Dra María Elena Santolaya de PUnidad Infectología Hospital de niños Dr. Luis Calvo Mackenna

Profesor Titular PediatríaFacultad de Medicina, Universidad de Chile

msantola@med.uchile.cl

Enfermedad meningocócica...desde la prevención al tratamiento

• Investigadora Proyecto vacuna meningococo B Novartis

• Investigadora Proyecto vacuna meningococo B Pfizer

Conflictos de interés

• Clínica• Contexto epidemiológico• Rol de vacunas antimeningocócicas• Realidad Latinoamerica

Enfermedad meningocócica

Caso clínico

Anamnesis• J.G.G.• 11 meses y 29 días• RNT 37 sem AEG• Primer hijo• Sano• Vacunas: PNI al día• 7 dias antes:coriza, tos• Vive con sus padres, tíos

y primos (5 a y 1 m)

Evolución Clínica

18 / 06 , 8:00 AM

•Salen los 3 en la mañana a buscar trabajo (papá)

•Padre lo nota quejumbroso, sensación febril, decaído, calofríos, •extremidades frías

18 / 06 14:00

• Consulta en SU

• Febril 39,9°C

• Ex. Físico sin hallazgos

• Solicitan exámenes

18 / 0618:00

•ALTA:•Sd febril en evolución (10hrs)

¿Virosis respiratoria?

•Paracetamol •Control en 24 hrs en policlínico

Evolución Clínica (menos de 24 horas) 19/ 0600:40• Persiste febril

• Vómitos postprandiales (“explosivos”)

• Un episodio de temblor, con rigidez de cuello y EESS. Mirada desviada sin conexión

• Convulsión Tónico clónica Generalizada 40 segs.

Reingresa SU• T 38°C

• Post ictal

• Sin signos meníngeos

• Examen fisico:• Cianosis peribucal

19/063:00- Febril- Vómitos- Cianosis peribucal- Mala perfusión• PA 46/21• FC 200x`

• Meningoccocemia con meningitis por Neisseria meningitidis serogrupo W en un niño de 11 meses y 29 días

• Enfermedad inmunoprevenible

Diagnóstico

Neonatos(< 2 m)

Lactantes y pre escolares(3 m–5 años)

Escolares, adolescentes y adultos

(>5 años)

Streptococcus grupo B Escherichia coli y otros

bacilos entéricos gram-negativos Listeria monocytogenes

Haemophilus influenzaetipo b Streptococcus

pneumoniae Neisseria meningitidis

S pneumoniae N meningitidis

Sáez-Llorens X, et al. Lancet. 2003;361:2139-2148.

Meningitis bacteriana y sepsis: agentes etiológicos según edad

24

Primeros síntomas: Cefalea, odinofagia

4 horas: Sed

6 horas: Dolores generalizados, fiebre

9 horas: Disminución del apetito

Síntomas INESPECÍFICOS

10 horas: Nauseas, vómitos

12 horas: Irritabilidad

14 horas:Somnolencia

15 horas:Dificultad para respirar

16 horas:Diarrea, rigidez de nuca

17 horas:Pies y manos frías

18 horas:Color anormal de la piel

19 horas:Exantema

23 horas:Confusión/delirio

Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403.

24 horas:Compromiso conciencia

MeningococcemiaMeningococcemia

Presentación clínica• En una serie de 100 niños

con enfermedad invasora por N. meningitidis:

– 71% fiebre – 42% hipotensión/llene

capilar lento– 49% petequias y/o púrpura– 34% vómitos – 30% letargia/irritabilidad– 16% purpura fulminans– 11% exantema

maculopapular

Presentación clínica

*Primary without other clinical syndromes.Rosenstein NE, et al. J Infect Dis. 1999;180:1894-1901.

Formas clínicas de la enfermedadmeningocócica

• Clínica• Contexto epidemiológico• Rol de vacunas antimeningocócicas• Realidad Latinoamerica

Enfermedad meningocócica

Distribución serogruposDistribución de serogrupos en ChileDisminución serogrupo B/aumento de W

Incidencia/LetalIncidencia/letalidad 1990-2012

• N°de casos por año• Distribución por edad• Serogrupos?• Regiones?

¿Y qué pasa en Argentina?

