.

2. getPatientsInfor. Esta funcion esta contenido dentro de la funcion QdecTable ysu funcionalidad es leer el contenido de los ficheros XML de cada sujeto y generauna tabla con las caracterısticas mas relevantes. Entre ellas se destacan:

ID de cada paciente

Sexo

Ano de educacion

MMSE( mini mental state examination)

APOE

La edad

3. asegstats2table es una funcion de FreeSurfer. Convierte el archivo aseg.stats delos datos subcorticales creados de recon all y mri aseg-stats en una tabla dondela primera columna es el nombre del sujeto y los demas representa cada ROI delcerebro.

4. aparcstats2table tambien es una funcion de FreeSurfer. Convierte el archivo aparc.statsque contienen los datos de la cortical y creado a partir del recon all y mri anatomical statsen una tabla donde la primera columnas es Id del sujeto y las demas columnases la parcelacion de cada region. Qdec long indica que es una tabla longitudinalcon una columna para IDs y hemi indica el hemisferios correspondiente.

Muestra el pseudocodigo.


Algoritmo 6 getAsegAparcADNI

Salida:1: xmlPath= ’Directorio de la carpeta XML’2: path subj=’Directorio de la carpeta Long’3: name dat=’Nombre del archivo’4: typePross=’Cross o Long’5: Llamada a la funcion QdecTable(xmlPath,path subj,typePross,name dat)6: Llamada a la funcion getPatientsInfor(path subj,xmlPath)7: strcat(’asegstats2table –qdec-long’,32,name dat,32,’-t ./aseg long.’,name dat,32,’–common-

segs’);8: strcat(’aparcstats2table –qdec-long’,32,name dat,32,’-t ./aparc long lh.’,name dat,32,’–hemi lh

–meas thickness’);9: strcat(’aparcstats2table –qdec-long’,32,name dat,32,’-t ./aparc long rh.’,name dat,32,’–hemi

rh –meas thickness’)

4.1.10. AsegAparc2table

Genera la tabla definitiva utilizando los ficheros del script anterior y la tablaADNIMERGE para la obtencion de los test neuropsicologicos.

Previo a la ejecucion

Se recuerda definir el entorno de FreeSurfer, por el uso de sus funciones. Encaso de que se ha realizado con anterioridad no hace falta definirlo.

Especificar el tipo de sujetos(sMCI,pMCI). Si son sujetos pMCI indicar en lavariable sMCI pMCI ’false’, en caso contrario,’true’.

Indicar las rutas de los cuatro ficheros obtenidos de getAsegAparcADNI.m ensus respectivas casillas.

Anadir el directorio de la carpeta Qdec para el uso de sus funciones.

Ejecutar la funcion Take ADNIMERGE.m para la conversion el archivo AD-NIMERGE.CVS en una variable de Matlab.

Estructura del algoritmo

readClinicalData. Lectura del fichero de los demograficos y clınicos.

convertAsegAparc2Table. Coge todos los datos de los ficheros de las regionesde interes, lo reestructura y lo convierte en una tabla.

selectedMCI Patients m36 Recogida de tests neuropsicologicos, especifica eltiempo de conversion de cada sujeto y indica el grupo al que pertenecen.

getIndex ADNI. Seleccion de imagenes defectuosos y agrupaciones de toda lascaracterısticas.


Algoritmo 7 asegAparc2table

Salida: Tresults que contiene todas las caracterısticas de los sujetos y delete scans indica el image-nes defectuoso.

1: sMCI pMCI=’true o false’2: fdemographic=’Ruta de las carpetas Long’3: faseg=’Ruta estructuras subcorticales4: faparc lh=’Ruta estructuras corticales hemisferio izquierdo’5: faparc rh=’ Ruta estructuras corticales hemisferio derecho’6: Tdec= readClinicalData(fdemographic)7: TMarkers=convertAsegAparc2Table(faseg,faparc lh,faparc rh)8: Tresults=[Tdec,TMarkers]. Se agrupa las dos partes.9: m36=selectedMCI Patients m(ADNIMERGE2 v2).

10: [ ,Tresults,delete scans]=getIndex ADNI(m36,Tresults,sMCI pMCI)

4.1.11. Modificacion de los algoritmos de extraccion de datos para adap-tarlo al ensayo 2

Debido al problema con el diagnostico del ensayo 2 se ha necesitado modificarlos dos algoritmos anteriores. En este caso, se modifico el algoritmo de getAsegA-parcADNI.m para incluir las dos variables, imageUID y examdate, en la tabla delos datos clınicos y demograficos. En el algoritmo de asegAparc2table.m se alteropara identificar imagenes que no tienen diagnostico en la tabla de ADNIMERGE ysegundo modificar el diagnostico de los pacientes.

4.2. Modelos estadısticos

4.2.1. Modelo de riesgos proporcionales de Cox

COmo se ha mencionado antes, se utilizara en este proyecto el modelo de riegosproporcionales de Cox. Por lo tanto, en esta seccion se intentara explicar la basematematica y sus extensiones recogidos de [3]. Sea la funcion de riesgo h(t) enfuncion del tiempo y X = (X1, ...., Xi) las variables explicativas, predictores ocovaribles para un determinado sujeto. El modelo de regresion de Cox propone que

h(ti, Xi) = h(ti, Xi1, .....Xip) = ho(ti)exp(

p∑j=0

βjXij) (4.1)

donde ho(t) es la funcion de riesgo basal, y corresponde al riesgo de un indivi-duo cuando todos los predictores sea 0, es decir, X = (X1 = 0, ...., Xi = 0),β = (β1, ....., βk) representa al vector de parametros del modelo y Xij las varia-bles explicativas.

El modelo de regresion de Cox se le considera un modelo semiparametrica pues-to que esta formado por una parte parametrica y otro parte no parametrica.

1. La parte no parametrica corresponde a la funcion de riesgo basal ho(t).Esta fun-cion es arbitrario , no especifica y depende del tiempo.

2. La parte parametrica pertenece a exp(∑p

j=0 βjXij), esta funcion solo depende de

los predictores X = (X1, ...., Xp) y del parametro estimado β = (β1, ....., βp).

4.2. MODELOS ESTADISTICOS 53

Este es uno de los motivos, por el cual el modelo de Cox es tan popular en el analisisde supervivencia,ya que los resultados obtenido en los calculos tienden a aproximarsea los modelos parametricos correctos.

Hipotesis de riesgo proporcionales

El modelo de Cox (4.1) tambien conocido como riesgos proporcionales al cocienteentre dos factores de riesgos diferentes (X y X∗),y cuyo resultado sea una constanteinvariante en el tiempo.Como se vera a continuacion:

HR =ho(ti)exp(

∑pj=0 βjX

∗j

ho(ti)exp(∑p

j=0 βjXj

=exp(

∑pj=0 βjX

∗j

exp(∑p

j=0 βjXj

= exp(

p∑j=0

βj(X∗j −Xj) (4.2)

A dicho constante se le denomina razon de riesgo (HR) de un individuo con variablesX respecto a un individuo con variable X*. Este valor no depende de la funcion deriesgo basal y solo de las covariables y de las betas estimadas como se observa laexpresion (4.2).La interpretacion del razon de riesgo, es cuantas veces es superior el riesgo de ungrupo frente al otro.Para un valor de HR es 1 corresponde a la igualdad de ambos.Si el HR es mayor que 1 se puede interpretar que el grupo del numerador resultaperjudicial.

Un caso especial, es cuando dos individuos i y j solo se diferencia en k-esima varia-ble, suponiendo para variables explicativas Xk vale 0 para i y 1 para j, entonces seobtiene para cualquier tiempo t la razon de riesgo es:

HR =ho(ti)exp(β1X1 + ......+ βk1 + .....+ βpXp

ho(ti)exp(β1X1 + ......+ βk0 + .....+ βpXp

= exp(βk) (4.3)

Hay que tener en cuenta que la expresion HR = exp(βk) representa la razon cuandola variable explicativa Xj sea una unidad, sin embargo para c unidades la expresionsera HR = exp(cβk).

Funcion de verosimilitud parcial

La funcion de verosimilitud parcial permite estimar el parametro β = (β1, ....., βk)del modelo de regresion de Cox. La maximizacion de dicha funcion se realiza me-

diante metodos numericos, obteniendo ası β = (β1, ..., βk).Al termino funcion de verosimilitud parcial se le considera parcial porque solo tieneen cuenta en la funcion de verosimilitud la probabilidad de los tiempos de muerte/-fallo y no incluye las probabilidades de los tiempos de datos censurados.

El procedimiento para calcular el parametro β sera lo siguiente:Sea L = L(β1, ...., βp) la funcion de verosimilitud parcial. Supongamos que hay ktiempos de muestra y no hay empates y n− k tiempos censurados. Los tiempos demuerte esta ordenados tal que t1, ...tk y denotamos R(t(i)) para i = 1, ...., k al con-junto de sujetos a riesgos en el tiempo t(i). Denominamos por Li = Lt(i)(β1, ...., βp)para i = 1, ..., k a las porciones de la verosimilitud total debidas a la aportacion delos diferentes tiempos de muerte t1, ...tk.


La ecuacion de verosimilitud total :

Li = Lt(i) =h(ti, Xi)∑

l3R(t(i))h(ti, Xl)

=ho(ti)exp(

∑pj=1 βjX(i)j∑

l3R(t(i))ho(ti)exp(

∑pj=1 βjX(l)j

(4.4)

siendo X(i) el vector de covariables para el sujeto con tiempo de muerte t(i) y Xl

para l 3 R(t(i)) el vector de covariables de cada uno de los sujetos de R(t(i)). Alsimplificar, se observa que la funcion de verosimilitud total no depende del tiemposolo de su ordenacion y los datos censurados o no.

Una vez se obtenga la verosimilitud total , se hace el logaritmo y la derivada respectode β.

∂logL

∂βj(4.5)

∂2logL

∂βi∂βj(4.6)

Se iguala (4.13) a 0 para j = 1, ..., p y se obtiene ası las ecuaciones que permitiran

estimar las β = (β1, ....., βp) mediante la utilizacion de metodos numericos. Luego,se comprueba en la ecuacion (4.6) es maximo y para ası obtener la matriz observadaI(β).

La estimacion de β = (β1, ....., βp) es una normal de media (β1, ....., βp) y matriz de

varianzas y covarianzas∑

= I−1(β).

Contraste de hipotesis

Uso de diferentes contrastes de hipotesis para el parametro de β estimada.Para resolver la hipotesis Ho: βj = 0 versus H1 : βj 6= 0 se emplea el estadıstico deWald

z =βj√

V ar(βj)

(4.7)

La formula para calcular el intervalo de confianza aproximado de nivel (1− α)

βj ± z1−α/2√V ar(βj) (4.8)

Si se quiere probar el test para H0 : β = β0 y H1 : β 6= β0 se utilizan los siguientescontrastes:

1. El contraste de WaldBasado en los parametros de estimacion β = (β1, ....., βk) que siguen una distri-bucion aproximadamente normal de media y matriz de varianzas y covarianzas∑

= I−1(β).La expresion sera

Xw = (β − β0)T I(β)(β − β0) (4.9)


que bajo la hipotesis nula sigue una distribucion X2 con p grados de libertad.La ventaja del contraste de Wald es que se interpreta de manera mas directaque el contraste de verosimilitud y el de score, sin embargo no es invariante antediferentes parametrizaciones como los otros.

2. El contraste de la razon de verosimilitudEn este contraste se utiliza el valor de la funcion de verosimilitud parcial evaluada

en β, L(β) y evaluado en β0, L(β0).

XLR = 2(logL(β)− logL(β0)) (4.10)

que bajo la hipotesis nula sigue una distribucion X2 con p grados de libertad.

El contraste de verosimilitud es el mas recomendado, ya que converge mas rapidohacia una distribucion normal.

3. El contraste del “score” (Log Rank)Este contraste utiliza el gradiente del logaritmo de la verosimilitud parcial eva-luada en la hipotesis nula y supone que bajo la hipotesis nula el vector scores:es aproximadamente una normal de medias 0 y matriz de varianzas y covarian-zas con lo que el estadıstico sigue tambien una distribucion X2 con p grados delibertad.

El contraste del score es mas rapido para la realizacion el test ante varios parame-tros, pero necesita maximizar ante la hipotesis nula.

Intervalo de confianza para los HR

Para calcular el intervalo de confianza para un HR de un efecto principal, exp(β)se emplea la siguiente ecuacion:

exp(β ± Z1−α/2

√V ar(β) = exp(β ± Z1−α/2(β)) (4.11)

Para un intervalo de confianza del 95, normalmente la mas utilizada, Z1−α/2 = 1,96.La expresion sera

exp(β ± 1,96

√V ar(β)) = exp(β ± 1,96(β)) (4.12)

Evaluacion de la hipotesis de riesgos proporcionales

En este apartado se va a ver tres formas de evaluar la hipotesis de riesgos pro-porcionales:

a). Metodos graficosEl mas utilizado son las graficas de log-log de la curva de supervivencia. Cuyoexpresion se define :

− ln(−ln(S(t))) (4.13)

donde S(t) es una funcione de supervivencia. Una vez empleado la ecuacion(4.13)en el modelo de Cox (4.1) y resuelto los calculos, se obtendra la expresion:

− ln(−ln(S(t))) = −p∑j=1

βjXj − ln(−ln(S0(t))) (4.14)


Evaluando para dos sujetos con predictoresX1 = (X11, ..., X1p) yX2 = (X21, ..., X2p)

la diferencia ln(−ln(S(t,X1))) − ln(−ln(S(t,X2))) para un momento determi-nado de t es la siguiente:

− ln(−ln(S(t,X1))) = ln(−ln(S0(t,X2)) +

p∑j=1

βj(X1j −X2j) (4.15)

La comprobacion de la hipotesis de riesgos proporcionales se realiza dibujandola grafica log-log y verificando si las dos curvas son paralelas.Si lo son , se acepta

la hipotesis puesto que∑p

j=1 βj(X1j − X2j) seria una constante independientedel tiempo.

b). Metodos GOFA partir del hipotesis nula de proporcionalidad, se acepta la hipotesis para queel modelo sea valido para p-valores elevadas. El metodo se basa en los residuosde Shoenfeld, los cuales se calculan para cada predictor y para cada individuono censurado.

La ecuacion de Schoenfeld sera lo siguiente:

Rij = δi(Xij −∑

l3R(t(l))Xijexp(βXl)∑

l3R(t(l))exp(βXl)

) (4.16)

Para i = 1, ..., n y j = 1, .., p siendo δi = 1 el indicador para indicar que el sujetono esta censurado y δi = sujeto censurado.

c). Variables dependientes en el tiempo ( modelo de Cox extendido)Para evaluar la hipotesis de riesgos proporcionales para el modelo de Cox exten-dido se le incluye en el modelo la funcion X ∗ g(t), donde g(t) es una funciondependiente del tiempo.De tal forma que la ecuacion para una variable queda

h(t,X) = ho(t)exp(βX + δ(Xxg(t))) (4.17)

Bajo la hipotesis nula Ho : δ = 0 el modelo queda h(t,X) = ho(t)exp(βX).La evaluacion de la hipotesis se emplea los p-valores del contraste de Wald o larazon de maxima verosimilitud. Y en el caso de varios variables

h(t,X) = ho(t)exp(

p∑j=1

βjXj +

p∑j=1

δj(Xjxgj(t))) (4.18)

donde gj(t) es la funcion de tiempo para el predictor j-esimo para j = 1, ..., p.La hipotesis nula ahora sera Ho : δ1 = δ2 = ... = δp = 0 el modelo bajo lahipotesis nula quedara

h(t,X) = ho(t)exp(

p∑j=1

βjXj) (4.19)

Para contrastar la hipotesis se utiliza test de razon de verosimilitud.


Modelo de Cox estratificado

El modelo de Cox estratificado es una modificacion del modelo de Cox de riesgosproporcionales que permite incluir un control mediante una estratificacion dada porlas clases de un predictor que no cumple la hipotesis de proporcionalidad de riesgos.Puede estratificar por un unico predictor o por varios a la vez. Existe dos version ,una version ”sin interaccion”de dicho modelo y una alternativa incluyendo “inter-accion”.

a. Modelo de Cox estratificado ”sin interaccion”Sea p el numero de predictores que cumplen la hipotesis de proporcionalidad deriesgos X = (X1, ..., Xp) , y k el numero estratos, Z = (Z1...Zk). El primer pasoes generar (o codificar) una variable Z∗ que recoja las diferentes categorıas enque queremos estratificar, supoiendo k∗ el numero total.se supone que se estratifica k variables, mediante la nueva variable Z * que recogeen su codificacion las diferentes combinaciones, k * , de todas las clases prove-nientes de las diferentes clases de las k variables iniciales. El modelo general deCox estratificado “sin interaccion” sera:

hg(t,X) = h0g(t)exp(

p∑j=1

βjXj) (4.20)

con g = 1, ....., k∗ estratos definidos por Z∗.A este modelo se le denomina ”no interaccion”puesto que en la formula no apareceZ∗ en la parte parametrica, entonces los valores de HR sera iguales para todos losestratos y no se podran calcular para las variables que no cumplan la hipotesis deriesgos proporcionales ni tampoco sirven para estratificar el modelo, sin embargoservira para diferenciar las funciones de riesgos basales a traves de Z∗.

b. Modelo de Cox estratificado con interaccion”Para definir el modelo de Cox estratificado con interaccion”, primero ante todo sedeclara las variables que se incluyen en los terminos de interaccion.Se construyeK∗−1 variables binarios de Z∗1 , ..., Z

∗k−1 a partir de K∗ categorıas de Z∗ y a partir

se determinara los terminos de interaccion. se define como:

hg(t,X) = h0g(t)exp(

p∑j=1

βjXj +K∗−1∑k=1

p∑j=1

βjkZ∗kXj) (4.21)

con g = 1, ..., k∗ estratos definidos por Z∗.Para comprobar si los terminos de lainteraccion son significativos o no , se emplea el test de razon de verosimilitud.

Extension del modelo de riesgos proporcionales para variables dependientes de tiempo

El modelo de Cox extendido hace referencia al uso de variables dependientes deltiempo y se emplea cuando uno o varios predictores no cumplen con la hipotesis deriesgos proporcionales. Entonces la expresion para el modelo de Cox extendido sera:

h(t,X(t)) = h0(t)exp(

p1∑j=1

βjXj +

p2∑j=1

δjXj(t)) (4.22)


donde p1 son los preditores independientes del tiempo X1, ..., Xp1y p2 representa lospredictores dependientes del tiempo,X1(t), ..., Xp2(t) yX(t) = (X1, ..., Xp1, X1(t), ..., Xp2(t)) es el conjunto de los predictores. Para la esti-macion de los parametros β se emplea la maxima verosimilitud parcial.

Ası tambien, la formula del razon de riesgo (HR) del modelo de Cox extendidosera de la siguiente manera:

HR = exp(

p1∑j=1

βj(X ∗j −Xj) +

p2∑j=1

δj(X ∗j (t)−Xj(t))) (4.23)

donde la X∗(t) = (X∗1 , ..., X∗p1, X

∗1 (t), ..., X∗p2(t)) y

X(t) = (X1, ..., Xp1, X1(t), ..., Xp2(t)) son dos predictores distintos.

4.2.2. Modelos Lineal de Efectos Mixtos

Mas claramente conocido como el modelo LME (Linear Effect Mixed modeling).En este proyecto, se ha recurrido a este modelo estadıstico por ser un modelo flexibley al adaptarse muy bien a los datos longitudinales cuando las variables son irregu-lares con respecto al tiempo. Es decir, este modelo acepta medidas desbalanceados.

La contenido teorica del modelo LME para los datos longitudinales se ha toma-do de [2] y se presenta a continuacion:

Yi = Xiβ + Zibi + ei (4.24)

Yi es un vector de tamano nix1 medidas de un sujeto i. La ni indica el numerode medida del sujeto .

Xi es una matriz nixp de variables fijos, es el caso de variables como la edad,el genero. La p indica el numero de variables incluidas.

β es un vector de tamano px1 de coeficientes de regresion de los elementos fijos.

Zi es una matriz nixp de variables aleatorias tales como el tiempo de las tomo-grafıas.

bi es un vector de px1 de coeficientes de regresion de los elementos aleatorios.

ei es un de nix1 e indica las medidas de error.

