Enfermedades Del Aparato Digestivo . Enfermedades Hepáticas

Medicine. 2012;11(10):573-80 573

Factores de riesgo y mecanismos de toxicidad heptica. Dao heptico inducido por medicamentos y txicos (excluido el alcohol)E.V. Perdicesa, F. Martn-Ocaaa, M.I. Lucenab y R.J. AndradeaaUnidad de Gestin Clnica de Aparato Digestivo. bServicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Facultad de Medicina. Mlaga. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de enfermedades hepticas y digestivas (CIBERehd). Barcelona. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLa hepatotoxicidad es una infrecuente pero temible reaccin adversa a los medicamentos que su-pone una seria amenaza para el desarrollo de los tratamientos farmacolgicos, y un problema de salud de importancia creciente por su gravedad potencial. La gran mayora de las incidencias que se ven en clnica estn causadas por frmacos de uso comn que son inocuos para la mayora de los pacientes, lo que prueba que existe un componente gentico de predisposicin. Clnicamente puede simular cualquier otra enfermedad heptica y contina siendo un desafo, ya que no existen hallazgos patognomnicos. Para el diagnstico es esencial la sospecha, una detallada historia de exposicin a frmacos, as como descartar otras causas de dao heptico. La evaluacin de cau-salidad puede reforzarse usando escalas diagnsticas. El papel de la biopsia en el diagnstico de la hepatotoxicidad es controvertido. No existe un tratamiento especfico, salvo la retirada del agen-te causal y las medidas de soporte.

AbstractRisk factors and mechanisms of liver toxicity. Toxicants and drug-induced liver damage (excluding alcohol)

Drug-induced liver injury is an uncommon but potentially severe adverse reaction to drugs, which still nowadays challenges drug development and is a growing health problem. The bulk of reactions seen in clinical practice are caused by drugs in common use and otherwise safe for the vast majority of patients, which suggests that idiosyncratic hepatotoxicity has an important genetic basis. Hepatotoxicity can resemble any other hepatic disorder and continuous to be a challenge for clinicians since it is not associated with specific features. For diagnosing hepatotoxicity the suspicion is crucial and must be followed by a careful questioning on drug exposure as well as by a thorough exclusion of alternate causes. Causality assessment can be reinforced, using diagnostic scales. The role of liver biopsy is controversial. There is no specific therapy for hepatotoxicity asides the prompt withdrawal of the culprit drug and supportive measures.

Palabras Clave:

- Hepatotoxicidad

- Dao heptico

- Factores de riesgo

- Causalidad

- Cronicidad

Keywords:

- Hepatotoxicity

- Drug-induced liver injury

- Risk factors

- Causality

- Chronicity

01 ACT 1 (573-580).indd 573 8/5/12 07:54:09

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/06/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

574 Medicine. 2012;11(10):573-80

EnFERMEDADES DEL APARAtO DIGEStIVO (X)

Introduccin

La hepatotoxicidad causada por frmacos, pero tambin por medicinas alternativas, productos de herboristera y suple-mentos dietticos, se est convirtiendo en un problema de salud de importancia creciente. Esta entidad tambin cono-cida como DILI (drug-induced liver injury) es la causa ms frecuente de interrupcin prematura del desarrollo, y de re-tirada de un frmaco del mercado, as como de aproximada-mente el 15% de los casos de fallo heptico agudo1.

La mayora de las reacciones adversas hepticas son im-predecibles, y se deben principalmente a la interaccin de varios factores: un frmaco con capacidad para generar radi-cales txicos para el hgado, un sujeto genticamente suscep-tible y la intervencin de factores ambientales2.

Epidemiologa

La incidencia del dao heptico inducido por medicamentos no es del todo bien conocida debido a la escasez de estudios prospectivos y a la relativa baja frecuencia con la que ocurre, siendo un diagnstico mucho menos frecuente que el de otras enfermedades hepticas3.

La incidencia de DILI en la poblacin general se estima entre 1-2 casos por 100.000 habitantes al ao4. En la prctica, el riesgo de hepatotoxicidad idiosincrsica asociada al consu-mo de la mayora de los agentes farmacolgicos se cree que oscila entre 1/10.000 a 1/100.000 sujetos expuestos2.