2012 2013 2014

casos 289 287 272tasas ,720 ,715 ,678

,105

,155

,205

,255

,305

,355

,405

,455

,505

,555

,605

,655

,705

,755

0

50

100

150

200

250

300

Tasa

s

Caso

s Casos y tasas de enfermedad meningocócica (EM) Años 2012 a 2014. Argentina

Fuente: SNVS-Sivila-C2- INEI- ANLIS. Malbrán,. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación

Tasa *100.000 hab.

280 casos/añoTasa:0,7/100.000

<1 1 a 4 5 a 9 10 a 14 15 a 19 20 a 24 25 a 34 35 a 44 45 a 64 > 65

casos2012 101 79 12 16 17 7 8 9 22 12

caos2013 93 85 27 17 6 7 10 13 18 8

casos2014 109 66 27 7 8 7 9 8 14 10

tasa2012 14,737 2,979 ,355 ,457 ,480 ,212 ,128 ,180 ,285 ,292

tasa2013 13,570 3,205 ,799 ,485 ,169 ,212 ,161 ,261 ,233 ,195

tasa2014 15,904 2,488 ,799 ,200 ,226 ,212 ,144 ,160 ,181 ,244

,000

2,000

4,000

6,000

8,000

10,000

12,000

14,000

16,000

18,000

0

20

40

60

80

100

120

Tasa

s por

100

.000

hab

Caso

s

Fuente: SNVS. INEI- ANLIS. Malbrán. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación

Casos y tasas de EM distribuidos según grupo etario. Años 2012 a 2014. Argentina

79% < de 1 año

Tasa <1 año: 14,7/100.000

2%

4%0%

60%

0%

2%

6%

9%

3% 5%9%

0%

Artritis

Bacteriemia

Epiglotitis

Menigitis

Meningitis -Neumonia

Neumonía

S/D

Sepsis

Menigococemia con meningitisMeningococemia

EI no especif.

Fuente: SNVS. INEI- ANLIS. Malbrán, Lab. Bacteriología Clínica. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación

Presentación clínica de EM. Años 2012 a 2014. Argentina

EM: Distribución porcentual de serogruposArgentina. Años 2000 a 2014

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Caso

s

E

X

NG

W

Y

C

B

Fuente: SIREVA II-SNVS. INEI- ANLIS. Malbrán. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación

1,372

1,085 1,048

,860,772

,665

,540,441 ,423 ,412 ,391 ,365 ,365 ,347 ,343 ,314 ,300 ,272 ,270

,201,122 ,114

,065

,000

,200

,400

,600

,800

1,000

1,200

1,400

1,600

"tasa trienal *100.000 hab"

Incidencia de EM según jurisdicciónAños 2012 a 2014. Argentina

Fuente: SNVS. INEI- ANLIS. Malbrán. DiNaCEI, Ministerio de Salud de la Nación

Ninguna jurisdicción presentó situación de brote

• Clínica• Contexto epidemiológico• Rol de vacunas antimeningocócicas• Realidad Latinoamerica

Enfermedad meningocócica

• Prevención a través de vacunación programática: clave en el control

BA C W Y

H. influenzae(1 tipo)

S. pneumoniae(25 serotipos)

N. meningiditis(5 serogrupos)

Enf invasora Enf invasora Enf invasora y fulminante

Vacuna conjugada

Hib

Vacuna conjugada

S. pneumoniae

Vacuna conjugada

Meningococo

Vacuna anti meningococo B

eg, PCV7, PCV10, PCV13 MenC, MenACWY

Bacterias capsuladas como causa de meningitis y sepsis

Neisseria meningitidis

Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.

Lipooligosaccharide

Outer membranePeriplasmic spaceCytoplasmic membrane

Pilus

Polysaccharide capsule (serogroup)

Phospholipid

Cytoplasmic-membrane proteins

Outer-membrane proteins(serotype/serosubtype)

Polisacárido capsular: Serogrupos (13)A, B, C, W, Y

r

• Ag: Polisacárido capsular purificado, N. meningitidisserogrupo específico 1. Segura y efectiva1

1. Price. Curr Pharm Des 2007;13:2009-14; 2. Post et al. Infect Immun 2003; 647-55; 3. Modified from Rosenstein et al. N Engl J Med 2001;344:1378-88.