Aquı Zi une el vector de efecto lineal bi con Yi y sus columnas son un subconjuntode columnas de Xi. Es decir, cualquier componente β se puede variar de formaaleatorio con la incoporacion de columnas Xi y Zi.Para la aplicar la ecuacion se necesita realizar las siguientes suposiciones:

bi ∼ N(0, D) (4.25)

ei ∼ N(0, σ2Ini(4.26)

donde N(0,Σ) denota como una distribucion normal multivariante de media 0 y unamatriz de covarianza Σ, Ini

es una matriz identidad de nixni, y b1, ..., bm y e1, ..., em


son variables independientes siendo m el numero de sujetos en el estudio. El com-ponente bi refleja como el subconjunto de parametros de regresion para el sujeto ith

se desvıa de la poblacion. El componente ei indica muestras aleatorias o medidas deerror.

Una parte importante que se destaca del modelo LME es la distincion entre la me-dia individual de cada sujetos (condicional) y la media poblacional ( marginal) de Yi.

La media de Yi de cada individuo o condicional esta marcado por bi

E(Yi | bi) = Xiβ + Zibi (4.27)

mientras que la media promedio de la poblacion o entre otras palabras, la mediamarginal se va a depender de /beta como indica la ecuacion siguiente:

E(Yi) = Xiβ (4.28)

Por lo tanto, se asume que el coeficiente de regresion de efectos fijos, la /beta es lamisma para todos los individuos y tiene una interpretacion promediada de la pobla-cion, es decir muestra una trayectoria media de toda la poblacion. Mientras que labi constituye los coeficientes de regresion individuales, describe la trayectoria mediade cada individuo.

Tambien podemos hacer una distincion entre las covarianzas marginales y condi-cionales.

La covarianza condicional

Cov(Yi | bi) = Cov(ei) = σ2Ini(4.29)

y la covarianza marginal

Cov(Yi) = Cov(Zibi) + Cov(ei) = ZiDZTi + σ2Ini

(4.30)

que no es una matriz diagonal

Con la introduccion de efectos aleatorios, se puede modelar la correlacion entrelos componentes de Yi. La covarianza marginal de Yi se expresa como una funcionque varia con tiempo.

4.2.3. Estimacion de los parametros

En este apartado se va a ver la estimacion del coeficiente β y los parametros σy D. Dado los supuestos distribuciones que se ha hecho, el vector de medidas seconsidera lo siguiente:

Yi ∼ N(Xiβ, ZiDZTi + σ2Ini

) (4.31)

Para una estimacion de Dyσ conocida, se obtiene la estimacion por maxima similitudde β.

β = (Σmi=1X

Ti Σ−1i Xi)

−1Σmi=1X

Ti Σ−1i yi (4.32)

donde yi es la realizacion de vector aleatorio Yi y

Σi = ZiDZTi + σ2Ini

) (4.33)


Un estimador sin sesgo para D y σ se obtienen mediante la maximizacion de lasfunciones de probabilidad restringidas:

lReML =1

2σmi=1log|Σ−1i | −

1

2σmi=1(yi −Xiβ)TΣ−1i (yi −Xiβ)− 1

2log|Σ−1i XT

i Σ−1i Xi|(4.34)

donde Σi = ZiDZTi + σ2Ini

como no hay manera para optimizar la ecuacion anterior se utiliza metodos iterati-vos para la resolverlo. Para ello se emplea tres metodos optimizados: El algoritmode esperanza-maximizacion o algoritmo EM( Expectation Maximization)y el proce-dimiento basado de segunda ley de Newton-Raphson usando matriz hessiana de lamaxima probabilidad restringida. No se impone cualquier estructura en D, apartede que tiene que ser definido positivo. Para lograrlo se utiliza la descomposicionCholesky.

4.2.4. Seleccion de efectos aleatorios

En el modelo LME, la estructura de covarianza depende de la eleccion de losvariables de efectos aleatorios. Una manera para identificar las variables de efectosaleatorios de manera adecuada es mediante las pruebas de razon de verosimilitud,donde se puede comparar la probabilidad de modelos anidados.

4.2.5. Prueba de hipotesis

En la realizacion de las pruebas de hipotesis, se usa β y la matriz de covarianzaasintomatica estimada

Covasymptotic(β) = (m

Σi=1XTi ΣT

i Xi)−1 (4.35)

donde el Σi es el ReML estimada de Σi.

Dada una matriz de contraste L, se impone dos hipotesis: H0 : Lβ = 0 y HA : Lβ 6= 0

Bajo la hipotesis nula, se observa la siguiente distribucion F

F =(Lβ)T (LCovasymptotic(β)LT )−1Lβ

rank(L)(4.36)

Sin embargo, este metodo es difıcil determinar los grados de libertad relacionados conla distribucion F, de esta manera se propone varios metodos. Pero principalmentese escogio una aproximacion basado en Satterthwaite que se expresa de la siguientemanera:

F = k(Lβ)T (LCovKR(β)LT )−1Lβ

rank(L)(4.37)

donde CovKR(β) es una estimacion del sesgo para muestras pequenas de matriz de

covarianza de β.Este procedimiento permite la covarianza entre las estimaciones de los parametrosde covarianza de ReML para ser tomados en cuenta al estimar los grados de libertadde las pruebas-F y ası diferencial contrastes exhibira diferentes grados de libertad.


4.2.6. Estimacion del tamano de la muestra y analisis del poder es-tadıstico

El calculo del tamano de una muestra y el poder estadıstica son mas difıcilescuando son estudios longitudinales frente a los estudios transversales. El principalobstaculo son los datos perdidos o sujetos censurados, en el cual repercute directa-mente en la potencia.

Se implementa dos metodos para calcular el poder estadıstico. El primer metodoesta destinado a la fase de planificacion por ejemplo antes de la coleccion de losdatos y puede ser usado para obtener estimaciones aproximadas del tamano demuestra requerida. El segundo metodo tiene un proposito diferente,es decir, aportauna estimacion del poder de un estudio realizado ( despues de los datos hayan sidocoleccionados).

El primer metodo se basa en una extension simple del tamano de la muestra yla formula de potencia para un estudios transversal con medidas univariantes. Enun estudio de grupo de dos, el tamano de la muestra N por grupo es :

N =(z(1−α/2) + z(1−γ))

22Φ2

δ2(4.38)

donde 1−γ es la potencia del test, αes el nivel de significado ,z(1−α/2),z(1−γ) denota los(1−α÷2)x100 % y (1−γ)x100 porcentaje de una distribucion estandar normal,δ es elefecto de interes, en el cual por ejemplo puede ser un elemento de vector βconsideradocomo un efecto mixto y Φ2 son los elementos del diagonal de la siguiente matriz decovarianza.

C = σ2(ZTc Zc)

−1 +D (4.39)

Con Zidenota una matriz de efectos aleatorios comunes a nivel de sujeto.

Puede ser reorganizado para determinar el poder del estudio planificado dado untamano de muestra:

z(1−γ) =

√N

δ2

2Φ2− z(1−α/2) (4.40)

Por ultimo, un enfoque conservativo para ajustar las perdidas de datos para inflamarel tamano de muestra N en cada grupo para contar para la proporcion esperada desujetos que abandonara antes de la canalizacion del estudio.

El segundo para el calculo para aproximar con mas precision del poder de unarealizacion experimental . Es basado en una aproximacion de F no central para ladistribucion estadıstica F en la ecuacion () bajo la hipotesis alternativo. El grado de

libertad de una distribucion F no central es c = rank(L) y ve =m

Σi=1ni− rank([XZ])

con X = [XT1, XT2...XTm]T Z = Diag[[Z1, Z2, .., Zmsienta una matriz disenadopara efecto fijo y el aleatorio. El parametro no centrada es dar

nc = (Lβ)T (LC(β)LT ) (4.41)

Para la distribucion F no centrado puede ser usado para desarrollar calculos delpoder de hipotesis de efectos. El poder estadıstico es :

1− γ = 1− F (cv, c, ve, nc) (4.42)


donde F (cv, c, ve, nc) esa funcion de distribucion acumulada de la distribucion de Fno centrado en valores critico cv = F−1(1− α; c, ve) es la inversa de la distribucionacumulada de la distribucion F de central con grados de libertad c, ve evaluados en1− α.

4.2.7. Maxima relevancia minima redudancia ( mRMR)

La seleccion de caracterısticas es una parte critica para evitar errores en la clasi-ficacion de grupos. El objetivo es encontrar caracterısticas optimas para minimizarel error y maximizar las probabilidades estadısticas de la tarea. El metodo emplea-do en este proyecto es el metodo de maxima relevacia y minima redundancia [16](mRMR, Max-Relevance and Min-Redundancy). Este metodo consiste en buscar unconjunto de caracterısticas S que tienen una gran dependencia a la clase c.

maxD(S, c), D =1

|S|∑xi∈S

I(xi; c) (4.43)

Donde D son los datos de entrada, xi las caracterısticas , S es el conjunto de carac-terısticas encontradas.I(xi; c) ecuacion de mutua informacion.

En muchos casos, hay mucha probabilidad que las caracteristicas seleccionados demaxima relevancia puede tener mucha redundancia. Cuando dos caracteristicas de-pende unos de otros, el poder de discriminacion entre clases puede no ser afectadasi se elimina uno de ellos. En este caso, se llega a la ecuacion de minima redudancia,para la seleccion de las caracteristicas exclusivas:

minR(S), R =1

|S|2∑

xi,xj∈S

I(xi;xj) (4.44)

El algoritmo de minimal-redundancy-maximal-relevance (mRMR)es la combinacionde ambos contrastes. El operador Φ(D,R) combina D y R y considera la siguienteexpresion para la optimizacion de D y R.

maxΦ(D,R),Φ = D −R (4.45)


4.2.8. El modelo Coxlogit

El modelo de Coxlogit es un enfoque novedoso utilizado para la seleccion decaracterısticas relevantes para ajustar el tiempo de supervivencia y a la vez, permiteclasificar muestras en subgrupos.Este modelo es una combinacion entre el modelo de riesgo proporcional de Cox y laregresion logıstica. Para ajustar ambos modelos se comparten el mismo parametroβ.La base teorica tomada y en el que se definira a continuacion procede del articulo [4].Se considera un metodo de analisis de supervivencia con un conjunto de muestrascon sus respectivos tiempos de supervivencia, ademas incluye datos censurados.

Cada muestra i ∈ 1, ..., n se caracteriza por 4 variables (ti, δi, yi, xi) donde: (ti esel tiempo que aparece el evento, se incluye tambien el tiempo de censura. δi indicasi el paciente es conversor (δi = 1)o no conversor (δi = 0). yi indica el grupo al quepertenece, en este caso se identifica como 1 y -1 para dos de interes. Pacientes 1tienen altas probabilidades de riesgo que los pacientes -1.

El tiempo de supervivencia y la clasificacion del paciente i son dos variables alea-torias condicionadas por el factor de riesgo ri. Este riesgo se modela como unacombinacion lineal de las covariablesxiε<p: ri = β>xi, donde el parametroβes unparametro de supervivencia.

Modelo de regresion logıstica

Se empieza desde el punto de vista de la clasificacion, partiendo del modelode regresion logıstica, la probabilidad de un paciente i de convertirse en un grupomediante el predictor xi:

P (Yi = 1/xi) =exp(β>xi)

1 + exp(β>xi)(4.46)

P (Yi = −1/xi) =1

1 + exp(β>xi)= 1− P (Yi = 1/xi) (4.47)

Cuando mayor es el riesgo del paciente, mayor es la probabilidad de pertenecer algrupo 1, en caso contrario pertenece al otro grupo. La probabilidad del parametroβ con respecto yi esta dada por:

L(β) = Πni = 11

1 + exp(−yi(β>xi))(4.48)

Se toma el modelo de riesgos proporcionales de Cox de la ecuacion 4.1, modifi-cando la variable por ri.

hi(t) = ho(t)exp(β>xi) (4.49)

La probabilidad parcial del modelo de Cox se reescribe para:

`(β) = (1− γ)Lcox(β) + γLlogi(β) (4.50)

El parametro γ ∈ [0 − 1] controla la contribucion para cada modelo, de forma queγ = 0 se corresponde a un modelo de Cox puro, mientras γ = 0 corresponde a unmodelo de regresion puro.


4.2.9. Validacion cruzada

Validacion cruzada es un metodo estadıstico para evaluar y comparar algoritmosde aprendizaje mediante la division de datos en dos segmentos: una parte se usapara aprender o entrenar (train) el modelo y la otra parte sirve para validar (test).

La forma mas basica de validacion cruzada es la validacion cruzada de K iteracioneso K-Fold Cross Validation. Este metodo consiste en dividir los datos en k segmentosde mismo tamano. En cada iteracion, un segmento sirve para la validacion y k-1segmentos restantes se emplea para el aprendizaje (entrenamiento). Ademas, paracada iteracion los datos de validacion son distintos, ası se evita cometer errores detipo 1.

Por otra parte, la validacion cruzada de K iteraciones evita la superposicion entrelos datos de aprendizaje y los datos de prueba, lo que conlleva a evitar problemasde overfitting o el sobreajuste. El overfitting ocurre cuando un algoritmo puede rea-lizar predicciones mas precisas con datos conocidos durante la fase de aprendizajemientras que para datos desconocidos ocurre lo contrario.

Tambien es importante tener en cuenta la seleccion de un k, ya que un K eleva-do puede reducir el tamano de las muestras de validacion y, por consiguiente, lasmediciones son menos precisas. El caso mas comun y muy utilizado es k=10, porquepermite hacer una prediccion con el 90 % de los datos.

Figura 4.3: La imagen describe el funcionamiento del metodo de validacion cruzada k-fold

Implementacion del metodo de validacion cruzada

La implementacion del metodo de validacion cruzada en el proyecto se basa enel artıculo kolorev16 [12] mencionado en el capıtulo del estado del arte. El modelopropuesto por Kolorev16 se basa en dos validaciones cruzadas de 10 iteraciones ovalidacion cruzada anidada: un bucle externo y un bucle interno. En el bucle externose realiza una division entre datos de entrenamiento y datos de prueba con todaslas muestras, mientras que en el bucle interno la division se realiza solo con losdatos de entrenamiento del bucle externo. La idea de implementar estos dos bucles


es que permite, primero mediante el bucle interno evitar el problema de overfittingy segundo, con el bucle externo realizar estimacion sin sesgos.

4.2.10. Modelo Propuesto

Tras la lectura y compresion de los artıculos, ademas de un estudio con profundi-dad de los modelos estadısticos mencionado anteriormente. Se precede a establecerun modelo estadıstico para predecir la progresion de pacientes MCI a AD medianteel uso de medidas morfologicas de MRI, medidas DTI, pruebas cognitivas y datosclınicos. El modelo propuesto esta compuesto por un conjunto de metodos, incluidosentre ellos:

El metodo combinado del modelo de Cox extendido y el modelo de LME, inspi-rado en el artıculo [18], al ser considera un buen metodo para la prediccion deAlzheimer en los estudios longitudinales. Se recuerda que el uso del Modelo deLME permite tratar con datos desbalanceados y el modelo de Cox extendidopermite relacionar la variacion de las medidas con el evento de interes.

Metodo de validacion cruzada de k-fold anidados para evaluar los resultados delmodelo propuestos y garantizar la independencia de los datos entre medidas deentrenamiento y medidas de prueba. La idea se introdujo basado en el artıculo[12] al evitar problemas con el overfitting y tener estimaciones sin sesgos.

Modelo de cox-logit permite la clasificacion de las muestras entre los subgruposmediante los datos de entrada, esto puede ser medidas morfologicas de MRI,pruebas cognitivas, medidas de DTI o la combinacion de ellos.

El metodo de maxima relevancia y mınima redundancia para la seleccion deun conjunto de caracterısticas relevantes para mejorar la discriminacion entregrupos.

Funcionamiento del metodo

Se explica, paso a paso, el funcionamiento del metodo implementado para dar unentendimiento mas claro del metodo propuesto.

1. Primero, aplicacion del metodo de validacion cruzada de K-folds anidados con10 iteraciones: un bucle externo y un bucle interno. En el bucle externo sedividen las muestras totales en 90 % de datos de entrenamiento y 10 % datosde prueba. En el bucle interno se realiza la misma division, pero con los datosde entrenamiento del bucle externo.

2. Aplicacion del metodo de mRMR con los datos de entrenamiento para definirlas combinaciones de caracterısticas mas significativas para la discriminacionentre sMCI y pMCI. El tamano de las combinaciones de caracterısticas dependedel tipo de caracterısticas que se introduce, si es tipo mono fuente (medidasDTI, medidas de MRI, pruebas cognitivas) el tamano esta comprendida entre2 a 5 y multi-fuente (combinacion de las medidas) de 5 a 7.

3. Utilizacion del modelo de LME para la estimacion de las trayectorias longitu-dinales de cada marcador. Despues, el uso del modelo de Cox extendido con losdatos obtenidos del modelo LME para la obtencion de la Beta estimada.


4. Aplicacion del modelo de Cox -logit con la beta estimada para la realizacion declasificaciones entre subgrupos. Se evalua el clasificador con los datos de pruebaen terminos de precision de clasificacion y se selecciona una serie de conjuntode caracterısticas mas optimas.

5. Los pasos 2,3,4 se realizan tanto en el bucle interno como el bucle externo.Primero se realiza con el bucle interno, y una vez obtenidos una serie de com-binaciones de caracterısticas relevantes, se evalua otra vez en el bucle externo.Ademas, tiene un bucle fuera del metodo de validacion cruzada para aumen-tar el numero de iteraciones. De esta forma se ha podido llegar hasta las 1000iteraciones.

Figura 4.4: Esquema del funcionamiento del modelo propuesto


4.2.11. Ensayo 1

Implementacion del modelo propuesto para la prediccion de progresion de MCIa AD basado en los datos de medidas cognitivas, medidas de MRI y datos clınicos.Este ensayo se realizo con una version antigua del metodo propuesto. Las principalesdiferencias se caracterizan por lo siguiente:

No realiza el metodo combinado del modelo de Cox extendido y el modelo deLME sino solo el modelo de Cox extendido, por lo tanto, los resultados saldranpeores.

No tiene un bucle externo para aumentar el numero de iteraciones. La formade aumentar el numero de iteraciones se aplica en el bucle externo del metodode validacion cruzada k-folds.

No realiza un metodo de validacion cruzada adecuado, esto genera problemasde overfitting.

El tamano de las combinaciones de caracterısticas esta comprendido entre 2:6.

La ejecucion del modelo se realiza para diferentes tipos de caracterısticas y medianteuna serie de covariables como la edad, el APOE e4, el sexo y la educacion. En esteensayo se encontrara tres tipos de caracterısticas que son:

Regiones de interes procedentes de las MRI, se identifica en el algoritmo comoROI. Las regiones de interes se tratan de estructuras delimitadas del cerebro.Se encuentra aquı las medidas de volumetrıa normalizadas de la zona del hi-pocampo, amıgdala, el putamen, el pallidum y las superficies corticales de lasregiones del parietal superior, precuna, temporal medio, cingulum y la cortezaentorrinal.

Clusters se representa en el codigo como MASS. Son un conjunto de puntos cen-trados en la corteza cerebral obtenidos mediante analisis masiva. Son similaresa las ROI, pero son areas especıficas y mas precisas.

Pruebas neuropsicologicas se indican mediante la variable CAM. Los testsencontrados en este algoritmo son MMSE, ADAS 11, ADAS 13, ADASQ4,RTVL learning, RTVLs inmediate, RTVL perc forning, CDR, GDS.

La implementacion del algoritmo se realiza mediante el algoritmo Cox complete.m.La entrada del algoritmo es el tipo de caracterısticas (ROI, MASS, CAM). La salidaes un archivo que contienen un conjunto de caracterısticas mas significativas juntoscon los valores de precision, sensibilidad, especificidad y el area bajo la curva.


4.2.12. Ensayo 2

Implementacion del modelo propuesto para la prediccion de conversion de sujetosMCI a AD basado en datos de pruebas neuropsicologicas, ROI y medidas de DTI. Laejecucion del procedimiento se ha de repetir para diferentes tiempos de conversion(bl, m12, m24, m36) y distintos tipos de caracterısticas. Entre las caracterısticas sedistinguen:

Medidas de MRI se representa en el algoritmo con la variable ROI. Se incluyeaquı las medidas de volumetrıa normalizada y las superficies corticales en lasregiones del hipocampo, corteza entorrinal, amıgdala, putamen, Caudete, palli-dum. El numero maximo de caracterısticas ROI son 40, porque tiene en cuentael hemisferio izquierdo, derecho y la union de ambos.

Medidas cognitivas se representa en el codigo como CAM. Para este caso, solose incluye los test mas relevantes, esto son: las RALT inmediato, ADAS 11,ADAS13, FAQ, ADASQ4.

