Enfermedad intersticial: la influencia del géneroGabr ie la Tabaj , MD, FCCP

Hospi ta l de l Tórax Dr. Antonio a . Centrángolo

Secc ión de Enfermedades Di fusas y /o Interst ic ia les Asoc iac ión Argent ina de Medic ina Respi rator ia

Algunos conceptos……

Sexo: es una característica biológica◦ Clasifica a las personas como masculinas o femeninas, según las características corporales biológicas

Género: significación cultural que hace referencia a un conjunto de roles

Las enfermedades difusas del parénquima pulmonar presentan un mejor pronóstico en las mujeres……

O un peor pronóstico en los hombres??

Las diferencias radican en la mayor prevalencia de ETC en

las mujeres?

El sexo masculino es un FR de riesgo independiente para

desarrollar UIP/FPI?

Es el comportamiento de la FPI diferente en el hombre

que en la mujer?

Las diferencias radican en la mayor prevalencia de ETC en las mujeres?

Ante una paciente mujer con EPD siempre se debe descartar la presencia de una ETC….

Relación mujer: hombre en las diferentes ETC

AR: 3 a 1 LES: 6-10 a 1 Sjögren 9 a 1 Esclerosis sistémica: 5 - 14 a 1 Síndrome antisintetasa: 2,5 a 1

Rheumatology (2006) 45 (suppl 3): iii3-iii4

Estudios paralelos en ETC-EPD

UIP

NSIP

Otras

Kim E J et al. Chest 2009;136:1397-1405

NII:

FPI/UIP = 55%

NSIP idiopática= 25%

50-100%

5-25%NSI

P

NSI

P

NSI

P

NSI

P

NSI

P

La revisión histológica de los casos con ETC confirmó la presencia de una gran heterogeneidad en las patentes con un predominio global de NSIP

NI fibrosantes: idiopáticas vs ETC

Hwang J et.al. JCAT 2009; 33: 410

Pronóstico de NI fibrosantes (NSIP & UIP): Idiopáticas vs relacionadas con ETC

Park JH et. Al AJRCCM 2007; 175: 705

NII

EPD-ETC

Song et al, CHEST. 2009;136(1):23

FPI

UIP Asociada a ETC

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Su

rviv

al

0 2 4 6 8

Years

FPI

P = 0.005

Flaherty et al 2003 Am J Resp Crit Care Med 167:1410-5

UIP Asociada a ETC

Diferencias patológicas y radiológicas entre FPI y UIP asociada a ETC

Song JW et.al. Chest 2009; 136: 23

BF: sospechar AR/Sj

Hipeplasia linfoide

El sexo masculino es un FR de riesgo independiente para desarrollar UIP/FPI?

• Todos los estudios en FPI presentan mayor población de hombres que de mujeres

• Las mujeres con FPI son por lo general, posmenopáusicas

INPULSIS™-1 INPULSIS™-2

Nintedanib 150 mg bid

(n=309)

Placebo (n=204)

Nintedanib 150 mg bid

(n=329)

Placebo (n=219)

Age, years, mean (SD) 66.9 (8.4) 66.9 (8.2) 66.4 (7.9) 67.1 (7.5)

Male gender, n (%) 251 (81.2) 163 (79.9) 256 (77.8) 171 (78.1)

En ambos ensayos≈80 % varones

Predictores clínicos para diagnóstico de FPI

Fell et al., Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:832-7

OR (95% CI) p

Edad 1.11 (1.06, 1.16) < 0.0001

Hombre 1.96 (0.92, 4.19) 0.08

HRCT alveolar 0.61 (0.43, 0.87) 0.007

HRCT intersticial 17.20 (5.41, 54.70) < 0.0001

Los hombres presentan mayor prevalencia, incidencia y mortalidad por FPI

Se han postulado diversos genes que podrían jugar un rol potencial en esta asociación

De todos los genes analizados a la fecha, solo el CH3L1 y MMP7 mostraron una asociación entre sexo y FPI

Es el comportamiento de la FPI por si diferente en el hombre que en la mujer?