VacunaPolisacáridocapsular3

N. meningitidis 2

Vacunas polisacáridas

Vacunas conjugadas

• Conjugación química de PS de N. meningitidis a proteínas transportadoras1

• Mejoría de la respuesta inmune sobre las vacunas polisacáridas1

1. Harrison. Cl

Conjugación a prot transportadora4

carrier

Polisacáridocapsular3

N. meningitidis2 Vacuna

Vacunas conjugadas

1. Harrison LH. Clin Microbiol Rev. 2006;19:142-164; 2. Post DMB, et al. Infect Immun. 2003:647-655; 3. Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388; 4. Ravenscoft N, et al. In: Frosch M, Maiden MCJ, eds. Handbook of Meningococcal Disease. 2006:chap 17.

• Polisacáridas- A y C; A/C/W/Y

• Conjugadas:- C; A/C/W/Y

• Dificultad en serogrupo B – Similitud del PS capsular con moléculas de adhesión

de células neurales humanas. Lo H, Lancet InfectiousDisease 2009; 9(7): 418-427.

Finne J, J Immunol. 1987; 138:4402 -4407

Vacunas Nmen

• Desarrollo vacunas antimeningocócicas• Vacunas antimeningococo ACWY• Vacunas antimeningococo B

Vacunas antimeningocócicas

Fabricante Vacuna Componentes AdjuvanteWyeth Vaccines Meningitec™ 10 μg O-acetylated group C

Oligosaccharide conjugated to 11–25 μg CRM197

AlPO4

Novartis Vaccines Menjugate® 10 μg O-acetylated group C Oligosaccharide conjugated to 11–25 μg CRM197

Al(OH)3

Baxter Bioscience NeisVac- C™ 10 μg de-O-acetylated group C Oligosaccharide conjugated to 10–20 μg tetanus toxoid

Al(OH)3

GSK Menitorix™ 5 μg Hib polysaccharide & 5 μg group C polysaccharide each conjugated to ~17.5 μg of tetanus toxoid

None

Granoff DM, Harrison L, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, editors. Vaccines. 5th ed. Saunders; 2008.

Vacunas conjugadas meningococo C

*Casos confirmados por laboratorio. Gray SJ, et al. J Med Microbiol. 2006;55:887-896.

-54%

-49%-42% -47%

B

C

W-135

Y

A

X

Introducción de la vacuna conjugada serogroupo C

Años

93% de reducción

enfermedad serogrupo C

0

Número deCasos*

500

1000

1500

2000

2500

3000

1998/99 1999/00 2000/01 2001/02 2002/03 2003/04

Programa de vacunación con MenC conjugada Reino Unido

En 1999, el Reino Unido introdujo la vacuna en el esquema de vacunación de rutina a los 2, 3 y 4 meses de edad, y a todos los niños menores de 18 años en una campaña de “catch-up”

*Casos confirmadosTrotter CL, et al. Lancet. 2004;364:365-367.

300

Número de

casos*

250

200

150

100

50

01995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Grupos de edades

0 a 19 años

≥20 años

Años

Evidencia de Efecto Rebaño

Introducciónde la vacuna

Efecto rebaño después de la vacunación anti Meningococo C en <18 años. Reino Unido

Fabricante Vacuna Componentes AdjuvanteSanofi Pasteur

(desde 9 meses)Menactra® 4 μg each of serogroups A, C, Y and W-

135 polysaccharides conjugated to diphtheria toxoid

none

Novartis Vaccines(desde 2 meses)

Menveo™ 10 μg of serogroup A & 5 μg each of serogroups C, W-135 and Y

polysaccharides conjugated to CRM197

none

Composición de las vacunas tetravalentesconjugadas A/C/W/Y

GSK(desde 12 meses)

Nimenrix® 5 μg polysaccharide from each of serogroups A, C, Y and W-135 conjugated to ~44 μg of TT

none

• Desarrollo vacunas antimeningocócicas• Vacunas antimeningococo ACWY• Vacunas antimeningococo B

Vacunas antimeningocócicas

• Antígeno: Vesículas de mb externa (OMV) o “blebs”– OMV: Contienen proteínas de mb externa, porinas, fosfolípidos, y lipopolisacáridos

1. Perrett KP, et al. Expert Opin Ther. 2005;5:1611-1625; 2. Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001; 344:1378-1388; 3. Devoe IW, et al. J Exp Med. 1973;138:1156-1167; 4. Pizza M, et al. Science. 2000;287:1816-1820.