Medidas de DTI se simboliza con la variable ROI DTI. En general el numerode biomarcadores de DTI era unos cientos, pero se redujeron ese numero a 25caracterısticas DTI.

Implementacion del algoritmo

El metodo del modelo propuesto se implementa bajo el algoritmo denominadobuiltPredictiveModels.m. Su ejecucion se requiere la introduccion una serie de va-riables: el tipo de modelo extCox LME, el tipo de imagen (DTI, T1), el tiempode conversion (bl, m12, m24, m36), y el tipo de caracterısticas establecidas ante-riormente. La salida de la funcion es un archivo que contiene los nombres de lascaracterısticas mas significativas, sus medidas y los porcentajes de precision ( sensi-bilidad,especificidad,area bajo la curva).

analysis withSavedData Mux

Una vez terminado la ejecucion del algoritmo builtPredictiveModels.m se precedea la ejecucion del algoritmo analysis withSavedData Mux m. Este codigo se imple-menta para realizar una ordenacion de los datos del archivo de salida y mostraren la pantalla las 5 mejores combinaciones. La ejecucion de este codigo se requierelas mismas entradas del algoritmo builtPredictiveModels.m mas una variable paraindicar el numero de iteraciones y otra variable binaria, true para indicar ordenacionde los elementos y false para mostrar en la pantalla.

4.2.13. Ensayo 3

Implementacion del modelo propuesto para la prediccion de conversion de sujetoscontrol a MCI o AD. En este caso se sigue el mismo procedimiento descrito anterior-mente, sin embargo, ahora los grupos de discriminacion son sujetos conversores yno conversores. Tambien solo incluye datos de pruebas neuropsicologicas y medidasobtenidas de MRI. Como en el caso del experimento 2 la ejecucion del algoritmo serealiza para diferentes tiempos de conversion y tipos de caracterısticas.


La implementacion del ensayo 3 se realiza bajos los dos algoritmos: builtPredic-tiveModels NCtoNC.m y analysis withSavedData Mux.m. La entrada y salida soniguales a los algoritmos del ensayo 2.

Capıtulo 5

Resultados y discusion

El capıtulo de resultados esta dividido en tres partes: la primera parte se centraen el control de calidad, una parte importante para comprobar la coherencia de losdatos; la segunda son comparaciones de modelos estadısticos y, por ultimo, son losresultados obtenidos despues de la ejecucion de los modelos predictivos.

5.1. Control de calidad

En un estudio cientıfico siempre es recomendable realizar un analisis de controlde calidad para la verificacion de los datos y evitar tener problemas a la larga quepueda afectar a todo el desarrollo de la investigacion, por ello en este proyecto serealizara un control de calidad para comprobar la consistencia de las muestras yverificar si se ha procesado correctamente las imagenes de resonancia magnetica.

La base de control de calidad del proyecto consiste en tres pruebas:

a) Ver el grado de relacion de las imagenes de un mismo sujeto.

b) Comparacion de las bases de datos del proyecto respecto a una base de datos yarevisados.

c) Medicion del grado de relacion entre las imagenes procesadas longitudinalmentey las imagenes transversales de la tabla de ADNIMERGE.

En las tres pruebas utilizan los biomarcadores del volumen hipocampal (NHV) yla corteza entorrinal (ECT), definido en el artıculo [7] como unos de los principalesbiomarcadores para la prediccion de Alzheimer. A continuacion, se explica con masdetalle ambas pruebas y sus resultados.

71

72 CAPITULO 5. RESULTADOS Y DISCUSION

5.1.1. Prueba 1 de control de calidad

Para ver la relacion de las imagenes se calcula el coeficiente de correlacion dePearson de los dos biomarcadores para cada individuo. Este coeficiente indica lafuerza de relacion de las imagenes, cuando mayor se aproxime al 1 mayor es su re-lacion.

La implementacion se realiza mediante la funcion QC FS ADNI.m. Este algoritmoconsiste en calcular el coeficiente de correlacion de los biomarcadores de una ima-gen respecto a la siguiente imagen y ası respectivamente hasta la ultima imagen delsujeto, despues se selecciona el mınimo de los coeficientes de ambos biomarcadores.

1. Ensayo 1Los datos de las graficas corresponden a los pacientes sMCI de las muestras delexperimento 1. Principalmente porque solo se proceso en este proyecto MRI depacientes sMCI, mientras que las MRI de los pMCI se obtuvieron de otros com-paneros.

Observando en ambas graficas, los puntos esta centrados en una misma zonay con alta porcentaje de correlacion.

(a) (b)

Figura 5.1: Graficas de correlacion entre dos imagenes de un mismo sujeto. a) el volumen hipo-campal normalizado (NHV) b) corteza entorrinal (ECT). Cada punto representa a un sujeto. Lospuntos desviados se indica el ID del sujeto

5.1. CONTROL DE CALIDAD 73

2. Ensayo 2

(a) (b)


3. Ensayo 3

(a) (b)




Como se ha mencionado antes, la segunda prueba son comparaciones de bases dedatos. La base de referencia son las muestras de Bernal y se obtuvieron a partir delsiguiente enlace:http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/LinearMixedEffectsModels.

La segunda prueba se estructura en tres partes, aunque cada parte emplea la atrofia,pero en cada apartado se muestra de forma diferente. Las dos primeras intentan ilus-trar mediante graficas la atrofia del hipocampo y la corteza entorrinal, uno respectoal tiempo y el otro respecto a la poblacion, mientras la ultima emplea el termino detasa de atrofia.

Trayectorias Longitudinales

Son curvas obtenidos mediante el metodo de regresion local de Lowess. El metodoconsiste en centrar un conjunto de datos dentro de una ventana de tamano fijo paracada momento y ajustar los datos a una recta.

En las graficas, las rectas representan la atrofia promedio de un grupo clınico. Larazon al emplear estas graficas es observar si la tendencia de las curvas tiene ciertassemejanzas y ası verificar la concordancia de los datos.

1. Ensayo 1Las trayectorias se realizan con las muestras del ensayo 1. Este experimentoanaliza las muestras de pacientes MCI con un periodo de estudio de 36 meses.

http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/LinearMixedEffectsModels


(a) (b)

Figura 5.4: Trayectoria longitudinal para los dos grupos clınicos de las medidas del volumen hipo-campal normalizado (NHV) y la corteza entorrinal (ECT). a) Volumen hipocampal normalizado(NHV) b) Corteza entorrinal (ECT). pMCI=MCI progresivos; sMCI=MCI estables.

En la grafica correspondiente al volumen hipocampal, se observa que las rectasson casi coincidentes, justamente por el ano 1.5 empieza a desviarse, esto puededeberse a la naturaleza de cada paciente. Por otra parte, en la grafica de lacorteza entorrinal, las rectas del proyecto son inferiores a las Bernal, pero elcomportamiento sigue igual, es decir sus pendientes son similares. En definitiva,las muestras del proyecto son coherentes.

2. Ensayo 2

(a) (b)

Figura 5.5: Trayectoria longitudinal para los dos grupos clınicos de las medidas del volumen hipo-campal normalizado (NHV) y la corteza entorrinal (ECT). A) Volumen hipocampal normalizado(NHV) B) Corteza entorrinal (ECT). pMCI=MCI progresivos; sMCI=MCI estables.


Al contemplar las graficas, la curva NHV tiene una tendencia a crecer, es decirsu pendiente es positiva, mientras que la curva ECT tiene un tramo de subida.Estos casos ocurren porque las imagenes MRI para la poblacion del ensayo 2son de 3T, lo que puede contribuir a ofrecer mejores resoluciones.

3. Ensayo 3

(a) (b)

Figura 5.6: Trayectoria longitudinal para dos grupos clınicos de las medidas del volumen hipocam-pal normalizado y la corteza entorrinal. a) Volumen hipocampal normalizado (NHV) b) Cortezaentorrinal (ECT). pNC=NC progresivos; sNC=NC estables.

En el ensayo 3 se realiza la poblacion con sujetos controles. Las dos curvasdel proyecto representan la evolucion de los biomarcadores del NC conversores(pNC) y no conversores (sNC). La base de datos de Bernal solo contiene gruposNC no conversores, por lo que solo hay tres curvas en las graficas.


Histogramas

A partir de los histogramas se muestra la distribucion de la poblacion con respectola perdida de atrofia en el inicio del estudio. El eje X se interpreta como la perdidade atrofia mientras que en el eje y es el numero de individuos.

1. Ensayo 1

(a) (b)

Figura 5.7: Histogramas del volumen hipocampal normalizado para dos grupos clınicos utilizandolos datos del experimento 1. Las barras azules son datos de Bernal. Las barras rojas son datos delproyecto. Histogramas a) y b) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a las medidasdel NHV. Histogramas c) y d) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a la perdidade atrofia. sMCI=MCI estables. pMCI=MCI progresivos

2. Ensayo 2

(a) (b)

Figura 5.8: Histogramas del volumen hipocampal normalizado para dos grupos clınicos utilizandolos datos del experimento 2. Las barras azules son datos de Bernal. Las barras rojas son datos delproyecto. Histogramas a) y b) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a las medidasdel NHV. Histogramas c) y d) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a la perdidade atrofia. sMCI=MCI estables. pMCI=MCI progresivos


3. Ensayo 3

(a) (b)

Figura 5.9: Histogramas del volumen hipocampal normalizado para dos grupos clınicos utilizandolos datos del experimento 3. Las barras azules son datos de Bernal. Las barras rojas son datos delproyecto. Histogramas a) y b) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a las medidasdel NHV. Histogramas c) y d) muestran la distribucion de la poblacion con respecto a la perdidade atrofia. sNC=NC estables. pNC=NC progresivos

Ratio de atrofia

La ratio de atrofia es un concepto procedente del articulo [17], aunque en dichoarticulo se utiliza para la clasificacion de diagnostico, pero en este proyecto se em-pleara para control de calidad. Segun el artıculo, la definicion de la ratio de atrofiaes la pendiente de la recta partido de la ordenada.Para obtener la ecuacion, primero se parte del modelo de LME, se modifica la ecua-cion para incluir la pendiente y ordenada como efecto aleatorio en la trayectorialongitudinal. Quedando la ecuacion ası:

yij = (βr + bri) + (βs + bsi)tij + eij (5.1)

donde j = 1, ..., ni son los indices la MRI del sujeto i con ni el numero maximo deimagenes del sujeto i. yij representa la medida j de la variable para sujeto i. tij esel tiempo de la imagen medido en anos. βr y βs son la pendiente y la ordenada,respectivamente.A partir de la ecuacion se aplica la definicion de la ratio de atrofia quedandose ası:

Λi =βs + bsiβr + bri

(5.2)

Por ultimo, el calculo de la ratio de atrofia se construye el modelo LME con el grupoclınico y el ano como efecto fijo.A continuacion se mostrara la parte el ratio de atrofia de cada ensayo:


Ratio de atrofiaBiomarcador Muestras de Bernal Muestras del proyecto

Baseline sMCI (media) Baseline sMCI (DS) Baseline sMCI (media) Baseline sMCI (DS)NHV 4.05 0.67 4.05 0.69ECT 3.32 0.44 3.20 0.43

Atrofia sMCI (media) Atrofia sMCI (DS) Atrofia sMCI (media) Atrofia sMCI (DS)NHV -2.08 0.95 -2.19 2.55ECT -2.07 1.18 -1.78 1.33

Baseline pMCI (media) Baseline pMCI (DS) Baseline pMCI (media) Baseline pMCI (DS)NHV 3.57 0.56 3.58 0.59ECT 3.02 0.5 2.93 0.42

Atrofia pMCI (media) Atrofia pMCI (DS) Atrofia pMCI (media) Atrofia pMCI (DS)NHV -3.52 1.27 -3.62 1.14ECT -3.85 1.54 -4.03 1.20

Tabla 5.1: Tabla ratio de atrofia del ensayo 1. NHV=volumen hipocampal normalizado. ECT=Corteza entorrinal


Baseline sMCI (media) Baseline sMCI (DS) Baseline sMCI (media) Baseline sMCI (DS)NHV 4.05 0.67 4.83 0.84ECT 3.32 0.44 3.31 0.43

Atrofia sMCI (media) Atrofia sMCI (DS) Atrofia sMCI (media) Atrofia sMCI (DS)NHV -2.08 0.95 -1.61 0.97ECT -2.07 1.18 -1.39 1.04

Baseline pMCI (media) Baseline pMCI (DS) Baseline pMCI (media) Baseline pMCI (DS)NHV 3.57 0.56 3.89 0.82ECT 3.02 0.50 2.89 0.54

Atrofia pMCI (media) Atrofia pMCI (DS) Atrofia pMCI (media) Atrofia pMCI (DS)NHV -3.52 1.27 -3.54 1.98ECT -3.85 1.54 -3.51 0.29

Tabla 5.2: Tabla ratio de atrofia del ensayo 2. NHV=volumen hipocampal normalizado. ECT=Corteza entorrinal


Baseline sNC (media) Baseline sNC (DS) Baseline sNC (media) Baseline sNC (DS)NHV 4.53 0.58 4.61 0.60ECT 3.55 0.26 3.41 0.26

Atrofia sNC (media) Atrofia sNC (DS) Atrofia sNC (media) Atrofia sNC (DS)NHV -1.29 0.59 -1.23 0.63ECT -0.96 0.76 -1.02 0.74

Baseline pNC (media) Baseline pNC (DS) Baseline pNC (media) Baseline pNC (DS)NHV 4.29 0.51ECT 3.41 0.33

Atrofia pNC (media) Atrofia pNC (DS) Atrofia pNC (media) Atrofia pNC (DS)NHV -1.87 1.20ECT 3.41 0.33

Tabla 5.3: Tabla ratio de atrofia del ensayo 3 . NHV=volumen hipocampal normalizado. ECT=Corteza entorrinal



La tercera prueba de control de calidad mide la relacion entre las MRI procesadaslongitudinalmente y los datos procedentes de la tabla de ADNIMERGE. El objetivoera comprobar la linealidad entre las dos variables y ası, verificar la correcta ejecuciondel procesamiento longitudinal.En las graficas, el eje de ordenada son los datos longitudinales del biomarcador y eleje de abscisas son los valores de la tabla de ADNIMERGE, estos datos son medidasprocesadas transversalmente.

Ensayo 1A simple vista, se puede observar que tanto las rectas del hipocampo comola corteza entorrinal son lineales, no obstante, se ha encontrado un punto quesobresale de esa linealidad. Si se realiza un estudio del punto, se verifica quepertenece al mismo sujeto y la misma MRI.

Figura 5.10: La imagen izquierda muestra las medidas del volumen del hipocampo y la imagen dela derecha pertenece al volumen de la corteza entorrinal. Ambas medidas esta expresadas en mm3.Cada punto se corresponde a la imagen de un sujeto. Los biomarcadores corresponden a la basede datos del experimento 1.

Ensayo2Al mirar las graficas se percibe la linealidad de las rectas, pero en la figura dela corteza entorrinal, se ha encontrado dos puntos extraviados de la poblacion.Al realizar una comprobacion exhaustiva de las medidas de ambos puntos seencontro que era problema era la tabla de ADNIMERGE, por lo que se puedeconcluir que los datos se han procesado correctamente.

Figura 5.11: La imagen izquierda muestra las medidas del volumen del hipocampo y la imagen dela derecha pertenece al volumen de la corteza entorrinal. Ambas medidas esta expresadas en mm3.Cada punto se corresponde a la imagen de un sujeto. Los biomarcadores corresponden a la basede datos del experimento 2.


Ensayo 3La linealidad de las tres rectas concluye que el procesamiento longitudinal de lapoblacion del ensayo 3 se realizo de forma correcta. Se encontro en la grafica dela corteza entorrinal un punto extraviado de la recta, al comprobar las medidasde ECT se descubrio que era un problema de la tabla de ADNIMERGE.

(a) (b)

Figura 5.12: a)La imagen izquierda muestra las medidas del volumen del hipocampo ,la imagenizquierda pertenece al volumen de la corteza entorrinal b)Imagen muestra el volumen de las ven-triculas. Ambas medidas esta expresadas en mm3. Cada punto se corresponde a la imagen de unsujeto. Los biomarcadores corresponden a la base de datos del ensayo 3.


5.2. Contraste de modelos estadısticos

En esta seccion se llevara a cabo una serie de experimentos para realizar contrastesdel modelo de Cox y otros modelos alternativos utilizando solo la poblacion delensayo 1. Estos experimentos se plantearon para determinar la eficacia del modelopropuesto, demostrar que los estudios longitudinales aportan mejores resultadosestadısticos frente los estudios transversales y, por ultimo, comprobar si el uso demetodos de analisis de supervivencia aporta un mejor rendimiento.

5.2.1. Experimento 1

El primer experimento es una comparacion entre el modelo de riesgos propor-cionales de Cox planteado por Bernal y el modelo de Cox empleando la funcion deMatlab. Los marcadores empleados en este experimento son el volumen hipocam-pal normalizado y la corteza entorrinal. Es un estudio transversal por lo que soloempleara medidas en el inicio del estudio. La salida muestra los p-Valores de losbiomarcadores. Los resultados obtenidos son los siguientes:

Modelo de CoxBiomarcador P Valor Bernal P Valor Matlab

NHV 4,102916e−10 5,487053e−9

ECT 1,981942e−8 5,487053e−9

Tabla 5.4: Tabla de contrastes del modelo de Cox de Bernal y Matlab. NHV=volumen hipocampalnormalizado. ECT= Corteza entorrinal

Para el modelo de Cox de Matlab ofrece los mismos P-valores tanto para elNHV como el ECT. Esto significa que no hay diferencia entre ambos biomarcadores,sin embargo, el modelo de Cox de Bernal aporta P-valores mas pequenos para elbiomarcador NHV, lo que permite tener una distincion entre ambos biomarcadores.


Este experimento compara el rendimiento estadıstico del metodo propuesto conlos distintos metodos alternativos para relacionar los biomarcadores con la progresionde MCI a AD. Los biomarcadores empleados son: el volumen hipocampal normalizay la corteza entorrinal. El estudio analiza la sensibilidad de cada modelo variandola P-valores. Este experimento se basa en el estudio realizado por sucumbu 11[]. Losmetodos alternativos empleados en este experimento son:

Modelo de riesgos proporcionales de Cox de Bernal, emplea medidas baseline.

Modelo de riesgos proporcionales de Cox de Matlab

Modelo LME

Modelo de Cox extendido de Bernal

Modelo de Cox extendido de Matlab

Modelo de Cox extendio con LME

5.2. CONTRASTE DE MODELOS ESTADISTICOS 83

Figura 5.13: Sensibilidad empırica variando P-valores para detectar la relacion entre los biomar-cadores y la conversion de MCI a AD. NHV=volumen hipocampal normalizado, ECT=cortezaentorrinal, ECT+NHV=la combinacion de ambos biomarcadores.

En la grafica se contempla lo siguientes:

El modelo propuesto ofrece un alto potencia estadıstica para la deteccion laconversion de MCI a AD cuando combina os biomarcadores de NHV y ECT.

Los modelos realizados con datos longitudinales tienen mejores sensibilidades.Es el caso del modelo de Cox extendido y Cox extendido con LME

Un caso interesante de la grafica es el comportamiento del modelo de LME.Mientras que los otros modelos tienen pequenas diferencias entre los biomarca-dores NHV y ECT, el modelo LME muestra una gran separacion entre ellos.

Por ultimo, se muestra los pasos del codigo a continuacion:

Algoritmo 8 Script del Error tipo II

Salida: Grafica de error tipo II con los modelos aplicados1: Seleccion de datos2: Fijar P-valores determinados3: para 1: Numero de repeticiones N hacer4: Seleccion pacientes aleatorios5: Aplicar el modelo de Cox de Matlab al NHV y ECT6: Aplicar el modelo de Cox de Bernal al NHV y ECT7: Aplicar el modelo de Cox extendido al NHV y ECT8: Aplicar el modelo de Cox extendido junto el metodo de LME al NHV y ECT9: Compara los P−valores determinados con los P−valores obtenidos a traves de los modelos

10: fin para11: Dividirlos entre los numeros de repeticiones12: Dibujar las curvas



El ultimo experimento evalua el error tipo 1 para el modelo propuesto y losmodelos alternativos. Este metodo se basa en el artıculo de sabumcu [18].

