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C A P Í T U L O

14

Enfermedad del hígado

LOCALIZACIÓN DEL HIGADO


Cuadrante superior derecho del abdomen

En espacio peritoneal, bajo la parrilla costal, por debajo de la porción derecha del diafragma

Anatomía del hígadoDos lóbulos

© 2009 WebMD, LLC. All rights reserved. http://www.webmd.com/digestive-disorders/picture-of-the-liver

Circulación hepática

http://biomundo.files.wordpress.com/2010/09/circ-hep.jpg

Irrigación sanguínea: 1.500 ml/min

(25% GC)

Flujo sanguíneo hepático

Circulación enterohepática

Estructura hepática

Organización estructural del hígado

Acino hepático

Organización estructural del hígado

Sinusoides hepáticos

Funciones del hígado

• Metabolismo de energía e interconversión de sustrato

• Síntesis de proteína• Solubilización transporte y almacenamiento• Funciones protectoras y de depuración

Flujo sanguíneo hepático

• Flujo sanguíneo portal:

–Circuito de baja presión hidrostática Circuito de baja presión hidrostática (≤10 mm Hg)

–Sangre en sinusoides: máximo contacto con máximo contacto con hepatocitoshepatocitos

Sinusoide hepático

células de Kupffer

Células endotelialesSinusoidales

• FenestracionesFenestraciones• No membrana basal No membrana basal

J Clària & E Titos. La célula de Kupffer. Gastroenterol Hepatol 2004;27(4):264-73

• FenestracionesFenestraciones (endotelio)• No existe membrana basal No existe membrana basal


1. Metabolismo energético e interconversión de sustratos.

2. Síntesis y secreción de proteínas plasmáticas.3. Solubilización, transporte y almacenamiento de

sustancias.4. Protección y depuración.


1. Metabolismo energético e interconversión de sustratos:– Producción y consumo de glucosa– Desaminacion y conversión de NH3 en urea

– Transaminación y síntesis de AAs no esenciales– Síntesis de lípidos y lipoproteínas (VLDL, HDL)

Metabolismo energético

Stephen McFee (2011). Fisiopatología de la enfermedad.


• R. Desaminación

• R. Transaminación

• Ciclo de la urea

Desaminación y Ciclo de la urea

Transporte de grasa exógeno


FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado. A: Vía de transporte de grasa exógeno.

Transporte de grasa endógeno


FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado. B: Vía de transporte de grasa endógeno.


2. Síntesis y secreción de proteínas plasmáticas– Albúmina (Presión oncótica del plasma)– Factores coagulación (Coagulación)– Angiotensinógeno (Reg. Presión Arterial)


FIGURA 14-3 B: Síntesis de proteína y almacenamientode carbohidrato en el hígado. La proteína se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso, lo cual explica por qué las lesiones de las células del hígado o la inanición dan pie a una disminución de las cantidades de albúmina, fibrinógeno y protrombina en la sangre de un paciente. En varias enfermedades, la degradación de glucógeno está deprimida, con acumulación intracelular anormal de este compuesto. (RER, retículo endoplásmico rugoso [del inglés, rough endoplasmic reticulum].) (Redibujada, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)

Síntesis y secreción proteínas plasmáticas

Proteína Función principal Características de unión

Concentración en plasma

Albúmina Prot. unión y transporte;Regulador osmótico

Hormonas, AAs, vitaminas, AGs

4500-5000 mg/dl

Ceruloplasmina Transporte de cobre 6 Cu/mol 15-60 mg/dl

Transferrina Transporte de hierro 2 Fe/mol 3.0-6.5 mg/dl

Antitrombina Inhibidor sistema coagulación intrínseco

Unión 1:1 a proteasas

17-30 mg/dl

Prot. C reactiva Incierta; inflamación tejidos

Complemento C1q <1 mg/dl; aumenta en inflamación

Fibrinógeno Precursor de fibrina 200-400 mg/dl

Apoliproprot. B Montaje de lipoproteínas Transportador lípidos

Factores Coagul. II, VII, IX, X

Coagulación de sangre 20 mg/dl

Globulina unión hormona esteroidea

Transporte hormonas en plasma

Hormonas esteroideas

3.3 mg/dl

Funciones del hígado:

3. Solubilización, transporte y almacenamiento de sustancias

– Metabolismo y excreción de fármacos (BiotransformaciónBiotransformación)

• Reacciones de Fase I (oxidoeducciones)• Reacciones de Fase II (Fijación de molécula hidrosoluble)

– Transporte de lípidos (lipoproteínas plasmáticas)

– Almacenamiento de hierro (Ferritina)

Metabolismo y excreción de fármacos

Biotransformación:Conversión de sustancias insolubles en sustancias solubles que se pueden excretar

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8f/Diagrama_Metabolismo_hep%C3%A1tico.PNG


4. Protección y depuración– Células de Küpffer– Metabolismo del amoniaco– Síntesis Glutatión (Agente reductor biológico)

Pruebas de función hepática• Alanina transaminasa (ALT)• Aspartato aminotransferasa (AST)• Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)

• Albúmina• Factores de coagulación• Tiempo de protrombina (PT)

• Bilirrubina en suero• B. indirecta (no conjugada)• B. directa (conjugada)

Bilirrubina

http://2.bp.blogspot.com/-usRJMOfYW24/TZdWGi8Zi3I/AAAAAAAAAAU/nirpkUC208o/s1600/bilirrubina.jpg

http://bilirubinlevels.net

Bilirrubina

http://medciclopedia.com/wp-content/uploads/2008/11/ictericia1.jpg

ALB, albúminaUCB, bilirrubina no conjugadaBT, transportador de bilirrubinaGST, glutatión-S-transferasa

MRP2, proteína asociada a multirresistencia a fármacos 2UGT1A1, UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubinaBMG, monoglucurónido de bilirrubinaBDG, diglucurónido de bilirrubina

Bilirrubina no conjugadaBilirrubina no conjugada(Indirecta)(Indirecta)

Bilirrubina ConjugadaBilirrubina Conjugada(Directa)(Directa)


FIGURA 14-7 La secreción de bilirrubina. Este compuesto insoluble en agua se deriva del metabolismo de la hemoglobina en macrófagos del sistema fagocítico mononuclear. La actividad de glucuronil transferasa en los hepatocitos hace que la bilirrubina se conjugue con glucurónido en el retículo endoplásmico liso, lo que forma un compuesto hidrosoluble. La acumulación de bilirrubina y glucurónido de bilirrubina en los tejidos origina ictericia. Varios procesos defectuosos en los hepatocitos pueden causar enfermedades que suscitan ictericia: un defecto de la capacidad de las células para atrapar bilirrubina y absorberla (rectángulo 1), la incapacidad de las células para conjugar bilirrubina debido a una deficiencia de glucuronil transferasa (rectángulo 2), o problemas en la transferencia y excreción de glucurónido de bilirrubina hacia los canalículos biliares (rectángulo 3). Con todo, una de las causas más frecuentes de ictericia —no relacionada con la actividad de los hepatocitos— es la obstrucción del flujo de bilis como resultado de cálculos biliares o tumores del páncreas. Esto produce ictericia sobre todo como resultado de acumulación de glucurónido de bilirrubina en los tejidos. (Redibujada, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)

Secreción de bilirrubina:

Ictericia

http://www.medicinapreventiva.com.ve/laboratorio/imagenes/icteric.jpg

http://4.bp.blogspot.com/_BofBAPJVI7s/S2DNv-tyy2I/AAAAAAAAANs/qPVHJCX5pjc/s400/bilirrubina.jpg

Pigmentación amarilla de la esclerótica y de la piel

Disfunción del hígado

Disfunción del hígado

• Disfunción de hepatocitos.Disfunción de hepatocitos.– Se altera función de los hepatocitos individuales

• Hipertensión portal:Hipertensión portal:– Aumento de P venosa intrahepática – Derivación portosistémica

• Consecuencias:– Várices esofágicas, gástricas, y umbilicales– Sangrado gastrointestinal– Encefalopatía hepática

Manifestaciones clínicas de la disfunción hepática

• A nivel del metabolismo energético:A nivel del metabolismo energético:– Hipoglucemia / Hiperglucemia – Hiperlipidemia– Encefalopatía hepática (estado mental alterado,

desorientación)