En general, las mujeres con FPI son postmenopáusicas

La incidencia de FPI familiar es mayor en

mujeres que en hombres

• La FPI no es la única enfermedad fibrosante en donde se identificó dismorfismo sexual

• Las mujeres están relativamente protegidas de las enfermedades fibrosantes hepáticas y renales

• Los hombres con enfermedad renal crónica progresan al fallo renal terminal más rápidamente que las mujeres

• En las fases finales de las enfermedades hepáticas y renales se ha propuesto un rol protector de los estrógenos (en modelos animales)

Am J Kidney Dis 1995;25:515–533World J Gastroenterol 2001;7:1–8

Kidney Int 2004;66:2148–2154World J Gastroenterol 2002;8:883–887

Eur J Respir Dis. 1985;66:350–352

GAP score

Tradicionalmente, la FPI se estadificaba como “leve”, “grave”, “temprana” o “avanzada” según las PFP (punto de corte: FVC ≥50% y DLCO ≥35% )

El modelo GAP incluye 4 variables que han demostrado ser predictores de pronóstico

Kolb & Collard Eur Respir Rev 2014

Sexo (G)

DLCOFVC

Edad (A)

Kolb & Collard Eur Respir Rev 2014

El rol de las hormonas sexuales no está del todo claro en lo que se refiere a respuesta frente a la injuria, inflamación y fibrosis pulmonar

En modelos animales, las ratas femeninas expuestas a la bleomicina mostraron fibrogénesis más pronunciada en comparación con los masculinos1

Más aun, la ooforectomía a las hembras se asoció con remisión de la fibrosis mientras que la adición de estrógenos restauró la respuesta fibrosante1

Se identificaron genes pro-fibrosantes estimulados por los estrógenos (TGFB1 y procolágeno 1 )

Sin embargo, otros autores2, 3 mostraron un efecto opuesto: en ratones expuestos a bleomicina, los estrógenos serían protectores mientras que los andrógenos exacerbarían la respuesta fibrosante 1Am J Pathol. 2005;166:1593

2 Hum Mol Genet. 2002;11:18553Endocrinology. 2006;147:5575

Los modelos animales han mostrado resultados contradictorios…….

Ratas hembra: Fueron sometidas a ooforectomía y a un grupo se las trató con estradiol. Se les inyectó bleomicina endotraqueal

Las ratas ooforectomizadas sin reemplazo hormonal con estradiol presentaron

menores scores de fibrosis que aquellas con estradiol El reemplazo con estradiol reanudó la respuesta fiobrosante Los fibroblastos de las ratas tratadas con bleomicina mostraron aumento de la

respuesta al tratamiento con estradiol causando aumento dosis dependiente del procolágeno 1 y factor de crecimiento trasformador β1 en comparación con los controles

Las ratas hembra podrían tener una respuesta exagerada a la injuria pulmonar en comparación con los machos debido a las hormonas femeninas, que presentan una actividad fibrosante directa

Los scores histopatológicos cuantitativos mostraron mayor fibrosis alrededor de las vías aéreas

en los machos tratados con bleomicina en comparación con las hembras

Los machos castrados, presentaron una respuesta a la bleomicina similar a la de las hembras

Los andrógenos jugarían un rol en la disminución de la función pulmonar luego de la

administración de bleomicina

American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, Vol. 39, No. 1 (2008), pp. 45-52

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 149, No. 2 (1994), pp. 450-4

Analizaron 74 pacientes con FPI con una edad promedio de 64 años

El 62% eran hombres y el 29% nunca fumaron

Determinantes de menor supervivencia

Sexo masculino (HR 1,98 IC 95%)Mayor VEF1/FVCMenor FVCMenor TLC

Hombres

Mujeres

Los hombres desaturaban más que las mujeresMujeres: mayor supervivencia global (Más aun en

casos que no cayeron de por debajo de 88% en 6MWT)

Mujeres que no desaturaron por debajo de 88%

Hombres que no desaturaron por debajo de 88%

Los hombres presentaron niveles más bajos de disnea MMRC (1.7 vs. 2.4, p=0.02), particularmente en aquellos con enfermedad más leve por DLCO

Los scores SF-12 PCS (score físico) en hombres fueron más bajos (peores) que en mujeres (p=0.01) Los valores de SF-12 MCS (score mental) fueron más bajos (peores) en mujeres que en hombres (48.3 vs.

54.4, p=0.0004)

Existen diferencias significativas entre hombres y mujeres en la QoL relacionada con la saludComparado con las mujeres, los hombres reportaron menores scores de disnea, peor SF-12 PCS pero mayor SF-12

MCSLa disnea aparentemente tendría mayor impacto en la HRQoL física de los hombres y emocional en las mujeres

conclusiones Las neumonías intersticiales no son más que patrones de reparación ya que el pulmón reacciona de manera similar ante diferentes estímulos

Debido a la mayor prevalencia de ETC en las mujeres, en todos los casos se debe descartar de manera exhaustiva e interdisciplinaria la etiología autoinmune

Si bien la mayoría de los estudios en FPI muestran un franco predominio en el sexo masculino, el rol de las hormonas sexuales no está del todo claro en lo que se refiere a respuesta frente a la injuria, inflamación y fibrosis pulmonar

Muchas gracias

gabrielatabaj@gmail.com