Modelo P valores 0.01 P valores 0.03 P valores 0.05 P valores 0.1

P valordelModeloCoxHV 0.0200 0.0400 0.0600 0.1200P valordelModeloCoxECT 0.0400 0.0400 0.0400 0.0800

P valordelModeloCoxMatlabHV 0 0 0 0P valordelModeloCoxMatlabECT 0 0.0200 0.0200 0.0600

P valordelModeloCoxextendidoMatlabHV 0.0200 0.0400 0.0600 0.1000P valordelModeloCoxextendidoMatlabECT 0.0200 0.0200 0.0200 0.0800

P valordelModeloLMEHV 0 0.0200 0.0200 0.0600P valordelModeloLMEECT 0.0200 0.0400 0.0400 0.1000

P valordelModeloCoxextendidoconLMEHV 0.0200 0.0200 0.0400 0.0600P valordelModeloCoxextendidoconLMEECT 0.0400 0.1000 0.1400 0.2000

Tabla 5.5: Estudio del control error tipo 1

Al observar la tabla 5.5, ninguna de las modelos se acerca a los P-valores es-tablecidos, esto significa que los modelos no tienen un buen control de error tipo1.

5.3. Resultados del modelo propuesto

En este apartado se mostrara los resultados del modelo propuesto para los distin-tos ensayos realizados en el proyecto. Se distinguira como se ha mencionado antestres ensayos, sometidos a distintas problematicas.

5.3.1. Resultados del procedimiento para el ensayo 1

El primer ensayo se realiza para determinar la conversion de MCI a AD emplean-do medidas cognitivas, medidas de MRI ponderadas en T1 y cluster. Se aplica elmodelo para distintos tipos de covariables y distintos tipos de datos. Los covaria-bles utilizados en este modelo son la edad, el sexo, la educacion y el APOE E4. Elnumero de iteraciones para todos los casos es 600. El vector de caracterısticas estacomprendidas entre 2 a 6.

El estudio pretende comprobar el efecto de los covariables para la prediccion deconversion de MCI a AD, ademas de observar el rendimiento para cada tipo dedatos.

5.3. RESULTADOS DEL MODELO PROPUESTO 85

Construccion del modelo propuesto con la edad como covariable

La edad es uno de los factores que mas influye en el Alzheimer. Por tanto, en esteprimer caso se aplicara el algoritmo con la edad como covariable para comprobar laimportancia de la edad en la prediccion de MCI a AD al combinarlo con diferentespredictores.

Tipo SEN % SPEC % ACC % AUC Caracterısticas

NM 77.0(76.4 77.6) 73.6(73.0 74.2) 75.3(74.9 75.7) 0.822(0.818 0.826)RTim, RTlea, A13, FAQ,MMSE,AQ4

RTim, RTlea, A13, FAQ,MMSERTim, RTlea, A11, FAQ,MMSE,AQ4

MRI 71.3(70.7 71.9) 70.0(69.3 70.6) 70.7(70.3 71.0) 0.760(0.756 0.764)HL

V , IPLT , ECR

T ,MTRT

HLV , IPT ,MTL

T , TPLT , ECR

T

HLV ,MTT , IP

LT , PRL

T , TPLT , ECR

T

Cluster 62.4(61.7 63.0) 69.4(68.7 70.0) 66.0(65.6 66.4) 0.711(0.707 0.715)cl1R, cl2R, cl8L, cl9L, cl10L

cl2R, cl7R, cl9L, cl10L, cl14L

cl2R, cl7R, cl9L, cl14L

MRI + NM 78.1(77.5 78.7) 76.4(75.9 77.0) 77.3(77.0 77.7) 0.848(0.845 0.851)HL

V ,MTLT , RTim, A13, FAQ

HLV ,MTT , IP

LT , RTim, A13, FAQ

HLV ,MTT , RTim, A13, FAQ

MRI + cluster 70.8(70.1 71.5 68.7(68.1 69.3) 69.8(69.4 70.2) 0.763(0.759 0.767)HL

V , IPT , ECRT , cl14L

HLV , IPT , cl2

R, cl7R, cl5L, cl14L

HLV , IPT , ECR

T , cl10L, cl14L

MRI + NM + cluster 78.1(77.6 78.7) 76.3(75.8 76.9)) 77.3(76.9 77.6) 0.848(0.845 0.852)HL

V ,MTLT , RTim, A13FAQ

IPLT RTim, A13, FAQ, cl2R

PaLV , RTim, A13, FAQ, cl1R

Tabla 5.6: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD con laedad como covariable. La primera columna representa el tipo de datos. Los numeros entre parente-sis son intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas MRI viene dadopor la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice indica me-didas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T). El superındice indica el hemisferio izquierdo(L),derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo; Pa=Parietal; EC=corteza entorrinal; IP=Parietal in-ferior; MT=Temporal medio; PC=Cingulus posterior; TP=polo temporal; FAQ=Functional Ac-tivities Questionnaire; AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11; A13=ADAS13; RTim=RAVLT inmediate;RTlea=RAVLT learning; MMSE=Mini-Mental State Examination; SEN =Sensibilidad; SPE =Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

En la tabla 5.6 muestra los resultados del modelo propuesto para los distintostipos de datos y con la edad como covariable. Una observacion de la tabla se percibeque solo con las pruebas neuropsicologicas ofrecen altas probabilidad de prediccion(SEN=77 %, SPEC=73.6 %, ACC=75.3 %, AUC=0.82). La combinacion entre losdatos de MRI y las medidas cognitivas da los mejores resultados (SEN=78.1 %,SPEC=76.4 %, ACC=77.3 %, AUC=0.848). La combinacion de los tres tipos decaracterısticas ofrece los mismos resultados que los datos (MRI+NM), esto indicaque las caracterısticas de cluster no aportan informacion relevante al estudio. Esmas, las caracterısticas de cluster tienen los peores valores en la tabla (SEN=62.4 %,SPEC=69.4 %, ACC=66 %, AUC=0.71) si se compara con las medidas de MRI olas medidas cognitivas. Las caracterısticas mas destacadas para cada tipo de datoson: las pruebas neuropsicologicas se encuentran el RTVL inmediata, el ADAS 13,el FAQ y el MMSE, las regiones del cerebro donde mas se ve afectado el Alzheimeres el hipocampo del hemisferio izquierdo, el parietal y temporal medio y la cortezaentorrinal del hemisferio derecho y los cluster mas relevantes se destacan regionesdel hemisferio izquierdo.


Construccion del modelo propuesto con la edad y APOE e4 como variables fijas

En esta seccion se realiza el experimento con la edad y el APOE e4 como variablesfijas.


NM 77.8(77.0 78.7) 70.6(69.7 71.5) 74.1(73.5 74.7) 0.823(0.816 0.829)RTim, A13, FAQ,MMSE,AQ4

RTim, RTlea, A13, FAQ,MMSE,AQ4RTim, A13, FAQ

MRI 71.6(71.0 72.3) 71.2(70.6 71.8) 71.5(71.1 71.9) 0.771(0.767 0.775)HL

V ,MTT , IPLT , TPL

T , ECRT

HLV , TP

LT , ECR

T ,MTRT

IPLT , ECR

T

cluster 69.0(68.3 69.6) 69.6(68.9 70.2) 69.3(68.9 69.7) 0.754(0.75 0.758)cl2R, cl7R, cl1L

, cl2R, cl7R, cl9L, cl14L


MRI + NM 77.6(77.0 78.2) 75.5(74.9 76.1) 76.6(76.2 77.0) 0.837(0.834 0.841)HL

V , IPT , A13, FAQIPL

T , RTim, A13, FAQHL

V ,MTT , RTim, A13, FAQ

MRI + Cluster 71.4(70.8 72.0) 71.2(70.6 71.8) 71.4(71.0 71.7) 0.772(0.768 0.776)HL

V , IPT , ECRT , cl1R

HLV , IP

LT , ECR

T , cl1R, cl9L, cl10L

IPLT , ECR

T

MRI + NM + cluster 79.2(78.7 79.8) 75.3(74.8 75.9) 77.3(77.0 77.6) 0.858(0.855 0.861)HL

V ,MTT , RTim, A13, FAQHL

V ,MTLT , RTim, A13, FAQ,AQ4

HLV , RTim, A13, FAQ, cl14L

Tabla 5.7: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD con laedad y el APOE e4 como covariable. La primera columna representa el tipo de datos. Los numerosentre parentesis son intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas MRI vie-ne dado por la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice indicamedidas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T). El superındice indica el hemisferio izquierdo(L),derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo; Pa=Parietal; EC=corteza entorrinal; IP=Parietal in-ferior; MT=Temporal medio; PC=Cingulus posterior; TP=polo temporal; FAQ=Functional Ac-tivities Questionnaire; AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11; A13=ADAS13; RTim=RAVLT inmediate;RTlea=RAVLT learning; MMSE=Mini-Mental State Examination; SEN =Sensibilidad; SPE =Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

En la tabla 5.7 muestra los resultados del modelo propuesto para los distin-tos tipos de datos y con la edad y el APOE e4 como covariable. En la tabla seha encontrado mejoras de los porcentajes para los datos de cluster (SEN=69.0 %,SPEC=69.6 %, ACC=69.3 %, AUC=0.754). Tambien se ha encontrado mejoras pa-ra la combinacion de los tres tipos de datos (NM+MRI+cluster), sin embargo, noaporta mejorıas para los demas tipos de datos. Las caracterısticas mas destacablesson muy similares al caso del modelo anterior.


Construccion del modelo propuesto con la edad, el sexo, y la educacion como covariable


NM 77.3(76.7 77.8) 72.8(72.2 73.5)) 75.0(74.6 75.4) 0.829(0.825 0.833)RTim, RTlea, A13, FAQ,MMSE

RTim, A13, FAQ,MMSERTim, RTlea, A11, FAQ,MMSE,AQ4

MRI 70.1(69.5 70.8) 69.9(69.3 70.5)) 70.1(69.6 70.5) 0.767(0.763 0.771)HL

V , PaLV , IPT ,MTLT , PCL

T , ECRT

HLV , IPT ,MTL

T , ECRT

HLV , PaLV , ECT , IP

LT ,MTL

T

cluster 62.3(61.7 63.0) 69.9(69.3 70.5) 66.3(65.9 66.7) 0.704(0.699 0.708)cl7R, cl9L, cl10L, cl14L



MRI + NM 77.7(77.2 78.3) 74.7(74.1 75.3) 76.3(75.9 76.6) 0.836(0.832 0.839)PaLV , RTim, A13, FAQ

HLV ,MTT , RTim, A13, FAQ,AQ4HL

V , IPLT , RTim, A13, FAQ

MRI + cluster 72.0(71.4 72.5) 71.2(70.6 71.8) 71.6(71.2 72.0) 0.777(0.774 0.781)HL

V , IPLT , cl2R

HLV , IPT , cl2

R, cl14L

HLV , IPT , cl10L, cl14L

MRI + NM + cluster 77.5(76.9 78.1) 75.9(75.3 76.5)) 76.7(76.4 77.1) 0.85(0.847 0.853)PaLV , RTim, A13, FAQ, cl1R

PaLV , RTim, A13, FAQ,AQ4, cl1R

HLV ,MTL

T , RTim, A13, FAQ,AQ4

Tabla 5.8: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD conla edad, el sexo, la educacion como covariable. La primera columna representa el tipo de datos.Los numeros entre parentesis son intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en lasmedidas MRI viene dado por la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındi-ces. El subındice indica medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T). El superındice indicael hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo; Pa=Parietal; EC=cortezaentorrinal; IP=Parietal inferior; MT=Temporal medio; PC=Cingulus posterior; TP=polo tem-poral; FAQ=Functional Activities Questionnaire; AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11; A13=ADAS13;RTim=RAVLT inmediate; RTlea=RAVLT learning; MMSE=Mini-Mental State Examination; SEN=Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

En la tabla 5.8 muestra los resultados del modelo propuesto para los distintostipos de datos y con la edad y el sexo y la educacion como covariable. Al mirarla tabla, muestra resultados similares a la tabla 5.6 lo que concluye que no mejoranada la incorporacion del sexo y la educacion como covariable en la prediccion deconversion de MCI a AD. Ademas, las caracterısticas mas relevantes se correspondena las caracterısticas de la tabla 5.6.


Construccion del modelo propuesto con la edad, el sexo, la educacion y el APOE e4como covariable


NM 77.7(77.2 78.3) 74.1(73.5 74.7) 75.9(75.6 76.2) 0.835(0.832 0.839)RTim, RTlea, A11, FAQMMSE,AQ4RTim, RTlea, A13, FAQ,MMSEAQ4

RTim, A13, FAQ,MMSE

MRI 72.5(71.9 73.1) 70.5(69.9 71.0) 71.5(71.1 71.9) 0.77(0.766 0.77)HL

V , IPT , TPLT

PaLV , IPLT , ECR

T

HLV , PaLV , IPT ,MTL

T , TPLT , ECR

T

cluster 67.4(66.8 68.0) 70.3(69.7 70.9) 68.9(68.5 69.3) 0.75(0.75 0.755)cl2R, cl7R, cl1L



MRI + NM 76.3(75.7 77.0) 76.3(75.6 76.9) 76.3(75.9 76.7) 0.85(0.84 0.85)PaLV , IP

LT , RTim, A13, FAQ

PaLV , IPT , RTim, A13, FAQMTL

T , RTim, A13, FAQ

MRI + cluster 72.5(71.8 73.1) 70.9(70.2 71.5) 71.7(71.3 72.1) 0.77(0.77 0.78)HL

V , IPT , cl2R, cl7R, cl14L

HLV , PaLV , IPT , TP

LT , cl14L

HLV , IPT , cl2

R, cl14L

MRI + NM + cluster 77.4(76.9 78.0) 76.7(76.1 77.3) 77.1(76.7 77.5) 0.85(0.85 0.855)PaLV , RTimA13, FAQ,AQ4, cl1R

RTim, A13, FAQ,AQ4m, cl2R, cl14L

RTim, A13, FAQ, cl2R, cl14L

Tabla 5.9: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD con laedad, el sexo, la educacion y el APOE E4 como covariable. La primera columna representa el tipo dedatos. Los numeros entre parentesis son intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada enlas medidas MRI viene dado por la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındi-ces. El subındice indica medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T). El superındice indicael hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo; Pa=Parietal; EC=cortezaentorrinal; IP=Parietal inferior; MT=Temporal medio; PC=Cingulus posterior; TP=polo tem-poral; FAQ=Functional Activities Questionnaire; AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11; A13=ADAS13;RTim=RAVLT inmediate; RTlea=RAVLT learning; MMSE=Mini-Mental State Examination; SEN=Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

En la tabla 5.9 muestra los resultados del modelo propuesto para los distintostipos de datos y con la edad y el sexo, la educacion y el APOE e4 como covariable.Por ultimo, en esta tabla se ha encontrado la misma situacion a la seccion de laedad, sexo, educacion.



1. El segundo ensayo se realiza bajo la misma problematica del ensayo 1, deter-minar la conversion de pacientes MCI a AD utilizando las muestras del ensayo 2.Este ensayo se realiza mediante medidas cognitivas, medidas MRI ponderadas enT1 y medidas DTI y con la edad, el sexo y la educacion como covariable.

El segundo ensayo consiste en determinar las aportaciones ofrecidas por los datosde DTI. Observaciones de los resultados para distintos momentos, para demostrarlas aportaciones de los estudios longitudinales.

Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de medidas de MRIponderadas en T1

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de MCI a AD ba-sando en medidas procedentes de las imagenes de resonancia magnetica ponderadasen T1 y con la edad, el sexo y la educacion como covariable. El numero de iteracionesejecutado del algoritmo es 1000 para cada visita (bl, m12, m24, m36). La dimensiondel vector de caracterısticas esta comprendida entre 2 a 5.


Datos SEN % SPEC % ACC % AUC Caracterısticas

T1MCIbl 90.5(89.2 91.8) 70.6(69.5 71.7) 74.3(73.4 75.2) 0.85(0.84 0.86)

HRV , PaRV

CBV , PaRVCB

V , HRV

T1MCIm12 90.3(88.9 91.8) 67.9(66.1 69.6) 73.3(72.1 74.5) 0.86(0.85 0.87)

HRV , PaRV

CLV , H

RV

CBV , HR

V

T1MCIm24 96.7(95.8 97.6) 71.3(69.7 73.0) 77.0(75.8 78.3) 0.84(0.82 0.85)

CLV , H

RV , PaRV

CLV , H

RV , PaRV

AV , PaRV

T1MCIm36 98.8(98.2 99.4) 79.9(77.2 82.7) 87.9(86.4 89.4) 0.91(0.89 0.93)

ABV , C

LV

CBV , HR

V

ALV , PRR

T

Tabla 5.10: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD utili-zando medidas de MRI ponderadas en T1. La primera columna representa el tipo de datos (T1), elsubındice representa las visitas (Bl, m12, m24, m36) y superındice indica el grupo clinico (MCI=deterioro cognitivo leve). Los numeros entre parentesis son intervalos de confianza de un 95 %.La notacion basada en las medidas MRI viene dado por la estructura cerebral, acompanadospor subındices y superındices. El subındice indica medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical(T). El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo;Pa=Parietal; C=Caudado; A=Amigdala ; PR=Precuna; SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad;ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

La tabla 5.10 muestra los resultados de exactitud del modelo propuesto para lascaracterısticas de medidas MRI ponderados en T1. La sensibilidad (90 %) y la es-pecificidad (70 %) estan desequilibrados, esto se debe a una muestra desbalanceada,con exceso sMCI y muy poco pMCI como se observa en la tabla 4.1.

Se percibe mejoras en los resultados de exactitud a medida que se alarga el tiempode seguimiento. Las regiones del cerebro donde mas influyen el Alzheimer son: elhipocampo del hemisferio derecho, el caudado y el parietal del hemisferio derecho.En el caso de la region del caudado, un estudio con mas profundidad (tiempo deseguimiento mas largo) ha determinado que el Alzheimer tiende a danar mas en elcaudado del hemisferio izquierdo.


Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de pruebas neuro-psicologicas

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de MCI a AD ba-sando en medidas neuropsicologicas y con la edad, el sexo y la educacion como co-variable. El numero de iteraciones ejecutado del algoritmo es 1000 para cada visita(Bl, m12, m24). Los resultados para la visita m36 se realizaron con 450 iteraciones.La dimension del vector de caracterısticas esta comprendida entre 2 a 5.

Datos SEN % SPEC % ACC % AUC CaracterısticasNM bl

MCI 88.7(87.6 89.7) 83.2(82.6 83.8) 83.9(83.4 84.4) 0.93(0.93 094) RTim, A11, A13, FAQ,AQ4NMm12

MCI 96.9(96.3 97.6) 83.3(82.3 84.2) 86.6(85.9 87.2) 0.97(0.96 0.97) RTim, A11, A13, FAQ,AQ4NMm24

MCI 97.8(97.3 98.4) 88.4(87.1 89.8) 91.3(90.5 92.1) 0.997(0.996 0.998) RTim, A11, A13, FAQ,AQ4NMm36

MCI 100.0(100.0 100.0) 91.1(89.4 92.8) 93.9(92.7 95.0) 1.0(1.0 1.0) RTim, A11, A13, FAQ,AQ4

Tabla 5.11: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD uti-lizando medidas de neuropsicologicas. La primera columna representa el tipo de datos (NM), elsubındice representa las visitas (Bl, m12, m24, m36) y superındice indica el grupo clınico (MCI=deterioro cognitivo leve). Los numeros entre parentesis son intervalos de confianza de un 95 %.A11=ADAS11; AQ4=ADASQ4; A13=ADAS13; RTim=RAVLT Inmediate; FAQ=Functional Ac-tivities Questionnaire; SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Areabajo la curva

La tabla 5.11 muestra los resultados de exactitud del modelo propuesto para lascaracterısticas de medidas cognitivas. Se encuentra valores elevados de precision solocon las medidas cognitivas. Las pruebas neuropsicologicas que mas pueden contribuira determinar la enfermedad del Alzheimer es el ADAS11, el ADAS13, el ADASQ4,el FAQ y el RAVTL. En la tabla aparece las mismas caracterısticas para diferentestiempos, pero se percibe mejoras en los resultados. Esto acentua la idea de losestudios longitudinales ofrece mejores resultados estadısticamente que los estudiostransversales. En el mes 36, la sensibilidad tiene un valor de 100 %, este valor no escoherente porque no existe una prediccion perfecta.


Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de medidas DTI

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de MCI a AD ba-sando en medidas procedentes de las imagenes de difusor de tension y con la edad,el sexo y la educacion como covariable. El numero de iteraciones ejecutado del al-goritmo es 1000 para cada visita (Bl, m12, m24, m36). La dimension del vector decaracterısticas esta comprendida entre 2 a 5.