• A nivel de solubilización transporte y almacenamiento:A nivel de solubilización transporte y almacenamiento:• Ictericia (por diversos mecanismos)• Malabsorción de lípidos / Deficiencia Vit. liposolubles• Prurito (picazón intensa) x depósitos de ac. biliares en piel.• Destoxificación de fármacos alterada

Manifestaciones clínicas de la disfunción hepática

• A nivel de secreción de proteínas Plasmáticas:A nivel de secreción de proteínas Plasmáticas:– Edema (por Hipoalbuminemia: menor presión

oncótica)– Coagulopatía (Ausencia de factores coagulación)

• A nivel de funciones protectoras y depuración:A nivel de funciones protectoras y depuración:– Sepsis (Infección sistémica por invasión de patógenos)– Encefalopatía hepática

Enfermedad hepáticaEnfermedad hepática(Hepatopatía)(Hepatopatía)

Enfermedad hepática

• Hepatitis aguda• Hepatitis crónica• Cirrosis

Hepatitis AgudaHepatitis Aguda

Hepatitis aguda

• Definición:Definición:Inflamación del hígado con muerte de células hepáticasInflamación del hígado con muerte de células hepáticas

• Duración: 3 a 6 mesesDuración: 3 a 6 meses

• Etiología:Etiología:•Viral (Principal causa de hepatitis)Viral (Principal causa de hepatitis)•Tóxica Tóxica

Etiología

• Hepatitis viral:– Virus hepatitis (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV)– Virus Epstein-Bar– CMV– Varicela– Sarampión– Herpes simplex– Dengue

Patogenia de la hepatitis viral

Infección del hepatocito

Expresión de antígenos virales

Respuesta inmune

Lesión hepática

Etiología de la hepatitis

• Hepatitis tóxica:– Alcohol– Fármacos:

• Sub-clasificación:– Dependiente de la dosis (Ej: Acetaminofeno)– Idiosincrática (Independiente de dosis)

Daño hepático inducido por fármacos

Efecto Fármaco

Alteración propiedades físicas de la membrana

Estrógenos

Inhibición enzimas de membrana Metabolitos de Clorpromazina

Deterioro de la función del citoesqueleto Metabolitos de Clorpromazina

Formación de complejos insolubles en la bilis Clorpromazina

Conversión en intermediarios reactivos Acetaminofeno

Radicales libres que forman lipoperoxidos Tetracloruro de carbono

Ciclos redox con formación radicales de O2 Nitrofurantoina

Mecanismos de lesión de hepatocitos por etanol

Alteración de la membrana celular

Incrementa fluidez y permeabilidad de la membrana

Altera síntesis, transporte y secreción de glucoproteínas

Formación de mitocondrias anormales

Altera función de enzimas unidas a membrana

Exposición anormal de antígenos en la membrana



Altera capacidad del hígado para responder a tóxicos

Induce/inhibe enzimas que metabolizan xenobióticos

Altera mecanismos de protección ante metabolitos reactivos

Incrementa toxicidad del O2


Por formación de acetaldehido, un intermediario tóxico

Inhibe síntesis y exportación de proteínas hepáticas

Altera metabolismo de cofactores enzimáticos (Folato, VitE)

Altera potencial Redox de del hepatocito

Induce malnutrición

Signos y síntomas• Presentación clínica variable:

– Desde Asintomática a Fulminante– Síntomas diversos:

• Anorexia• Fatiga• Pérdida de peso• Náuseas, vómitos• Dolor (cuadrante superior derecho abdomen)• Ictericia• Fiebre• Esplenomegalia• Ascitis.

Hepatitis crónica

Hepatitis Crónica

Conjunto de trastornos caracterizados por una combinación de necrosis de células hepáticas e inflamación de gravedad variable que persiste

>6 meses

Etiología de la hepatitis crónicaEtiología de la hepatitis crónica

• Infecciones virales

• Medicamentos y toxinas

• Factores genéticos

• Hepatitis idiopática

Patogenia

Relacionada con mecanismos inmunitarios

Patogenia• Hepatitis crónica postviralHepatitis crónica postviral::

–Infección viral persistente (portadores crónicos)• HBV, 5% de los casos • HCV, 60-85% de los casos• Sobreinfección: HBV + HDV