Vesículas de mb externa de Neisseria meningitidis3

Mb externa2 Vacunas

Vacunas de vesículas de membrana externa (OMV)

• Década 90, Nueva Zelanda – incidencia EM de 1,6 a 17 x 100.000 hab. – Serogrupo B

– 2004: Vacuna OMV con la cepa epidémica (MeNZB)• Eficacia

- 80% en < 5 años- 96% en adultos

– Limitación: Variabilidad antigénica– Ac protectores frente a cepa homóloga– Inmunidad serosubtipo específica

Galloway Int J Epidemiol 2009;38(2):413-418 Lennon ClinInfectDis 2009;49:597-605 .

Jackson, Archives ofDisease in Childhood 2009;94 (10):745-751

Vacunas OMVNmen B

Expresióny

purificación en un vector Proteínas

purificadas

Immunización

Proteínas expresadas en Escherichia coli son purificadas y usadas para

immunizar ratones

Basado en la secuencia genómica de N meningitidis, se identifican

ORFs que potencialmente codifican proteínas antigenicas

Vaccinología reversa

100,000

200,000

300,000

400,000

500,000

600,000

700,000

800,000

900,0001,000,000

1,100,0001,200,000

1,300,000

1,400,000

1,500,000

1,600,000

1,700,000

1,800,000

1,900,000

2,000,000

2,100,0002,200,000

IHT-A

IHT-B

IHT-C

1

Identificación proteínas

antigénicas con actividad

bactericida

Confirmación: presencia de proteínas expresadas

y de acs producidos

ORF = open reading frame (marco de lectura abierto) Based on Rappuoli R. Vaccine. 2001;19:2688-2691; Tettelin H, et al. Science. 2000; 287:1809-1815; Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.

Vaccinología reversa

• Primario– Medir la inmunogenicidad de una, dos o tres dosis de

4CMenB en adolescentes sanos

• Secundario – Evaluar la seguridad y tolerabilidad de 4CMenB en

adolescentes sanos, en distintos esquemas de vacunación

Objetivos del estudio

4CMenB administrada 1-, 2-, y 3-dosis

Cepa de referenciaAg vacuna: fHbp NadA PorA P1.4

% Sujetos con títulos hSBA ≥1:4

53184 212 238 GMTs

69 466 713 57943

91 122 121

4.4

2.6

3.6

Placebo: n=108; 4CMenB 0: n=335-356; 4CMenB 0-1: n=330; 4CMenB 0-2: n=319-320; 4CMenB 0-1-2: n=303-304.

Phase IIb/III in AdolescentsStudy V72P10 in Chile

Placebo 4CMenB 0 4CMenB 0-1 4CMenB 0-2 4CMenB 0-1-2

Porcentaje de sujetos con Acs bactericidas, en título ≥1:4

0

20

40

60

80

100

% d

e to

das

las

dosi

s

4CMenB PlaceboLeve/moderada

Severa

Reacciones acumuladas frente a todas las dosis de 4CMenB(n = 3330) y placebo (n = 2739)

• 1631 adolescentes enrolados• 6 meses: 1431 (88%) • 2 dosis: 99–100% sujetos tienen títulos hSBA ≥ 4• Tolerable• Sin EAS relacionados a la vacuna• Resultados sugieren que dos dosis, separadas por

uno o dos meses, darían una adecuada protección

Conclusiones

Latinoamerica: Brasil meningococo C desde 2009Chile, vacuna ACWY desde 2012

Número de casos de enfermedad por meningocócica W por edad, 2013

Mayor N° de casos, < de 1 año

Hay vacuna ACWY aprobada desde los dos meses

Enfermedad meningocócica...desde la prevención al tratamiento

Serogrupos de meningococo 2014

• Hospitalización UTI primeras 24 horas• Vía aérea• Manejo volúmenes• Manejo presión intracraneana• Antimicrobianos:

- Ceftriaxona 100 mg/kg/día• Prevención en los contactos

Tratamiento

Redondeando

Epidemiología

Dg y tratamiento oportuno

Reconozca la enfermedad

Notificación inmediata

Relevante para un pediatra

Manténgase actualizado, septiembre/2015

Reanimación, UCI, urgencia uso antimicrobianos

Epidemiología

Comportamiento cíclico

Conocer la historia

Alta letalidad pese a avances, particularmente W

En cuanto a las vacunas

Vacunas disponibles A, C, W, Y y serogrupo B

Argentina. Predominancia histórica serogrupo B. Emergencia W (50 y 50%)

The Doctor,1887 Sir Luke Fildes

Muchas gracias