DTIMCIbl 77.9(76.0 79.8) 65.3(64.0 66.5) 66.3(65.2 67.3) 0.79(0.78 0.80)

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, CGHL

FA

CGHLAD, FX/STL

AD, SSRMD, PTRL

RD, SCRRFA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD

DTIMCIm12 83.6(80.8 86.4) 58.3(55.5 61.2) 63.5(61.5 65.6) 0.76(0.74 0.79)

SSLAD, CGHL

AD, FX/STLAD, PTRL

RD, CGHLFA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, CGHL

FA

SSLAD, CGHL

AD, FX/STLAD, PTRL

RD, SCRLFA

DTIMCIm24 92.2(90.6 93.7) 65.5(63.4 67.6) 71.1(69.5 72.7) 0.84(0.82 0.86)

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRDCGHL

FA

CGHLAD, FX/STL

AD, SSRRD, CGHL

FA

SSLAD, CGHL

AD, FX/STLAD, PTRL

RD, CGHLFA

DTIMCIm36 97.3(96.0 98.5) 67.2(62.9 71.6) 79.5(77.0 82.0) 0.90(0.88 0.93)

CGHLAD, SSR

MD, SCRRFA, CGHR

FA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, SCRR

FA, CGHLFA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, SCRR

FA

Tabla 5.12: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD uti-lizando medidas de DTI. La primera columna representa el tipo de datos (DTI), el subındicerepresenta las visitas (Bl, m12, m24, m36) y superındice indica el grupo clınico (MCI= deteriorocognitivo leve). Los numeros entre parentesis son intervalos de confianza de un 95 %. La notacionbasada en las medidas DTI viene dado por la estructura cerebral, acompanados por subındices ysuperındices. El subındice representa la medida de anisotropıa fraccional (FA), difusividad axial(AD), difusividad media (MD) y difusividad radial (RD). El superındice indica el hemisferio iz-quierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). CGH = Cingulum (hippocampus); FX/ST = Fornix (cres)/ Stria terminalis; PTR = Posterior thalamic radiation; SCR = Superior corona radiata; SS =Sagittal stratum (inferior longitudinal fasciculus, inferior fronto-occipital fasciculus);SEN =Sensi-bilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva.

La tabla 5.12 muestra los resultados de exactitud del modelo propuesto paralas caracterısticas de imagenes de tensor de difusion. Se destacan sobre todo carac-terısticas como el cingulum (CGH) y fornix (FX), ya que se repiten para distintostiempos. Muchas de estas caracterısticas se localizan en el hemisferio izquierdo. Estopuede interpretarse que el Alzheimer afecta mas a las areas del cerebro de hemisferioizquierdo que el derecho.


Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de pruebas neuro-psicologicas y medidas de MRI ponderadas en T1

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de MCI a AD ba-sando en medidas neuropsicologicas, medidas procedentes de las imagenes de reso-nancia magnetica y con la edad, el sexo y la educacion como covariable. El numerode iteraciones ejecutado del algoritmo es 1000 para cada visita (Bl, m12, m24). Losresultados para la visita m36 se realizaron con 600 iteraciones. La dimension delvector de caracterısticas esta comprendida entre 5 a 8.


(T1 + NM)MCIbl 100.0(100.0 100.0) 83.5(66.8 100.2) 85.6(72.4 98.8) 1.0(1.0 1.0)

ALV , C

LV , PaRV , RTim, A11, FAQ,AQ4

ALV , C

LV ,MTB

T , A11, A13, FAQ,AQ4AL

V , CLV , ECLH


(T1 + NM)MCIm12 100.0(100.0 100.0) 88.5(83.1 94.0) 90.2(85.6 94.9) 0.97(0.94 1.01)

ALV , RTim, A11, FAQ,AQ4

ALV , C

LV , RTim, A11, FAQ,AQ4

ABV , C


(T1 + NM)MCIm24 100.0(100.0 100.0) 98.1(95.3 100.9) 98.3(95.9 100.8) 1.0(1.0 1.0)

ALV , C

LV , A11, FAQ,AQ4

ALV , RTim, A11, FAQ,ADASQ4AL

V , CLV , RTim, A13, FAQ

(T1 + NM)MCIm36 100.0(100.0 100.0) 94.8(87.0 102.5) 96.4(91.0 101.7) 1.0(1.0 1.0)

ALV , C

LV , RTim, A13, FAQ

ALV , C

LV , PaRV , A13, FAQ

ALV , C

LV , A11, FAQ,AQ4

Tabla 5.13: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD utili-zando medidas de MRI y pruebas neuropsicologicas (NM). La primera columna representa el tipode datos (T1 + NM), el subındice representa las visitas (Bl, m12, m24, m36) y superındice indicael grupo clınico (MCI= deterioro cognitivo leve). Los numeros entre parentesis son intervalos deconfianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas MRI viene dado por la estructura cere-bral, acompanados por subındices y superındices. El subındice indica medidas de volumetrıa(V) ocorteza cortical (T). El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B).H=Hipocampo; Pa=Parietal; C=Caudete; A=Amygdala; PR=Precuna; MT=Medial Temporal;AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11; A13=ADAS13; RTim=RAVLT Inmediate; FAQ=Functional Ac-tivities Questionnaire;SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Areabajo la curva

La tabla 5.13 muestra los resultados de exactitud del modelo propuesto paralas caracterısticas de medidas del MRI ponderadas en T1 y medidas cognitivas.Los resultados mostrados no son aceptables al tener una sensibilidad de 100 %. Sinembargo, si se puede apreciar las caracterısticas de la tabla, entre ellos se destacan:por parte de las medidas cognitivas como ADAS11, el ADAS13, el ADASQ4, elRTVL y FAQ y, por parte de las medidas de MRI se encuentra las regiones de laamıgdala, el caudado, el parietal. La mayorıa de las ROI se encuentra en el hemisferioizquierdo, coincidiendo con los datos de DTI.


Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de pruebas neuro-psicologicas y medidas de DTI

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de MCI a AD ba-sando en medidas procedentes de las imagenes de difusor de tension, medidas neu-ropsicologicas y con la edad, el sexo y la educacion como covariable. El numero deiteraciones ejecutado del algoritmo es 1000 para cada visita (Bl, m12, m24). Losresultados para la visita m36 se realizaron con 500 iteraciones. La dimension delvector de caracterısticas esta comprendida entre 5 a 8.


(DTI + NM)MCIbl 96.3(87.8 104.8) 82.3(73.1 91.6) 84.8(76.5 93.0) 0.97(0.92 1.01)

CGHLAD, PTRL

RD, RTim, A11, A13, FAQ,AQ4PTRL

MD, RTim, ADAS11, ADAS13, FAQ,AQ4SSR

MD, SCRRFA, RTim, A11, A13, FAQ,AQ4

(DTI + NM)MCIm12 100.0(100.0 100.0) 78.2(56.8 99.5) 81.7(64.3 99.2) 1.0(1.0 1.0)

SSLAD, PTRL

RD, RTim, A11, A13, FAQ,AQ4CGHL

AD, SSRRD, SCRR

FA, RTim, A11, A13, FAQ,AQ4CGHL

AD, PTRLRD, SCRR

FA, RTim, A11, A13, FAQ,AQ4

(DTI + NM)MCIm24 99.5(98.6 100.5) 95.3(93.2 97.3) 96.2(94.6 97.7) 1.0(1.0 1.0)

SSRMD, RTim, A11, FAQ,AQ4

SSRMD, A11, A13FAQ,AQ4


(DTI + NM)MCIm36 100.0(100.0 100.0) 94.4(82.7 106.2) 97.2(91.4 103.1) 1.0(1.0 1.0)


PTRLRD, RTim, A13, FAQ,AQ4

PTRLRD, RTim, A11, FAQ,AQ4

Tabla 5.14: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD uti-lizando medidas de DTI y pruebas neuropsicologicas. La primera columna representa el tipo dedatos (DTI + NM), el subındice representa las visitas (Bl, m12, m24, m36) y superındice indi-ca el grupo clınico (MCI= deterioro cognitivo leve). Los numeros entre parentesis son intervalosde confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas DTI viene dado por la estructu-ra cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice representa la medida deanisotropıa fraccional (FA), difusividad axial (AD), difusividad media (MD) y difusividad radial(RD). El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). AQ4=ADASQ4;A11=ADAS11; A13=ADAS13; RTim=RAVLT Inmediate; FAQ=Functional Activities Question-naire;;CGH = Cingulum (hippocampus); PTR= Posterior thalamic radiation; SCR = Superiorcorona radiata; SS = Sagittal stratum (inferior longitudinal fasciculus, inferior fronto-occipitalfasciculus; SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

La tabla 5.14 muestra los resultados de exactitud del modelo propuesto para lascaracterısticas de medidas del DTI y medidas cognitivas. La tabla tiene la mismasituacion que la tabla 5.13, valores elevados con sensibilidad de 100 %, por lo tanto,no son aceptables. Las caracterısticas para las medidas cognitivas se encuentran elADAS11, el ADAS13, el ADASQ4, RAVLT y FAQ, las mismas pruebas de la tabla5.11 y 5.13. Las medidas de DTI mas relevantes son el cingulum, el estrato sagital,radiacion talamico posterior. La mayorıa se encuentra en el hemisferio izquierdo.


Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de medidas MRIponderadas en T1 y medidas de DTI

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de MCI a AD ba-sando en medidas procedentes de las imagenes de difusor de tension e imagenesde resonancia magnetica y con la edad, el sexo y la educacion como covariable. Elnumero de iteraciones ejecutado del algoritmo es 1000 para cada visita (Bl, m12,m24, m36). La dimension del vector de caracterısticas esta comprendida entre 5 a8.


(DTI + T1)MCIbl 81.8(69.8 93.7) 69.3(64.2 74.3) 70.7(65.6 75.7) 0.81(0.73 0.88)

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , ECLH

T ,MTRHT

CBV , AL

V , HRV , PaRV , SS

RMD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , ECLH

T

(DTI + T1)MCIm12 80.4(68.6 92.2) 73.5(66.7 80.2) 73.2(66.6 79.9) 0.86(0.78 0.94)

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , ECLH

T ,MTRHT , SSR

MD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , PRRH

T , SSRMD

ABV , PaRV , A

LV , C

LV , H

RV , ECLH

T , PRRHT , SSR

MD

(DTI + T1)MCIm24 93.7(89.1 98.2) 73.3(67.7 78.9) 77.9(73.4 82.5) 0.86(0.82 0.90)

CBV , AL

V , HRV , PaRV , SS

RMD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , CGHL

AD, PTRLRD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , SPT , ECLH

T , SSLAD

(DTI + T1)MCIm36 96.3(93.6 99.0) 75.3(67.6 82.9) 83.5(79.0 88.0) 0.92(0.88 0.96)

ALV , C

LV , H

RV , ECLH

T , SSLAD

ALV , C

LV , H

RV , ECLH

T , ITRHT , SSR

MD

CBV , AL

V , HRV , PaRV , ECLH

T , SSRMD

Tabla 5.15: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD uti-lizando medidas de DTI y medidas de MRI ponderadas en T1. La primera columna representael tipo de datos (T1+DTI), el subındice representa las visitas (Bl, m12, m24, m36) y superındiceindica el grupo clınico (MCI= deterioro cognitivo leve). Los numeros entre parentesis son in-tervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas DTI y MRI vienen dadopor la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice representala medida de anisotropıa fraccional (FA), difusividad axial (AD), difusividad media (MD) y di-fusividad radial (RD) en el caso de DTI y medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T) paraMRI. El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo;Pa=Parietal; C=Caudete ;A=Amigdala; PR=Precuna; MT=Medial Temporal; EC=corteza ento-rrinal; SP=Parietal Superior; IT=Temporal superior; SS = Sagittal stratum (inferior longitudinalfasciculus, inferior fronto-occipital fasciculus);PTR= Posterior thalamic radiation;CGH = Cingu-lum (hippocampus); SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Areabajo la curva

La tabla 5.15 muestra los resultados de precision del modelo propuesto para lascaracterısticas de medidas del DTI y medidas del MRI. Esta tabla combina lascaracterısticas mas selectivas de la tabla 5.10 y la tabla 5.11. En general, deberıaencontrarse las mismas caracterısticas de la tabla 5.10 Y la tabla 5.12. La mayorıade las regiones pertenece al hemisferio izquierdo, son areas como la amıgdala, elcaudado, la corteza entorrinal para datos procedentes de imagenes T1, mientrasque los datos de DTI sobresalen especialmente los estratos sagitales y la radiaciontalamico posterior. Tambien se destacan algunas regiones del hemisferio derechocomo el hipocampo y el parietal, solo para los datos de T1.


Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de medidas MRIponderadas en T1 y medidas de DTI y pruebas neuropsicologicas

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de MCI a AD ba-sando en medidas procedentes de las imagenes de difusor de tension, medidas deimagenes de resonancia magnetica y medidas neuropsicologicas y con la edad, elsexo y la educacion como covariable. El numero de iteraciones ejecutado del algo-ritmo es 1000 para cada visita (Bl, m12, m24). Los resultados para la visita m36se realizaron con 400 iteraciones. La dimension del vector de caracterısticas estacomprendida entre 5 a 8.


(DTI + NM + T1)MCIbl 98.1(94.2 102.1) 83.2(76.2 90.2) 84.7(78.4 91.1) 0.95(0.91 0.98)


ABV , PaRV , ECLH

T , RTim, A11, A13, FAQAB

V , CLV , RTim, A11, A13, FAQ,AQ4

(DTI + NM + T1)MCIm12 100.0(100.0 100.0) 74.0(61.0 87.0) 79.1(68.9 89.3) 0.97(0.94 1.0)

ALV , C

LV , A11, FAQ,AQ4

NAV , PaRV , ECLHT , A11, A13, FAQ,AQ4

CLV , A

RV , ECLH

T , A11, A13, FAQ,AQ4, PTRLRD

(DTI + NM + T1)MCIm24 96.7(89.5 103.8) 90.4(81.8 99.1) 91.2(84.2 98.1) 1.0(1.0 1.0)

ALV , A11, FAQ,AQ4, SSL

AD

ALV , PaRV , RTim, A13, FAQ

ABV , RTim, A11, FAQ,AQ4, SSR

MD

(DTI + NM + T1)MCIm36 100.0(100.0 100.0) 81.8(54.6 109.0) 89.4(73.3 105.4) 1.0(1.0 1.0)

ALV , C

LV , RTim, A13, FAQ

ABV , A11, FAQ,AQ4, SSR

MD

ALV , A11, FAQ,AQ4, SSR

MD

Tabla 5.16: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD uti-lizando medidas de DTI, medidas de MRI ponderadas en T1 y medidas cognitivas. La primeracolumna representa el tipo de datos (T1 + DTI+NM), el subındice representa las visitas (Bl, m12,m24, m36) y superındice indica el grupo clınico (MCI= deterioro cognitivo leve). Los numeros entreparentesis son intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas DTI y MRIvienen dado por la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice re-presenta la medida de anisotropıa fraccional (FA), difusividad axial (AD), difusividad media (MD)y difusividad radial (RD) en el caso de DTI y medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T) paraMRI. El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo;Pa=Parietal; C=Caudete; A=Amigdala; PR=Precuna; MT=Medial Temporal; EC=corteza ento-rrinal; SP=Parietal Superior; IT=Temporal superior; SS = Sagittal stratum (inferior longitudinalfasciculus, inferior fronto-occipital fasciculus);PTR= Posterior thalamic radiation;CGH = Cingu-lum (hippocampus); FAQ=Functional Activities Questionnaire; AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11;A13=ADAS13; RTim=RAVLT; SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC= Area bajo la curva

La tabla 5.16 muestra los resultados de precision del modelo propuesto para lascaracterısticas de medidas del DTI y medidas del MRI ponderadas en T1 y medidascognitivas. Esta tabla combina las caracterısticas mas selectivas de la tabla 5.10y la tabla 5.12 y la tabla 5.11. Las pruebas neuropsicologicas mas selectivas sonel ADAS11, el ADAS13, el ADASQ4, el RVTL y el FAQ. Las medidas de MRI seencuentran la amıgdala, el caudado y parietal. Un caso interesante es que la amıgdalay el caudado tienen un fuerte predominio de las caracterısticas MRI cuando se realizael estudio a 24 meses y a 36 meses. En cuanto a las medidas DTI, se destacanprincipalmente el estrato sagitales y radiacion talamico posterior.



El tercer ensayo se realiza para determinar la conversion de NC a MCI o ADempleando solo medidas MRI y pruebas neuropsicologicas y con la edad, el sexo yla educacion como covariable. El estudio pretende buscar biomarcadores potentespara discriminar conversores de los no conversores.

Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de medidas de MRI

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de NC a MCI o ADbasando en medidas procedentes de las imagenes de resonancia magnetica y con laedad, el sexo y la educacion como covariable. El numero de iteraciones ejecutadodel algoritmo es 1000 para cada visita (Bl, m12, m24). La dimension del vector decaracterısticas esta comprendida entre 2 a 4.


T1NCbl 66.7(63.5 69.9) 59.4(57.7 61.0) 59.6(58.2 61.1) 0.66(0.64 0.68)

ARV , PaRV , ECRH

T , SPRHT

ALV , V ENB , SPLH

T , ECRHT

HLV , A

RV , IT

LHT , ECRH

T

T1NCm12 70.0(66.9 73.1) 61.7(60.2 63.2) 62.0(60.7 63.4) 0.69(0.67 0.71)

ALV , V ENB , SPLH

T , ECRHT

ARV , ECRH

T , PCRHT , SPRH

T

HLV , A

RV , ECRH

T , SPRHT

T1NCm24 73.2(69.8 76.5) 60.1(58.4 61.9) 61.6(60.0 63.1) 0.70(0.68 0.73)

HLV , A

RV , SP

RHT , ECRH

T

ARV , PaRV , ECRH

T , SPRHT

ARV , ECRH

T , PCRHT , SPRH

T

Tabla 5.17: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD utili-zando medidas de MRI. La primera columna representa el tipo de datos (T1), el subındice repre-senta las visitas (Bl, m12, m24) y superındice indica el grupo clınico (NC= pacientes control). Losnumeros entre parentesis son intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidasMRI viene dado por la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındiceindica medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T). El superındice indica el hemisferio izquier-do(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo; Pa=Parietal; A=Amigdala; EC=corteza entorri-nal; SP=parietal superior; IT=Tempoparietal inferior; VEN=ventrıculos; PC=cingulum posterior;SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

La tabla 5.17 muestra los resultados de exactitud del modelo propuesto para lascaracterısticas de medidas del MRI. Los resultados de precision aumentan con eltiempo de conversion. Las caracterısticas de las regiones del cerebro mas relevantesson: la amıgdala, el parietal, la corteza entorrinal, los ventrıculos, parietal superior,el hipocampo. Una observacion interesante, el dano del Alzheimer en el cerebro paralos grupos NC repercute mas en el hemisferio derecho.


Construccion del modelo predictivo basando en las caracterısticas de pruebas neuro-psicologicas y medidas de MRI

Resultados del modelo propuesto para predecir la conversion de NC a MCI oAD basando en medidas neuropsicologicas, medidas procedentes de las imagenesde resonancia magnetica y con la edad, el sexo y la educacion como covariable. Elnumero de iteraciones ejecutado del algoritmo es 1000 para cada visita (Bl, m12,m24). La dimension del vector de caracterısticas esta comprendida entre 2 a 7.