–Células infectadas expresan Ags virales de superficie

–Citotoxicidad mediada por linfocitos

–Predispone a carcinoma hepatocelular (HBV)

Patogenia

Hepatitis crónica alcohólica o por exposición prolongada a

fármacos:

Medicamento Uso

Acetaminofeno Analgésico

Aspirina Analgésico

Etanol Abuso

Amiodarona Antiarrítmico

Isoniazida Antituberculosis

Metildopa Antihipertensor

Nitrofurantoína Antibiótico

Propiltiouracilo Antitiroideo

Sulfonamidas Antibiótico

Episodios de lesión aguda recurrentes

Necrosis de hepatocitos

Fibrosis y regeneración

Cirrosis

Patogenia• Enfermedad de hígado graso no alcohólico Enfermedad de hígado graso no alcohólico

(NAFLD):(NAFLD):

–Relacionado con sindrome metabólico–Factores de riesgo:

• Obesidad• Diabetes• Hipertrigliceridemia• Resistencia a la insulina

–Aumenta riesgo de Cirrosis y carcinoma hepatocelular

Patogenia

http://www.riversideonline.com/source/images/image_popup/d7_fatty_liver_disease.jpg

Patogenia

• Hepatitis crónica idiopáticaHepatitis crónica idiopática

– Causa desconocida

– Posible relación con trastornos autoinmunes


Hepatitis crónica: Lesión Hepática FibrosanteHepatitis crónica: Lesión Hepática Fibrosante

Signos y síntomas• Casos Sintomáticos:

– Fatiga, malestar general– Fiebre leve– Anorexia– Pérdida de peso– Ictericia intermitente leve– Hepatoesplenomegalia leve

• Pruebas de laboratorio:– Tiempo de protrombina elevado

• Complicaciones por cirrosis

Complicaciones de la hepatitis crónica grave:

• Progresión hacia Cirrosis:– Sangrado de várices– Encefalopatía– Coagulopatía– Hiperesplenismo– Ascitis

Cirrosis

Cirrosis

http://www.stanford.edu/group/virus/hepadna/2004tansilvis/

• Deformación irreversible de la estructura hepática normal

• Características:– Fibrosis hepática– Nódulos de

regeneración

Etiología

• CausasCausas:– Abuso crónico en

consumo de alcohol– Infecciosa (HBV, HCV)– Medicamentos– Genéticas– Trastornos metabólicos

Patogenia• Fibrosis hepática aumentada

• Por respuesta inflamatoria• Por cicatrización de heridas• Por inductores de fibrogénesis primaria

• Involucra • Células estrelladas y fibrogénicas

• Resultados– Alteración flujo sanguíneo– Alteración función hepatocitos

• DiagnósticoDiagnóstico:– Biopsia hepática:

• Deformación notoria de la estructura del hígado• Formación de tejido cicatrizal• Nódulos de regeneración


FIGURA 14-12 Efectos clínicos de la cirrosis del hígado. (Redibujada, con autorización, de Chandrasoma P, Taylor CE. Concise Pathology, 3rd ed. Originalmente publicada

por Appleton & Lange. Copyright © 1998 por McGraw-Hill Companies, Inc.)

Síntomas• Debido a hipertensión portal:

– Ascitis (acumulación de líquido en el abdomen – cavidad peritoneal)– Encefalopatía– Várices (sangrado)– Sensibilidad a fármacos– Hiperglucemia– Deficiencia ácidos biliares, malabsorción grasas, y vit. Liposolubles

• Debido a pérdida de hepatocitos:– Hipoglucemia– Coagulopatía– Edema periférico– Encefalopatía– Coma hepático

• Complicaciones:– Sindrome hepatorenal– Carcinoma hepatocelular


FIGURA 14-3 B: Síntesis de proteína y almacenamientode carbohidrato en el hígado. La proteína se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso, lo cual explica por qué las lesiones de las células del hígado o la inanición dan pie a una disminución de las cantidades de albúmina, fibrinógeno y protrombina en la sangre de un paciente. En varias enfermedades, la degradación de glucógeno está deprimida, con acumulación intracelular anormal de este compuesto. (RER, retículo endoplásmico rugoso [del inglés, rough endoplasmic reticulum].) (Redibujada, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)


FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado. A: Vía de transporte de grasa exógeno.

Metabolismo de Lípidos


FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado. B: Vía de transporte de grasa endógeno.



FIGURA 14-6 Metabolismo de lipoproteína en el hígado.. C: Vía de transporte inverso de colesterol. En cada una de estas tres vías, se emplean partículas de lipoproteína para solubilizar colesteril ésteres (y triglicéridos), sea

para el propósito de importación desde el tubo digestivo (A), distribución a diversos sitios (B), o transporte hacia el hígado para excreción en la bilis (C). Durante su circulación, partículas de lipoproteína específicas se transforman

por medio de la adición y eliminación de apoproteínas o mediante la acción de enzimas en el plasma o en los tejidos (p. ej., LPL, lipoproteína lipasa; CETP, proteína de transferencia de colesteril éster [del inglés, cholesteryl

ester transfer protein]). Las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) son intermediarios en la conversión de VLDL en LDL. (HDL, lipoproteínas de alta densidad [high-density lipoproteins]; LDL, lipoproteínas de baja

densidad [low-density lipoproteins].) (Redibujada de Breslow JL. Genetic basis of lipoprotein disorders. J Clin Invest. 1989;84:373.)


Complicaciones Hepatitis B

http://www.asiahep.org.hk/e_1hepb_2.htm

Secuelas infección crónica hepatitis B

http://www.asiahep.org.hk/images/e_images/sequels.jpg

http://www.researched-herbs.com/imgs/yahoo/fatty-liver-cirrhosis.jpg

Cirrosis

http://www.arizonatransplant.com/images/liver_large_3.jpg

Lobectomía


Anatomía interna


Hígado de cerdo : Lobulillos

Arbol biliar


Lobulillo hepático

http://www.enjoylongerhealth.com/liver_lobule.jpg

Cirrosis

Manifestaciones y fisiopatología de la disfunción hepática

Sindromes de función aberrante en la enfermedad hepática

Disfunción Hepatocelular

Disfunción Portosistémica

Metabolismo de energía:Metabolismo de energía:

Hipoglucemia alcohólica X

Hiperglucemia X

Encefalopatía hepática X

Hígado graso X

Solubilización, transporte, almacenamiento:Solubilización, transporte, almacenamiento:

Reacciones a medicamentos X

Sensibilidad a fármacos X X

Esteatorrea X X

Deficiencia vitaminas liposolubles X X

Coagulopatía X X

Sindromes de función aberrante en la enfermedad hepática

Disfunción Hepatocelular

Disfunción Portosistémica

Sïntesis de proteínas:Sïntesis de proteínas:

Edema debido a hipoalbuminemia X

Funciones protectoras y de depuración:Funciones protectoras y de depuración:

Hipergamaglobulinemia X

Hipogonadismo e hipoestrogenismo X X

Disfunción renal:Disfunción renal:

Retención de sodio X

Excreción alterada de agua X

Alteración metabolismo de potasio X

Insuficiencia renal aguda X

Sindrome hepatorenal X

Fisiopatología de sindromes de función aberrante en enfermedad del hígado

Algunos medicamentos inducen alteraciones morfológicas en hígado

Cambio morfológico Clase agente Medicamento

Colestasis Esteroide anabólico Metiltestosterona

Antibiótico Estolato de eritromicina

Tranquilizante Clorpromazina

Bloqueador canales Ca Nifedipina, Verapamil

Hígado graso Antibiótico tetraciclina

Anticonvulsivo Valproato de sodio

Antiarrítmico Amiodarona

Hepatitis Anestésico Halotano

Antihipertensivo Metildopa, Captopril

Enalapril

Antiinflamatorio Ibuprofeno, indometacina

Hepatitis B

• Virus tipo ADN

• Modo de transmisión:– Sangre infectada – Contacto sexual

• Mayor frecuencia en:– Consumidores de drogas

i.v. (comparten agujas)– Población homosexual


Circulación enterohepática de ABs

http://escuela.med.puc.cl/publ/DHC/imagenes/paginas_f/dhc_f1302.html

Valoración de la hepatopatía

• Aguda o crónica

• Focal o difusa

• Leve o grave

• Reversible o irreversible

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