(T1 + NM)NCbl 71.7(68.5 75.0) 65.1(63.6 66.6) 65.5(64.2 66.9) 0.70(0.68 0.72)

ALV , ECRH

T , SPRHT , FAQ,ADASQ4

HLV , A

RV , ECRH

T , FAQ,ADAS11HL

V , ECRHT , FAQ,ADAS11

(T1 + NM)NCm12 74.9(72.8 76.9) 65.6(64.6 66.6) 66.3(65.4 67.2) 0.78(0.77 0.79)

ALV , ECRH

T , SPRHT , FAQ,ADAS11

ARV , ECRH

T , PCRHT , SPRH

T , FAQ,ADASQ4AL

V , SPRHT , ECRH

T , FAQ,ADAS11

(T1 + NM)NCm24 81.7(79.7 83.8) 76.7(75.7 77.6) 0.77(0.76 0.78) 0.84(0.83 0.85)

ALV , ECRH

T , FAQ,ADAS11HL

V , ECRHT , SPRH

T , FAQ,ADAS11, GDS,ADASQ4HL

V , ALV , ECRH

T , FAQ,ADAS11

Tabla 5.18: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD uti-lizando medidas de MRI y pruebas neuropsicologicas (NM). La primera columna representa eltipo de datos (T1 + NM), el subındice representa las visitas (Bl, m12, m24) y superındice in-dica el grupo clınico (NC= pacientes control). Los numeros entre parentesis son intervalos deconfianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas MRI viene dado por la estructura ce-rebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice indica medidas de volumetrıa(V)o corteza cortical (T). El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral(B). H=Hipocampo; Pa=Parietal; A=Amigdala; EC=corteza entorrinal; SP=parietal superior;IT=Tempoparietal inferior; VEN=ventrıculos; PC=cingulum posterior; FAQ=Functional Acti-vities Questionnaire; AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11; A13=ADAS13; RTim=RAVLT inmediate;SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

La tabla 5.18 muestra los resultados del modelo propuesto para las caracterısticasde medidas del MRI ponderadas en T1 y medidas cognitivas. La incorporacion de laspruebas neuropsicologicas aumenta los resultados precision para predecir la conver-sion de los pacientes NC. Las medidas cognitivas mas importantes se encuentran elADAS 11, ADASQ4 y el FAQ. No se encontrado el ADAS 13 ni el RVTL inmediatoen la tabla ROICAM por lo que indica que este test no muestra buenos resultadospara predecir la conversion en pacientes NC. Las medidas de MRI se destacan elAmıgdala, el hipocampo, la corteza entorrinal, parietal superior. Muchas de esasregiones se encuentran en el hemisferio derecho por lo que el deterioro se inicio lasregiones del hemisferio derecho.

Capıtulo 6

Conclusiones y discusiones

6.1. Introduccion del capitulo

Despues de los resultados obtenidos se pretende en este capitulo discutir los re-sultados de los distintos estudios realizados y dar una conclusion general de todo eldesarrollo del proyecto.

La seccion de discusiones son smplementes comparaciones entre diferentes tipos deimagenes y diferentes tipos de datos. Tambien se realiza un contraste entre el grupoMCI y NC para observar las caracterısticas similares y diferentes. Tambien se realizoun estudio sobre la influencia de la poblacion sobre el modelo estadıstico.

6.2. Discusiones

6.2.1. Comparacion del modelo propuesto basadas en el tipo de imagen

Comparacion del resultado del modelo propuesto basado en el tipo de imagenempleado para la conversion de MCI a AD y con la edad, la educacion y el sexocomo covariable. La poblacion utilizada son las muestras del ensayo 2. El tipo deimagenes son los datos procedentes de imagenes de difusor de tension, imagenes deresonancia magnetica ponderadas en T1 o la combinacion de ellos. El tamano delvector de caracterısticas es 2 a 5 para un solo un tipo de datos (DTI, T1) y 5 a 8cuando son mas de uno (DTI+T1). El numero de iteraciones ejecutado del algoritmoes 1000 para cada visita (Bl, m12, m24, m36).

99

100 CAPITULO 6. CONCLUSIONES Y DISCUSIONES

Datos SEN SPEC ACC AUC Caracterısticas

T1MCIbl 90.5(89.2 91.8) 70.6(69.5 71.7) 74.3(73.4 75.2) 0.85(0.84 0.86)

HRV , PaRV

CBV , PaRVCB

V , HRV

DTIMCIbl 77.9(76.0 79.8) 65.3(64.0 66.5) 66.3(65.2 67.3) 0.79(0.77 0.80)

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, CGHL

FA

CGHLAD, FX/STL

AD, SSRMD, PTRL

RD, SCRRFA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD

(DTI + T1)MCIbl 81.8(69.8 93.7) 69.3(64.2 74.3) 70.7(65.6 75.7) 0.81(0.73 0.88)

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , ECLH

T ,MTRHT

CBV , AL

V , HRV , PaRV , SS

RMD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , ECLH

T

T1MCIm12 90.3(88.9 91.8) 67.9(66.1 69.6) 73.3(72.1 74.5) 0.86(0.85 0.87)

HRV , PaRV

CLV , H

RV

CBV , HR

V

DTIMCIm12 83.6(80.8 86.4) 58.3(55.5 61.2) 63.5(61.5 65.6) 0.76(0.74 0.79)

SSLAD, CGHL

AD, FX/STLAD, PTRL

RD, CGHLFA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, CGHL

FA

SSLAD, CGHL

AD, FX/STLAD, PTRL

RD, SCRLFA

(DTI + T1)MCIm12 80.4(68.6 92.2) 73.5(66.7 80.2) 73.2(66.6 79.9) 0.86(0.78 0.94)

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , ECLH

T ,MTRHT , SSR

MD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , PRRH

T , SSRMD

ABV , PaRV , A

LV , C

LV , H

RV , ECLH

T , PRRHT , SSR

MD

T1MCIm24 96.7(95.8 97.6) 71.3(69.7 73.0) 77.0(75.8 78.3) 0.84(0.82 0.85)

CLV , H

RV , PaRV

CLV , H

RV , PaRV

AV , PaRV

DTIMCIm24 92.2(90.6 93.7) 65.5(63.4 67.6) 71.1(69.5 72.7) 0.84(0.82 0.86)

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRDCGHL

FA

CGHLAD, FX/STL

AD, SSRRD, CGHL

FA

SSLAD, CGHL

AD, FX/STLAD, PTRL

RD, CGHLFA

(DTI + T1)MCIm24 93.7(89.1 98.2) 73.3(67.7 78.9) 77.9(73.4 82.5) 0.86(0.82 0.90)

CBV , AL

V , HRV , PaRV , SS

RMD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , CGHL

AD, PTRLRD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , SPT , ECLH

T , SSLAD

T1MCIm36 98.8(98.2 99.4) 79.9(77.2 82.7) 87.9(86.4 89.4) 0.91(0.89 0.93)

ABV , C

LV

CBV , HR

V

ALV , PRR

T

DTIMCIm36 97.3(96.0 98.5) 67.2(62.9 71.6) 79.5(77.0 82.0) 0.90(0.88 0.93)

CGHLAD, SSR

MD, SCRRFA, CGHR

FA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, SCRR

FA, CGHLFA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, SCRR

FA

(DTI + T1)MCIm36 96.3(93.6 99.0) 75.3(67.6 82.9) 83.5(79.0 88.0) 0.92(0.88 0.96)

ALV , C

LV , H

RV , ECLH

T , SSLAD

ALV , C

LV , H

RV , ECLH

T , ITRHT , SSR

MD

CBV , AL

V , HRV , PaRV , ECLH

T , SSRMD

Tabla 6.1: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD uti-lizando medidas de DTI y medidas de MRI ponderadas en T1. La primera columna representael tipo de datos (T1,DTI,DTI+T1), el subındice representa las visitas (Bl, m12, m24, m36) y su-perındice indica el enfoque empleado (SA=analisis de supervivencia). Los numeros entre parentesisson intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas DTI y T1 vienen dadopor la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice representala medida de anisotropıa fraccional (FA), difusividad axial (AD), difusividad media (MD) y di-fusividad radial (RD) en el caso de DTI y medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T) paraT1. El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo;Pa=Parietal; C=Caudete; A=Amigdala; PR=Precuna; MT=Medial Temporal; EC=corteza ento-rrinal; SP=Parietal Superior; IT=Temporal superior; SS = Sagittal stratum (inferior longitudinalfasciculus, inferior fronto-occipital fasciculus);PTR= Posterior thalamic radiation;CGH = Cingu-lum (hippocampus); SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Areabajo la curva

La tabla 6.1 muestra los resultados del modelo propuesto para la conversion deMCI a AD para distintos tipos de imagenes empleados. A partir de la tabla se dedu-ce que las imagenes MRI ponderadas en T1 ofrecen mejores resultados de prediccionque los datos de DTI. Por otra parte, la combinacion de imagenes DTI y T1 aportabuenos resultados si se comparan con los datos de DTI, pero ocurre lo contrariopara imagenes T1.

6.2. DISCUSIONES 101

Esto concluye que las aportaciones de la materia gris (imagenes T1) aporta me-jores resultados para la prediccion de conversion de MCI a AD que las aportacionesde materia blanca (imagenes DTI).

6.2.2. Comparacion del modelo propuesto para los distintos tipos dedatos

Comparativa del resultado del modelo propuesto entre diferentes tipos de datospara predecir la conversion de MCI a AD. Las muestras utilizadas pertenecen alensayo 2. El tamano del vector de caracterısticas es 2 a 5 para un solo tipo de datoy 5 a 8 para mas de un tipo de datos. Los datos mostrados seran solo de la visitaen el inicio del estudio (baseline).


T1MCIbl 90.5(89.2 91.8) 70.6(69.5 71.7) 74.3(73.4 75.2) 0.85(0.84 0.86)

HRV , PaRV

CBV , PaRVCB

V , HRV

NM blMCI 88.7(87.6 89.7) 83.2(82.6 83.8) 83.9(83.4 84.4) 0.93(0.93 0.94) RTim, A11, A13, FAQ,AQ4

DTIMCIbl 77.9(76.0 79.8) 65.3(64.0 66.5) 66.3(65.2 67.3) 0.78(0.77 0.80)

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD, CGHL

FA

CGHLAD, FX/STL

AD, SSRMD, PTRL

RD, SCRRFA

CGHLAD, FX/STL

AD, PTRLRD

(T1 + NM)MCIbl 100.0(100.0 100.0) 83.5(66.8 100.2) 85.6(72.4 98.8) 1(1 1)

ALV , C


ALV , C

LV ,MTB


V , CLV , ECLH


(DTI + NM)MCIbl 96.3(87.8 104.8) 82.3(73.1 91.6) 84.8(76.5 93.0) 0.96.7(0.92 1.01)

CGHLAD, PTRL

RD, RTim, A11, A13, FAQ,AQ4PTRL

MD, RTim, ADAS11, ADAS13, FAQ,AQ4SSR

MD, SCRRFA, RTim, A11, A13, FAQ,AQ4

(DTI + T1)MCIbl 81.8(69.8 93.7) 69.3(64.2 74.3) 70.7(65.6 75.7) 0.80(0.73 0.87)

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , ECLH

T ,MTRHT

CBV , AL

V , HRV , PaRV , SS

RMD

ALV , C

LV , H

RV , PaRV , ECLH

T

(DTI + NM + T1)MCIbl 98.1(94.2 102.1) 83.2(76.2 90.2) 84.7(78.4 91.1) 0.94(0.91 0.98)


ABV , PaRV , ECLH

T , RTim, A11, A13, FAQAB

V , CLV , RTim, A11, A13, FAQ,AQ4

Tabla 6.2: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD utilizan-do medidas de DTI, medidas de MRI y medidas cognitivas. La primera columna representa el tipode datos (T1 + DTI+NM), el subındice representa las visitas (Bl, m12, m24, m36) y superındiceindica el grupo clınico (MCI=sujetos con deterioro cognitivo leve). Los numeros entre parentesisson intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas DTI y T1 vienen dadopor la estructura cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice representala medida de anisotropıa fraccional (FA), difusividad axial (AD), difusividad media (MD) y di-fusividad radial (RD) en el caso de DTI y medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical (T) paraMRI. El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo;Pa=Parietal; C=Caudete; A=Amigdala; PR=Precuna; MT=Medial Temporal; EC=corteza ento-rrinal; SP=Parietal Superior; IT=Temporal superior; SS = Sagittal stratum (inferior longitudinalfasciculus, inferior fronto-occipital fasciculus); PTR= Posterior thalamic radiation; CGH = Cingu-lum (hippocampus); FAQ=Functional Activities Questionnaire; AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11;A13=ADAS13; RTim=RAVLT; SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC= Area bajo la curva

Tras una observacion de la tabla 6.2 se percibe un incremento de los porcentajesal incluir las pruebas neuropsicologicas, es el caso de los datos (DTI+NM o T1+NM). Tambien la combinacion de los tres tipos de datos ofrece el mejor resultado(SEN= 98.1 %, SPEC= 83.2 %, ACC=84.7 %, AUC=0.94). El resultado de los datosT1+NM no es coherente por lo que no se tiene en cuenta en la conclusion.


6.2.3. Comparaciones de NC versus MCI solo basando datos medidasMRI

Comparacion de los resultados del modelo propuesto entre NC y MCI basandosolo en medidas de MRI y con la edad, el sexo, y la educacion como covariable. Elnumero de iteraciones ejecutado del algoritmo es 1000 para cada visita (Bl, m12,m24). La dimension del vector de caracterısticas para el grupo NC esta comprendidaentre 2 a 4, mientras que para el grupo MCI abarca de 2 a 5.


T1NCbl 66.7(63.5 69.9) 59.4(57.7 61.0) 59.6(58.2 61.1) 0.66(0.64 0.68)

ARV , PaRV , ECRH

T , SPRHT

ALV , V ENB , SPLH

T , ECRHT

HLV , A

RV , IT

LHT , ECRH

T

T1MCIbl 90.5(89.2 91.8) 70.6(69.5 71.7) 74.3(73.4 75.2) 0.85(0.84 0.86)

HRV , PaRV

CBV , PaRVCB

V , HRV

T1NCm12 70.0(66.9 73.1) 61.7(60.2 63.2) 62.0(60.7 63.4) 0.69(0.67 0.71)

ALV , V ENB , SPLH

T , ECRHT

ARV , ECRH

T , PCRHT , SPRH

T

HLV , A

RV , ECRH

T , SPRHT

T1MCIm12 90.3(88.9 91.8) 67.9(66.1 69.6) 73.3(72.1 74.5) 0.86(0.85 0.87)

HRV , PaRV

CLV , H

RV

CBV , HR

V

T1NCm24 73.2(69.8 76.5) 60.1(58.4 61.9) 61.6(60.0 63.1) 0.70(0.68 0.72)

HLV , A

RV , SP

RHT , ECRH

T

ARV , PaRV , ECRH

T , SPRHT

ARV , ECRH

T , PCRHT , SPRH

T

T1MCIm24 96.7(95.8 97.6) 71.3(69.7 73.0) 77.0(75.8 78.3) 0.84(0.82 0.85)

CLV , H

RV , PaRV

CLV , H

RV , PaRV

ABV , PaRV

Tabla 6.3: Tabla comparativa entre dos grupos clınicos MCI y NC utilizando solo caracterısticas demedidas procedentes de MRI. La primera columna representa el tipo de datos (T1), el subındice re-presenta las visitas (Bl, m12, m24) y superındice indica el grupo clınico (MCI=sujetos con deteriorocognitivo leve, NC=sujetos control). Los numeros entre parentesis son intervalos de confianza de un95 %. La notacion basada en las medidas MRI viene dado por la estructura cerebral, acompanadospor subındices y superındices. El subındice indica medidas de volumetrıa(V) o corteza cortical(T). El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) o bilateral (B). H=Hipocampo;Pa=Parietal; A=Amigdala; EC=corteza entorrinal; SP=parietal superior; IT=Tempoparietal in-ferior; VEN=ventrıculos; PC=cingulum posterior; SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC= Precision; AUC = Area bajo la curva

La tabla 6.3 muestra una comparacion de los resultados de precision para pre-decir la conversion entre dos grupos clınicos, MCI y NC basando solo medidas deMRI ponderadas en T1. Los resultados pertenecientes a MCI son mas elevados quelos resultados de NC, esto indica que las caracterısticas de MCI predicen mejor laconversion de los pacientes a Alzheimer. Esto tiene todo el sentido, porque los suje-tos MCI tiene mas probabilidades de conversion a AD.Si se compara las caracterısticas de ambos grupos, se observa que el hipocampopara MCI repercute en el hemisferio izquierdo, mientras que para los grupos NCpertenecen al hemisferio derecho. Otro hecho interesando, es el area del caudado,en el grupo NC no se destacan como un buen biomarcador, pero en el grupo MCIaparece en todos los casos. Tambien la region del parietal del hemisferio derecho se


encuentra para ambos grupos

6.2.4. Comparativas de NC versus MCI para caracterısticas de datosMRI y medidas cognitivas

Comparacion de los resultados del modelo propuesto entre NC y MCI basandoen medidas de MRI ponderadas en T1 y medidas cognitivas y con la edad, el sexo,y la educacion como covariable. El numero de iteraciones ejecutado del algoritmoes 1000 para cada visita (Bl, m12, m24). La dimension del vector de caracterısticasdel grupo clınico NC esta comprendida entre 2 a 7 y la dimension del vector decaracterısticas del grupo MCI abarca de 5 a 8.


(T1 + NM)NCbl 71.7(68.5 75.0) 65.1(63.6 66.6) 65.5(64.2 66.9) 0.70(0.68 0.72)

ALV , ECRH

T , SPRHT , FAQ,ADASQ4

HLV , A

RV , ECRH

T , FAQ,ADAS11HL

V , ECRHT , FAQ,ADAS11

(T1 + NM)MCIbl 100.0(100.0 100.0) 83.5(66.8 100.2) 85.6(72.4 98.8) 1(1 1)

ALV , C


ALV , C

LV ,MTT , A11, A13, FAQ,AQ4

ALV , C

LV , ECLH


(T1 + NM)NCm12 74.9(72.8 76.9) 65.6(64.6 66.6) 66.3(65.4 67.2) 0.78(0.76 0.79)

ALV , ECRH

T , SPRHT , FAQ,ADAS11

ARV , ECRH

T , PCRHT , SPRH

T , FAQ,ADASQ4AL

V , SPRHT , ECRH

T , FAQ,ADAS11

(T1 + NM)MCIm12 100.0(100.0 100.0) 88.5(83.1 94.0) 90.2(85.6 94.9) 0.97(0.94 1)


ALV , C

LV , RTim, A11, FAQ,AQ4

ABV , C


(T1 + NM)NCm24 81.7(79.7 83.8) 76.7(75.7 77.6) 77.0(76.1 77.9) 0.84(0.83 0.85)

ALV , ECRH

T , FAQ,ADAS11HL

V , ECRHT , SPRH

T , FAQ,ADAS11, GDS,ADASQ4HL

V , ALV , ECRH

T , FAQ,ADAS11

(T1 + NM)MCIm24 100.0(100.0 100.0) 98.1(95.3 100.9) 98.3(95.9 100.8) 1(1 1)

ALV , C

LV , A11, FAQ,AQ4

ALV , RTim, A11, FAQ,ADASQ4AL

V , CLV , RTim, A13, FAQ

Tabla 6.4: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD utilizan-do medidas de MRI y pruebas neuropsicologicas (NM). La primera columna representa el tipo dedatos (T1 + NM), el subındice representa las visitas (Bl, m12, m24) y superındice indica el grupoclınico (MCI=sujetos con deterioro cognitivo leve, NC=sujetos control). Los numeros entre parente-sis son intervalos de confianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas MRI viene dado porla estructura cerebral, acompanados por subındices y superındices. El subındice indica medidas devolumetrıa(V) o corteza cortical (T). El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) obilateral (B). H=Hipocampo; Pa=Parietal; C=Caudete; A=Amigdala ; PR=Precuna;SP=parietalsuperior; IT=Tempoparietal inferior; VEN=ventrıculos; PC=cingulum posterior; FAQ=FunctionalActivities Questionnaire; AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11; A13=ADAS13; RTim=RAVLT inmedia-te;SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva

La tabla 6.4 muestra una comparacion de los resultados de precision para pre-decir la conversion entre dos grupos clınicos, MCI y NC basando solo medidas deMRI ponderadas en T1 y medidas cognitivas. Como la sensibilidad del grupo MCIllega hasta 100 % no se puede concluir basando en los resultados de exactitud. Sinembargo, si se puede realizar una comparacion basando en las caracterısticas selec-cionadas. En este caso, se destacan los mismos test neuropsicologicos para el grupoMCI y NC, exceptuando el ADAS 13 y el RVTL que no se encuentran en el grupoNC. En cuanto a los biomarcadores se destacan como siempre la amıgdala como uni-co biomarcador que se encuentra en ambos grupos. Un caso interesando la mayorıade los biomarcadores del grupo NC se encuentra en el hemisferio derecho, pero ocu-rre lo contrario para el grupo MCI, sus biomarcadores se encuentra en el hemisferioizquierdo.


6.2.5. La problematica de la poblacion

Como se ha comentado anteriormente la poblacion del ensayo 1 muestra un nume-ro de pacientes mas balanceados, no obstante, la poblacion del ensayo 2 es masdesbalanceada con muchos sMCI y pocos pMCI mostrados en la Tabla 4.1. En estaseccion se realizara un analisis sobre la repercusion de la poblacion en el modelopredictivo. Para ello, se realiza una comparacion entre los resultados del modelopropuesto con la poblacion del ensayo 1 y ensayo 2. Los datos mostrados se basaranen las medidas cognitivas, las medidas de volumetrıa de las MRI y la combinacionde ambas y con la edad, el sexo y la educacion como variable fija.


NMENS1 77.3(76.7 77.8) 72.8(72.2 73.5)) 75.0(74.6 75.4) 0.83(0.82 0.83)RTim, RTlea, A13, FAQ,MMSE

RTim, A13, FAQ,MMSERTim, RTlea, A11, FAQ,MMSE,AQ4

NMENS2 88.7(87.6 89.7) 83.2(82.6 83.8) 83.9(83.4 84.4) 0.93.02(0.927 0.938) RTim, A11, A13, FAQ,AQ4

MRIENS1 70.1(69.5 70.8) 69.9(69.3 70.5)) 70.1(69.6 70.5) 0.77(0.76 0.77)HL

V , PaLV , IPT ,MTLT , PCL

T , ECRT

HLV , IPT ,MTL

T , ECRT

HLV , PaLV , ECT , IP

LT ,MTL

T

MRIENS2 90.5(89.2 91.8) 70.6(69.5 71.7) 74.3(73.4 75.2) 0.85(0.84 0.86)HR

V , PaRVCB

V , PaRVCB

V , HRV

(MRI + NM)ENS1 77.7(77.2 78.3) 74.7(74.1 75.3) 76.3(75.9 76.6) 0.84(0.83 0.84)PaLV , RTim, A13, FAQ

HLV ,MTT , RTim, A13, FAQ,AQ4HL

V , IPLT , RTim, A13, FAQ

(MRI + NM)ENS2 100.0(100.0 100.0) 83.5(66.8 100.2) 85.6(72.4 98.8) 1(1 1)AL

V , CLV , PaRV , RTim, A11, FAQ,AQ4

ALV , C

LV ,MTB


V , CLV , ECLH


Tabla 6.5: Puntuaciones del modelo propuesto para determinar la progresion de MCI a AD utili-zando medidas de MRI y medidas cognitivas. La primera columna representa el tipo de datos, elsuperindice indica la poblacion donde pertenece. Los numeros entre parentesis son intervalos de con-fianza de un 95 %. La notacion basada en las medidas MRI vienen dado por la estructura cerebral,acompanados por subındices y superındices. El subındice representa las medidas de volumetrıa(V)o corteza cortical (T) para MRI. El superındice indica el hemisferio izquierdo(L), derecho(R) obilateral (B). H=Hipocampo; Pa=Parietal; C=Caudete; A=Amigdala; PR=Precuna; MT=MedialTemporal; EC=corteza entorrinal; SP=Parietal Superior; IT=Temporal superior; IP=Parietal in-ferior; PC=Cingulus posterior; TP=polo temporal; FAQ=Functional Activities Questionnaire;AQ4=ADASQ4; A11=ADAS11; A13=ADAS13; RTim=RAVLT inmediate; MMSE=Mini-MentalState Examination; RTlea=RAVLT learning; SEN =Sensibilidad; SPE = Especificidad; ACC =Precision; AUC = Area bajo la curva

La tabla muestra 6.7 la comparativa entre dos muestras distintos para las carac-terısticas de medidas cognitivas, medidas procedentes de MRI ponderadas en T1 yla combinacion de ambas.

Una observacion a la tabla concluye que la poblacion afecta a los valores de sensi-bilidad y especificidad, se puede comprobarlo al comparar los resultados del ensayo1 y ensayo2. En el caso del ensayo 1, los valores esta mas equilibrados sin embargoocurre lo contrario en el caso del ensayo 2. Los valores se acentuan con las carac-terısticas procedentes de la MRI con una sensibilidad de (90 %) y especificidad de(70 %). El caso mas extremo se encuentra con la combinacion de ambos tipos dedatos, los valores llegan a un 100 % de sensibilidad y especificidad (80 %).


6.2.6. Comparativa con otros artıculos

Una forma interesante es realizar una comparativa con otros estudios para com-probar la compatibilidad de los resultados ofrecidos por el metodo propuesto. Porello, en esta seccion se realiza dicho planteamiento para la conversion de MCI a AD.

Enfoque Seguimiento Numero de sujetos sMCI/pMCI Datos AUC ACC % SEN % SPEC % Numero CaracterısticasGavidia[11] 36 MRI 70.3 64.3 75.2Beheshti[1] 36 65/71 MRI 0.751 75.0 76.9 73.2Eskilsen[8] 36 227/161 MRI 0.763 71.9 69.6 73.6 5Morodi[15] 36 164/100 MRI 0.766 74.7 88.8 51.6 309Minhas[14] 24 65/54 MRI 0.811 77.5 53.9 89.2 38

Muestras del Ensayo 1 36 165/156 MRI 0.77 70.1 70.1 69.9 2− 6Muestras del Ensayo 2 36 95/22 MRI 0.85 74.3 90.5 70.6 2− 5

Ferreira [10]] 36 160/122 NM 0.870 81.6 85.0 79.0 7Minhas [14] 36 65/37 NM 0.881 83.3 85.6 81.5 8

Muestras del ensayo 1 36 165/156 NM 0.82 75.0 77.3 72.8 2− 6Muestras del Ensayo 2 36 95/22 NM 0.93 83.9 88.7 83.2 2− 5

Korolev [12] 36 120/139 MRI,NM 0.87 79.9 83.4 76.4 10Moradi [15] 36 164/100 MRI,NM 0.902 82.0 87.0 74.0 309Gavidia [11] 36 MRI,NM 76.7 70.8 81.6Minhas [14] 24 65/54 MRI,NM 0.889 84.3 70.4 92.3 45

Muestras del ensayo 1 36 165/156 MRI,NM 0.84 76.3 77.7 74.7 2− 6Muestras del Ensayo 2 36 95/22 MRI,NM 1 85.6 100.0 83.5 5− 8

Tabla 6.6: Comparativa de distintos estudios para la discriminacion entre sMCI y pMCI. MRI =Magnetic Resonance Imaging; NM = Neuropsychological Measure SEN = Sensibilidad; SPE =Especicidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva.

La tabla 6.6 es una comparativa de distintos estudios realizados para la discri-minacion entre pMCI y sMCI bajo diferentes enfoques. Al comprobar la tabla, losresultados del proyecto son coherentes con los distintos artıculos. El ensayo 1 mues-tra valores por debajo de los artıculos planteados, sin embargo, el ensayo 2 tienemejores resultados tanto en la precision como en los demas partes para los distintosdatos. Esto se debe a que el ensayo 2 se realizo con mayor numero de iteracion y elensayo 2 se realizo el estudio con el metodo mejorado.

Al mirar la tabla se puede encontrar que la combinacion de los NM junto con MRIaporta los mejores valores para prediccion de MCI a AD, coincidiendo con los demasartıculos. Ademas, el modelo del proyecto ofrece resultados mejores con los demasestudios si se compara basando solo en la precision.

Enfoque Seguimiento Numero de sujetos NC c/NC cn Datos AUC ACC % SEN % SPEC %Zhang [21] 24 20/20 MRI 55 55.56 54.56

Cie [5] 24 33/153 MRI 0.733 63.80 64.17 63.79Muestras del ensayo3 24 194/33 MRI 0.66 59.6 66.7 59.4

Cie [5] 24 33/153 MRI,NM 0.627 66.13 45.45 70.59Muestras del ensayo 3 24 194/33 MRI,NM 0.70 65.5 71.7 65.1

Tabla 6.7: Comparativa de distintos estudios para la discriminacion entre NC c y NC-nc. MRI= Magnetic Resonance Imaging; NM = Neuropsychological Measure SEN = Sensibilidad; SPE =Especicidad; ACC = Precision; AUC = Area bajo la curva.


La tabla es una comparativa de distintos estudios realizados para la discrimina-cion entre NC conversores y NC no conversores bajo diferentes enfoques. En cuantoa los resultados propuesto en el artıculo y los ofrecidos por el proyecto, se ve valoressimilares tanto para las medidas MRI como la combinacion de ambas. No obstante,los resultados aportados por el proyecto muestran para las medidas NM y MRI va-lores equilibrados de especificidad y sensibilidad con una poblacion desbalanceada,a diferencia del artıculo de cie.

Otro hecho interesante, la combinacion de NM y MRI proporciona mejores resulta-dos de precision frente a medidas de MRI.

6.3. Conclusion

Una vez finalizado el apartado de resultados, se puede dar una conclusion generalde todo el proyecto. En este apartado se indicara cuales son:

Los estudios longitudinales ofrecen mejores resultados estadısticamente comomenciona en muchos artıculos y como bien se ha demostrado a partir del ensayo2.

Las variables fijas como el sexo, la educacion y el APOE e4 no contribuye amejorar la prediccion de conversion de MCI a AD, como se ha demostrado enel ensayo 1.

La combinacion de las caracterısticas de medidas cognitivas y morfologıas vo-lumetricas procedentes del MRI aporta excelentes resultados para la prediccionde conversion en Alzheimer. Entre las caracterısticas se destacan para pruebasneuropsicologicas estan ADAS 11, ADAS13, FAQ, RAVLT inmediata y paralas medidas MRI se encuentra el hipocampo, la admigdala , el parietal y lacorteza entorrinal.

Los clusteres no son buenos predictores si se compara con otras caracterısticascomo el MRI y las pruebas neuropsicologicas.

Los estudios realizas con DTI aporta nuevos biomarcadores para la determinarla enfermedad del Alzheimer, sin embargo, su rendimiento no es comparablecon las medidas de MRI ponderadas en T1. Los medidas DTI mas relevantesson cingulum (CGH) y fornix (FX).

El modelo propuesto ofrece buenos resultados para la discriminacion entre sMCIy pMCI. Como bien se ha mostrado la comparativa con otros estudios.

Los estudios para la discriminacion de conversores y no conversores, se ha dis-tintas regiones del cerebro como , el hipocampo, la corteza entorrinal, parietalsuperior. Por ultimo los resultados de la combinacion de NM y MRI puede ayu-dar a mejorar la discriminacion, las pruebas neuropsicologicas mas destacablesson el ADAS 11, ADASQ4 y el FAQ.

6.4. LIMITACIONES DEL ESTUDIO 107

6.4. Limitaciones del estudio

A lo largo del proyecto se ha encontrado una serie de limitaciones que afectande cierta manera los resultados del estudio. En esta seccion se comentara las limi-taciones surgidos en el proyecto. La mas clara esta en los resultados del ensayo 2.Las muestras desbalanceadas de la poblacion del ensayo 2 han generado problemasen la ejecucion de los modelos predictivos. La construccion de modelos predictivospara el tiempo de 36 meses no pudo llegar hasta las 1000 iteraciones. Los resultadossobre la precision de predecir la conversion de MCI a AD son demasiado elevados.La sensibilidad no puede tener un porcentaje de 100 %, por lo tanto, los resultadosno son aceptables.

El mismo problema ocurre en los estudios del ensayo 3. Las muestras desbalanceadashan impedido la construccion del modelo predictivo para el tiempo de conversion de36 meses. Los resultados solo se han obtenido hasta los 24 meses.

La falta de tiempo es otros de las limitaciones del estudio. Debido al tiempo nose pudo realizar mas experimentos relacionado para el ensayo 3, por lo que solo serealiza dos experimentos.

6.5. Desarrollos futuros

En esta seccion se propone una serie de ideas con el objetivo de mejorar el proyectoy como propuestas para nuevos trabajos de investigacion.

Aumentar el tamano de la poblacion para los ensayos 2 y 3. Tras las reper-cusiones de la poblacion en los experimentos, es imprescindible aumentar lapoblacion para mejorar la prediccion de conversion de MCI a AD o de NC aMCI. En este caso, la busqueda de nuevos sujetos deberıas centrarse sobre todocon los sujetos pMCI en el caso del ensayo 2 y NC conversores en el caso delensayo 3.

Busqueda de nuevos biomarcadores. La incorporacion de nuevos marcadorespara la deteccion del Alzheimer puede contribuir aumentar los resultados deprediccion o plantear nuevas perspectivas.

Alargar el periodo de seguimiento. Una observacion de las tablas del ensayo 2ha determinado que alargar el tiempo de estudio puede mejorar los resultadosde los modelos predictivos. En este caso realizar estudios con el tiempo masprolongado puede contribuir a aumentar el rendimiento del modelo propuesto.

Plantear metodos alternativos. En este proyecto se ha realizar los estudios ba-sando solo en el modelo propuesto, pero eso no significa que no pueda realizarmejoras al modelo propuesto o plantear modelos alternativos, es mas realizaruna comparacion con otros modelos puede determinar los problemas del modelopropuesto.

Apendice A

Anexo

A.1. Imagen de resonancia magnetica

En este apartado se expondra los conceptos de IRM, la base fısica y estructura deello. Las imagenes de resonancia magneticas (IRM) son una tecnica no invasiva y noionizante basada en ondas de radiofrecuencia al ser expuestas al campo magnetico.Sus ventajas frente a otros metodos de imagen son:

Capacidad multiplanar, posibilidad de obtener cortes en cualquier direccion delespacio.

Alta resolucion de contrastes, mucho mayor que otros metodos de imagenes.

Al no utilizar radiaciones ionizantes, tienen menos efectos nocivos.

Versatilidad para manejar los contrastes.

En este informe se explicara con brevedad las bases fısicas de la resonancia magneti-cas, los conceptos y las diferentes secuencias usabas en el protocolo de imagenescerebrales.Primero, para entender como funciona las imagenes de resonancia magnetico pri-mero hay que entender como funciona el atomo de hidrogenos. Ya que las IRM sebasan en la excitacion de los nucleos de uno de los tres isotopos del hidrogeno.El atomo de hidrogeno se considera una carga electrica en movimiento, es decir, unelemento que crea un campo magnetico a su alrededor o, dicho de otra manera, unpequeno iman.Este iman inmerso en el tejido biologico, mientras no se someta a ninguna fuerza ex-terna, muestra un disposicion totalmente aleatorio en el espacio apuntado, es decir,en cualquier direccion del espacio, direccion que ademas resulta diferente en cadamomento y que globalmente provoca una anulacion mutua de forma que el cuerpomaterial se encuentra en el equilibrio electromagnetico con una carga magneticaigual a cero.Sin embargo, cuando un campo externo actua sobre el atomo de hidrogeno, este sealinea con el campo magnetico externo, de forma que su espın dejara de senalar unadireccion aleatorio y en sentido paralelo al campo magnetico. Mas exactamente, envez de paralelo se efectuara movimientos de giro alrededor de la direccion del campomagnetico. Movimiento que se conoce como precesion.Un parametro importante que se utilizara y esta relacionado con el movimiento de

109

110 APENDICE A. ANEXO

precesion es la frecuencia de precesion, caracterıstico de cada nucleo atomico y de-pende del campo magnetico externo. La obtencion de la frecuencia de precesion serecurre a la ley de LARMOR. La ecuacion de Larmor

fp = β ∗Bo (A.1)

fp es la frecuencia de precesion (en Mhz). β la constante giro magnetica nuclear(tıpica para cada nucleo, ya que depende de su carga/masa y cuyo valor es 42,5Mhz/T para el hidrogeno).B0 la intensidad del campo magnetico

A.1.1. EXCITACION NUCLEAR POR RADIOFRECUENCIA

Los protones magnetizados en el campo magnetico adquiere dos orientaciones:nivel energetico inferior, denominado paralelo y superior estado antiparalelo. A latemperatura del cuerpo humano y los campos magneticos utilizados, predominanlos protones en estado paralelo.Se denomina resonancia a la capacidad de algunos nucleos atomicos de absorberenergıa electromagnetica de radiofrecuencia si esta sometido bajo la influencia deun campo magnetico.

En el caso del nucleo de hidrogeno para llegar al estado de resonancia se le aplicauna fuente de energıa externa capaz de transmitir la energıa al nucleo de hidrogeno.Esta energıa emitida en forma de pulsos de radiofrecuencia tiene que ser igual a lafrecuencia de precesion para ası, poder absorber la energıa de la senal de RF, es decirestar en resonancia. Esto provoca la separacion del magnetizacion del proton de sualineacion respecto del je z un angulo alfa. Este fenomeno se produce porque partede los protones que componen un voxel de materia de al absorber energıa externapasa del estado paralelo al estado antipalalelo.Cuando se cesan los pulsos de radiofrecuencia, se inicia la relajacion nuclear. Esdecir, los protones una vez adquirido la energıa exterior, cuando cesa esta energıa,los mismos protones empiezan a liberarlo para volver al estado de equilibrio electro-magnetico. Este proceso de relajacion nuclear se paso por dos mecanismos:

Relajacion longitudinal (T1)Este proceso consisten en la liberacion de la energıa a las estructuras materialesalrededor del nucleo del hidrogeno. La relajacion se comporta de forma distintopara diferente material.El grado dificultad para la cesion del exceso de la energıa al medio circundantese denomina interaccion espin-red y la forma que realiza la liberacion de energıase llama tiempo de relajacion T1. A medida que los nucleos cedan energıavuelven a reorientarse, es decir pasar de antiparalelo a paralelo.

Relajacion transversal (T2)Los nucleos de los medios de los protones precesados puede influir en estosmismos protones y a la vez tambien influye la falta de homogeneidad del campomagnetico externo. Esto hace que una vez cesado la energıa de los protones seproduzcan perdidas de coherencia de precesion sobre los planos x,y. La formaque los protones precesan mas lentamente de otros dependen de la influenciadel medio y del campo magnetico externo. Cuando la falta de homogeneidad

A.1. IMAGEN DE RESONANCIA MAGNETICA 111

depende solo de los vecinos y no del campo magnetico se denomina tiempo derelajacion transversal (T2).

A.1.2. Parametros de las imagenes de resonancia magnetica

Tiempo de repeticionSi en lugar de emitir solo un pulso, se emitieran varias separadas entre ellas aun determinado tiempo t, ajustando este tiempo puede hacer que la relajacionlongitudinal sea diferente para cada tejido. A este tiempo t se le denominatiempo de repeticion TE.

Tiempo de eco Tiempo que transcurre entre desde que se envıa los pulsos deradiofrecuencia y los nucleos excitados al relajarse. Una vez terminado la partefısica, se procesa con el tipo de imagenes de resonancia magneticas.Primero de todo, hay que aclarar que no existen imagenes T1 ni imagenes T2.En las imagenes de resonancia magneticas ambas tienes relajacion transversal(T2) y longitudinal (T1). Por lo tanto, se dependera de sus parametros. Seespecıfica tres tipos de imagenes RM.

Imagenes ponderadas en T. Tiempo de repeticion y tiempo de eco cortos.

TR corto/TE corto: imagen potenciada en T1. Imagenes de densidad protonica.Estas imagenes dependen de la cantidad de protones existentes en los voxeles.—

TR largo/TE corto: imagen potenciada en densidad protonica.

Imagenes ponderadas en T2. Estas imagenes depende de tiempo de repeticion(TR) sea larga y el tiempo de eco tambien.

TR largo/TE largo: imagen potenciada en T2.

A.1.3. SELECCION DEL PLANO TOMOGRAFICO

Como se ha mencionado anteriormente, una de las ventajas de las IRM es sucapacidad multiplanar. Se explicara aquı el proceso matematicamente. Para obte-ner una imagen tomografica en cualquier plano mediante la accion de los gradientesmagneticos en direccion perpendicular al plano elegido. La forma para crear gradien-te magnetico es mediante bobinas recorridas por corrientes continuas en sentidoscontrarios.Para cada plano axial tiene una frecuencia de resonancia distinta, entonces para ob-tener una imagen se envıa el pulso de RF a la frecuencia de resonancia marcada porla Ley de Larmor. Los otros planos al tener distintos frecuencias de resonancia nose excitan. Mediante tres pares de bobinas se puede generar gradientes magneticosen las tres direcciones de espacio. A partir del ordenador del operador se seleccionauna determinada orientacion, se envıa al conjunto de bobinas las intensidades decorriente para generar gradientes magneticas perpendiculares a la orientacion esco-gida. Una muestra del funcionamiento de algunos planos.Los planos coronales se coloca una bobina en la parte anterior del paciente y otroen la parte posterior, generando gradiente magnetico anteroposterior.Los planos sagitales se coloca la bobina en la parte derecha y el otro en la parteizquierda, se obtienen planos sagitales.


A.2. Conceptos de estadisticas

A.2.1. Curvas ROC

La curva de ROC (Receiver Operating Characteristic) se puede definir como unagrafica que ilustra la sensibilidad respecto la especificidad. En la eje de coordenadasde la grafica de curvas ROC corresponde a la proporcion de verdaderos positivossobre el total de pacientes enfermos (sensibilidad), y que el eje X corresponde a laproporcion de falsos positivos sobre el total de sujetos sanos (i.e. 1-especificidad),de esta manera, la grafica de curva ROC ilustra la ”proporcion de verdaderos posi-tivos”(eje Y) versus la ”proporcion de falsos positivos”(eje X). En la grafica de la

Figura A.1: Graficas de curvas ROC

curva de ROC, la diagonal entre el 0,0 y 1,1 llamado diagonal de referencia repre-senta la clase aleatoria. Esta diagonal describe lo que serıa la curva ROC de un testdiagnostico incapaz de discriminar pacientes sanos versus enfermos, debido a quecada punto de corte que la compone determina la misma proporcion de verdaderospositivos y de falsos positivos.Las ventajas de la curva ROC son que proporciona una representacion global dela exactitud del modelo y que ofrece el “optimal operating point”. Se dice que laexactitud de un modelo como es el caso del modelo de Cox se incrementa conformela curva se acerca a la esquina superior izquierda (0,1). Este indicador es util paracomparar clasificadores mediante un escalar obtenido del area bajo la curva de ROC(AUC). Como AUC es la proporcion de area relativa a 1, toma valores entre 0 y1. Dado que el procedimiento de eleccion aleatorio del grupo corresponderıa al area0.5, cuanto mayor es el AUC mejor es el clasificador.Por otra parte, el “optimal operating point” de la curva de ROC es el punto perte-neciente a dicha curva mas cercano a la esquina superior izquierda.

Sensibilidad

La sensibilidad se define como:

Sensibilidad =V P

V P + FN(A.2)

donde VP es verdaderos positivos y FN falsos negativos

A.2. CONCEPTOS DE ESTADISTICAS 113

Especificidad

a especificidad de una prueba representa la probabilidad de que un sujeto sanotenga un resultado negativo en la prueba. La especificidad se define como:

Especificidad =V N

V N + FP(A.3)

Donde VN, serıan los verdaderos negativos; y FP, los falsos positivos.

A.2.2. Contrastes de hipotesis

Contraste de hipotesis Las hipotesis de investigacion son afirmaciones que reali-zan los investigadores cuando especulan los resultados de una investigacion o expe-rimento. Para poder establecer la veracidad de las hipotesis se realizan los modelosestadısticos y recopilacion de datos. El modelo mas comun utilizado es el contrastede hipotesis.El contraste de hipotesis son unos criterios que te permite decidir aceptar o rechazarla hipotesis planteada. Segun dicho enfoque se plantea una conjetura inicial denomi-nada hipotesis nula .Un criterio comun para establecer la hipotesis nula serıa el valorque se asumirıa cierto si no se pudiera llevar a cabo la investigacion y en segundolugar la hipotesis alternativa, la contraria a la hipotesis nula, y en ese sentido seconstituye en una afirmacion no tan elemental de suponer, la cual se debe poner aprueba.Sin embargo, la realidad demuestra que no existe hipotesis 100 % cierta, siemprehabra cierta grado de incertidumbre o error, a esos tipo de incertidumbre se le de-nomina error tipo I y error tipo II. A continuacion, se mostrara la definicion de losdos errores. Error tipo ISe define error tipo I cuando se rechaza la hipotesis nula, siendo esta en realidadverdadero. La probabilidad de cometer este error se denota comoαy en terminosprobabilısticos se expresa α= (rechazar Ho / Ho verdadero). Tambien se puede in-terpretar al error tipo I como existen diferencia significativaError tipo II se define el error tipo II cuando se acepta la hipotesis nula siendo eneste caso la hipotesis nula falsa. La probabilidad de cometer este error se denota nor-malmente con la letra β. En terminos probabilısticos se define como: β= P (aceptarHo — Ho es falsa). No existe diferencia significativa

Figura A.2: Ilustracion de caso error tipo1 y error tipo 2

Realizacion de una prueba de hipotesis

El rechazo o la aceptacion de la hipotesis nula se realiza a traves de una compa-racion entre los valores p obtenidos a partir de los datos de la investigacion con el


nivel de significacion alfa elegido por el investigador.La comparacion se realiza de este modo:

Si p 6 α se rechaza la hipotesis nula y por tanto se considera que hay unadiferencia significativa de los datos.

Si p ¿α entonces no hay suficiente certeza para rechazar la hipotesis nula y porlo tanto se mantiene el resultado de dicha hipotesis hasta que se demuestre locontrario.

Las diferencias encontradas es muy probable que se deban al azar. Se mantienenla hipotesis nula, es decir, el efecto encontrado no es estadısticamente significativoErroneamente muchos investigadores creen que el valor p de probabilidad es el alfade control tipo I. Sin embargo, es todo lo contrario, el valor p de probabilidad es undato calculado a partir de los datos de la investigacion que se estan analizando enese momento y refleja la probabilidad de los datos suponiendo que sea verdadera lahipotesis nula.Este valor solo se conoce a posteriori, es decir, cuando se ejecuta la prueba es-tadıstica. Para calcular el valor p de probabilidad se necesita los grados de libertadaplicados a la investigacion y conocer la distribucion de la prueba estadıstica bajoel modelo de la hipotesis nula.En el caso del valor de alfa o error de Tipo I se fija antes de ejecutar la investigacion,y es valor dado por el investigador en funcion de la planificacion de su diseno deinvestigacion. Se considera la referencia utilizado como valor de comparacion conel valor p de probabilidad obtenido en el estudio para poder tomar la decision es-tadıstica. El valor p de probabilidad ni es la significacion estadıstica ni tampocosenala la magnitud mayor o menor del efecto.

POTENCIA DE LA PRUEBA DE HIPOTESIS Y LAS CURVAS DE POTENCIA

La hipotesis alternativa no tiene valores concretos, puede ser un valor mayor,menor o diferente de la hipotesis nula. En una prueba, la hipotesis alternativa sele da valores y cada valor esta asociado con el error tipo II, es decir la beta. Laprobabilidad de error tipo II conduce el estudio de la potencia de la prueba, se leconsidera esto la probabilidad de cometer un error tipo II, lo cual significa que lapotencia de estimar que tan probable es rechazar una hipotesis nula siendo este casofalso.

βC = 1–β (A.4)

Criterios para determinar si la potencia es significativo o no, entre ellos se encuentra:Se considera para las investigaciones, una potencia de 80 % de probabilidad indicaque hay una relacion significativa.Si la potencia es menor del 20 % tiene mas porcentaje de cometer un error tipo II.Resultado la potencia no es util.

A.3. Acronimos de la tabla de ADNIMERGE

La tabla de ADNIMERGE contiene las 85 variables , incluidos:

1. RID Participant roster ID

A.3. ACRONIMOS DE LA TABLA DE ADNIMERGE 115

2. PTID Participant ID

3. VISCODE Visit code

4. SITE Site

5. COLPROT Protocol under which data was collected

6. ORIGPROT Protocol from which subject originated

7. EXAMDATE Examination Date

8. DX.bl Baseline Dx

9. AGE Age at baseline

10. PTGENDER Sex

11. PTEDUCAT Education

12. PTETHCAT Ethnicity

13. PTRACCAT Race

14. PTMARRY Marital status at baseline

15. APOE4 ApoE4

16. FDG Average FDG-PET of angular, temporal, and posterior cingulate

17. PIB Average PIB SUVR of frontal cortex, anterior cingulate, precuneus cortex,and parietal cortex

18. AV45 Average AV45 SUVR of frontal, anterior cingulate, precuneus, and parietalcortex relative to the cerebellum

19. CDRSB CDR-SB

20. ADAS11 ADAS 11 Rev April 29, 2013

21. ADAS13 ADAS 13

22. MMSE MMSE

23. RAVLT RAVLT (forgetting)

24. RAVLT.immediate RAVLT (5 sum)

25. FAQ FAQ

26. MOCA MOCA

27. EcogPtMem Participant ECog - Mem

28. EcogPtLang Participant ECog - Lang

29. EcogPtVisspat Participant ECog - Vis/Spat

30. EcogPtPlan Participant ECog - Plan

31. EcogPtOrgan Participant ECog - Organ


32. EcogPtDivatt Participant ECog - Div atten

33. EcogPtTotal Participant ECog - Total

34. EcogSPMem Study Partner ECog - Mem

35. EcogSPLang Study Partner ECog - Lang

36. EcogSPVisspat Study Partner ECog - Vis/Spat

37. EcogSPPlan Study Partner ECog - Plan

38. EcogSPOrgan Study Partner ECog - Organ

39. EcogSPDivatt Study Partner ECog - Div atten

40. EcogSPTotal Study Partner ECog - Total

41. Ventricles UCSF Ventricles mm3

42. Hippocampus UCSF Hippocampus mm3

43. WholeBrain UCSF WholeBrain mm3

44. Entorhinal UCSF Entorhinal mm3

45. Fusiform UCSF Fusiform mm3

46. MidTemp UCSF Med Temp mm3

47. ICV UCSF ICV mm3

48. DX Dx status

49. EXAMDATE.bl Examination Date at baseline

50. CDRSB.bl CDR-SB at baseline

51. ADAS11.bl ADAS 11 at baseline

52. ADAS13.bl ADAS 13 at baseline

53. MMSE.bl MMSE at baseline

54. RAVLT.bl RAVLT (forgetting) at baseline

55. RAVLT.immediate.bl RAVLT (5 sum) at baseline

56. FAQ.bl FAQ at baseline

57. Ventricles.bl UCSF Ventricles at baseline mm3

58. Hippocampus.bl UCSF Hippocampus at baseline mm3

59. WholeBrain.bl UCSF WholeBrain at baseline mm3

60. Entorhinal.bl UCSF Entorhinal at baseline mm3

61. Fusiform.bl UCSF Fusiform at baseline mm3

62. MidTemp.bl UCSF Med Temp at baseline mm3

A.4. SIGLAS DE LAS REGIONES ROI DE T1 117

63. ICV.bl UCSF ICV at baseline mm3

64. MOCA.bl MOCA at baseline

65. EcogPtMem.bl Pt ECog - Mem at baseline Rev April 29, 2013

66. EcogPtLang.bl Pt ECog - Lang at baseline

67. EcogPtVisspat.bl Pt ECog - Vis/Spat at baseline

68. EcogPtPlan.bl Pt ECog - Plan at baseline

69. EcogPtOrgan.bl Pt ECog - Organ at baseline

70. EcogPtDivatt.bl Pt ECog - Div atten at baseline

71. EcogPtTotal.bl Pt ECog - Total at baseline

72. EcogSPMem.bl SP ECog - Mem at baseline

73. EcogSPLang.bl SP ECog - Lang at baseline

74. EcogSPVisspat.bl SP ECog - Vis/Spat at baseline

75. EcogSPPlan.bl SP ECog - Plan at baseline

76. EcogSPOrgan.bl SP ECog - Organ at baseline

77. EcogSPDivatt.bl SP ECog - Div atten at baseline

78. EcogSPTotal.bl SP ECog - Total at baseline

79. FDG.bl Average FDG-PET of angular, temporal, and posterior cingulate at ba-seline

80. PIB.bl Average PIB SUVR of frontal cortex, anterior cingulate, precuneus cortex,and parietal cortex at baseline

81. AV45.bl Average AV45 SUVR of frontal, anterior cingulate, precuneus, and pa-rietal cortex relative to the cerebellum at baseline

82. Years.bl Years from baseline based on EXAMDATEs

83. Month.bl Months from baseline based on EXAMDATEs

84. Month Months from baseline (to nearest 6 months, based on EXAMDATEs)

85. M Months from baseline (based on VISCODE)

A.4. Siglas de las regiones ROI de T1

MTT: Espesor del lobulo Temporal Medio

NAV: Volumen de la Amygdala Normalizado

NCV: Volumen del nucleo Caudado Normalizado

NHV: Volumen Hipocampal Normalizado


NPaV: Volumen del Pallidum Normalizado

NPV: Volumen del Putamen Normalizado

PCT: Espesor del giro Cingulado Posterior

MeT: Espesor Medio

IPT: Espesor del lobulo Parietal Inferior

ITT: Espesor del lobulo Temporal Inferior

ECT: Espesor de la Corteza Entorrinal

A.5. siglas de las regiones DTI

GCC:Genu of corpus callosum

BCCBody of corpus callosum

SCCSplenium of corpus callosum

FX Fornix (column and body of fornix)

CST-R:Corticospinal tract right

CST-L:Corticospinal tract left

ML-R:Medial lemniscus right

ML-L:Medial lemniscus left

ICP-R:Inferior cerebellar peduncle right

ICP-L:Inferior cerebellar peduncle left

SCP-R:Superior cerebellar peduncle right

SCP-L:Superior cerebellar peduncle left

CP-R:Cerebral peduncle right

CP-L:Cerebral peduncle left

ALIC-R:Anterior limb of internal capsule right

ALIC-L:Anterior limb of internal capsule left

PLIC-R:Posterior limb of internal capsule right

PLIC-L:Posterior limb of internal capsule left

RLIC-R:Retrolenticular part of internal capsule right

RLIC-L:Retrolenticular part of internal capsule left

ACR-R:Anterior corona radiata right

ACR-L:Anterior corona radiata left

A.5. SIGLAS DE LAS REGIONES DTI 119

SCR-R:Superior corona radiata right

SCR-L:Superior corona radiata left

PCR-R:Posterior corona radiata right

PCR-L:Posterior corona radiata left

right PTR-R:Posterior thalamic radiation (include optic radiation)

left PTR-L:Posterior thalamic radiation (include optic radiation)

SS-R:Sagittal stratum (include inferior longitidinal fasciculus and inferior fronto-occipital fasciculus) right

SS-L:Sagittal stratum (include inferior longitidinal fasciculus and inferior fronto-occipital fasciculus) left

EC-R:External capsule right

EC-LExternal capsule left

CGC-R:Cingulum (cingulate gyrus) right

CGC-L:Cingulum (cingulate gyrus) left

CGH-R:Cingulum (hippocampus) right

CGH-L:Cingulum (hippocampus) left

FX/ST-R:Fornix (cres) / Stria terminalis (can not be resolved with currentresolution) right

FX/ST-L:Fornix (cres) / Stria terminalis (can not be resolved with currentresolution) left

SLF-R:Superior longitudinal fasciculus right

SLF-L:Superior longitudinal fasciculus left

SFO-R:Superior fronto-occipital fasciculus (could be a part of anterior internalcapsule) right

SFO-L:Superior fronto-occipital fasciculus (could be a part of anterior internalcapsule) left

IFO-R:Inferior fronto-occipital fasciculus right

IFO-L:Inferior fronto-occipital fasciculus left

UNC-R:Uncinate fasciculus right

UNC:Uncinate fasciculus left

Bibliografıa

[1] Beheshti, I., Demirel, H., Matsuda, H., Initiative, A. D. N.,et al. Classification of alzheimer’s disease and prediction of mild cognitiveimpairment-to-alzheimer’s conversion from structural magnetic resource ima-ging using feature ranking and a genetic algorithm. Computers in biology andmedicine 83 (2017), 109–119.

[2] Bernal-Rusiel, J. L., Greve, D. N., Reuter, M., Fischl, B., Sabun-cu, M. R., Initiative, A. D. N., et al. Statistical analysis of longitudinalneuroimage data with linear mixed effects models. Neuroimage 66 (2013), 249–260.

[3] Boj del Val, E. El modelo de regresion de cox.

[4] Branders, S., D’Ambrosio, R., and Dupont, P. The coxlogit model: fea-ture selection from survival and classification data. In 2014 IEEE Symposium onComputational Intelligence in Multi-Criteria Decision-Making (MCDM) (2014),IEEE, pp. 137–143.

[5] Cui, Y., Sachdev, P. S., Lipnicki, D. M., Jin, J. S., Luo, S., Zhu,W., Kochan, N. A., Reppermund, S., Liu, T., Trollor, J. N., et al.Predicting the development of mild cognitive impairment: a new use of patternrecognition. Neuroimage 60, 2 (2012), 894–901.

[6] Desikan, R. S., Cabral, H. J., Fischl, B., Guttmann, C. R., Blacker,D., Hyman, B. T., Albert, M. S., and Killiany, R. J. Temporoparietalmr imaging measures of atrophy in subjects with mild cognitive impairmentthat predict subsequent diagnosis of alzheimer disease. American Journal ofNeuroradiology 30, 3 (2009), 532–538.

[7] Devanand, D., Pradhaban, G., Liu, X., Khandji, A., De Santi, S.,Segal, S., Rusinek, H., Pelton, G., Honig, L., Mayeux, R., et al.Hippocampal and entorhinal atrophy in mild cognitive impairment predictionof alzheimer disease. Neurology 68, 11 (2007), 828–836.

[8] Eskildsen, S. F., Coupe, P., Fonov, V. S., Pruessner, J. C., Collins,D. L., Initiative, A. D. N., et al. Structural imaging biomarkers of alzhei-mer’s disease: predicting disease progression. Neurobiology of aging 36 (2015),S23–S31.

[9] Eskildsen, S. F., Coupe, P., Garcıa-Lorenzo, D., Fonov, V., Pruess-ner, J. C., Collins, D. L., Initiative, A. D. N., et al. Prediction ofalzheimer’s disease in subjects with mild cognitive impairment from the adnicohort using patterns of cortical thinning. Neuroimage 65 (2013), 511–521.

121

122 BIBLIOGRAFIA

[10] Ferreira, F. L., Cardoso, S., Silva, D., Guerreiro, M.,de Mendonca, A., and Madeira, S. C. Improving prognostic predictionfrom mild cognitive impairment to alzheimer’s disease using genetic algorithms.In International conference on practical applications of computational biology &bioinformatics (2017), Springer, pp. 180–188.

[11] Gavidia-Bovadilla, G., Kanaan-Izquierdo, S., Mataro-Serrat, M.,Perera-Lluna, A., Initiative, A. D. N., et al. Early prediction of alz-heimer’s disease using null longitudinal model-based classifiers. PloS one 12, 1(2017), e0168011.

[12] Korolev, I. O., Symonds, L. L., Bozoki, A. C., Initiative, A. D. N.,et al. Predicting progression from mild cognitive impairment to alzheimer’sdementia using clinical, mri, and plasma biomarkers via probabilistic patternclassification. PloS one 11, 2 (2016), e0138866.

[13] Martın-Carrasco, M. Biomarcadores en la enfermedad de alzheimer: de-finicion, significacion diagnostica y utilidad clınica. Psicogeriatrıa 1, 2 (2009),101–114.

[14] Minhas, S., Khanum, A., Riaz, F., Khan, S. A., and Alvi, A. Predictingprogression from mild cognitive impairment to alzheimer’s disease using auto-regressive modelling of longitudinal and multimodal biomarkers. IEEE journalof biomedical and health informatics 22, 3 (2017), 818–825.

[15] Moradi, E., Pepe, A., Gaser, C., Huttunen, H., Tohka, J., Initiati-ve, A. D. N., et al. Machine learning framework for early mri-based alzhei-mer’s conversion prediction in mci subjects. Neuroimage 104 (2015), 398–412.

[16] Peng, H., Long, F., and Ding, C. Feature selection based on mutualinformation: criteria of max-dependency, max-relevance, and min-redundancy.IEEE Transactions on Pattern Analysis & Machine Intelligence, 8 (2005), 1226–1238.

[17] Platero, C., Lin, L., and Tobar, M. C. Longitudinal neuroimaging hip-pocampal markers for diagnosing alzheimer’s disease. Neuroinformatics 17, 1(2019), 43–61.

[18] Sabuncu, M. R., Bernal-Rusiel, J. L., Reuter, M., Greve, D. N.,Fischl, B., Initiative, A. D. N., et al. Event time analysis of longitudinalneuroimage data. NeuroImage 97 (2014), 9–18.

[19] Vemuri, P., Weigand, S. D., Knopman, D. S., Kantarci, K., Boeve,B. F., Petersen, R. C., and Jack, C. R. Time-to-event voxel-based tech-niques to assess regional atrophy associated with mci risk of progression to ad.Neuroimage 54, 2 (2011), 985–991.

[20] Wolz, R., Julkunen, V., Koikkalainen, J., Niskanen, E., Zhang,D. P., Rueckert, D., Soininen, H., Lotjonen, J., Initiative, A. D. N.,et al. Multi-method analysis of mri images in early diagnostics of alzheimer’sdisease. PloS one 6, 10 (2011), e25446.

BIBLIOGRAFIA 123

[21] Zhan, Y., Chen, K., Wu, X., Zhang, D., Zhang, J., Yao, L., and Guo,X. Identification of conversion from normal elderly cognition to alzheimer’s di-sease using multimodal support vector machine. Journal of Alzheimer’s Disease47, 4 (2015), 1057–1067.

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