Existe una marcada variabilidad geogrfica en cuanto a los agentes responsables de DILI. En los pases occidentales

la mayora de los casos se deben a antibiticos, anticonvulsio-nantes y frmacos psicotropos3. En dos importantes bases de datos de DILI de casos prospectivos (Registro de hepatotoxi-cidad espaol y americano), los antibiticos, los antiinflama-torios no esteroideos (AInE) y los frmacos con accin a nivel del sistema nervioso central son los principales res-ponsables, siendo la amoxicilina-clavulnico el agente que con ms frecuencia provoca hepatotoxicidad1,3-5.

Por el contrario, en los pases asiticos, los suplementos dietticos y los agentes de herboristera son los principales responsables, siendo stos causantes en los pases Occidenta-les de menos del 10% de los casos, aunque esta proporcin se est incrementando3.

Factores de riesgo

Intervienen factores propios del frmaco, del husped de tipo gentico y no gentico y ambientales (tabla 1).

Del propio frmaco

La hepatotoxicidad directamente relacionada con la dosis de un compuesto es llamada intrnseca, dosis dependiente o tipo A. Un ejemplo de este tipo de hepatotoxicidad es la producida por paracetamol. Por el contrario, la hepatotoxicidad idiosincrsica o tipo B, que representa la mayora de los casos en la prctica clnica, se caracteriza por no ser predecible (no basada en la farmacologa del medicamento). Dicha variedad se subclasifica en inmunoalrgica (cuando existen manifestaciones sugestivas

de alergia) y metablica (cuando di-chas manifestaciones estn ausentes), aunque es ms una divisin arbitra-ria y probablemente con frecuencia ambas se solapan6.

El metabolismo de los frma-cos en el hgado se produce funda-mentalmente en dos fases. Las re-acciones de fase I consisten en reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis que conllevan la forma-cin de nuevos grupos funcionales ms hidrosolubles, con lo que se facilita su excrecin biliar y urina-ria. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugacin en las que el frmaco o un metabolito de-rivado de ste se acoplan con subs-tratos endgenos como el cido glucurnico, actico o sulfrico, que nuevamente generan metaboli-tos ms solubles facilitando su ex-crecin. Durante las reacciones de fase I se pueden generar interme-diarios reactivos con capacidad de producir toxicidad he ptica, inclu-yendo necrosis, apoptosis y disfun-cin mitocondrial. La capacidad

TABLA 1Patrones de lesin en la hepatotoxicidad y factores de susceptibilidad asociados a frmacos especficos

Tipo de lesin Frmaco Factor de riesgo

Hepatitis hepatocelular Paracetamol Alcoholismo, ayuno, isoniazida

Isoniazida Alcoholismo, edad avanzada, genotipo lento NAT-2, rifampicina, VIH, HVB, HVC

Diclofenaco Sexo femenino, osteoartritis

Colestasis canalicular Contraceptivos orales Mutacin en ABCB4 (MDR-3)

ABCB11 (BESP)

Hepatitis colestsica Amoxicilina-clavulnico Varones, edad avanzada, alelos HLA clase I y II

Eritromicina, clorpromacina

Granuloma Fenitona Dficit gentico epxido hidrolasa

Alopurinol Insuficiencia renal

Sulfonamidas VIH, acetiladores lentos

Hepatitis crnica Nitrofurantona Sexo femenino, edad avanzada

Diclofenaco, metildopa, bentacepam

Esteatosis macrovesicular Tetraciclina Administracin intravenosa, embarazo

Esteatosis microvesicular cido valproico Nios, otros anticonvulsantes mutacin POL G1

NRTI

Esteatohepatitis no alcohlica Amiodarona Tratamiento prolongado (> 1 ao)

Tamoxifen Hgado graso

Fibrosis/cirrosis Metotrexato Dosis diaria, alcoholismo, obesidad, hgado graso, diabetes, hepatitis crnica

Adenoma heptico Contraceptivos orales Dosis total y duracin del tratamiento

BSEP: bomba exportadora de sales biliares; MDR-3: transportador resistente multifrmacos-3; NAT-2: N-acetyltransferasa-2; NRTI: nuclesidos inhibidores de la transcriptasa inversa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HVB: hepatitis vrica B; HVC: hepatitis vrica C; POL G1: ADN polimerasa mitocondrial gamma.

01 ACT 1 (573-580).indd 574 8/5/12 07:54:09


Medicine. 2012;11(10):573-80 575

FACtORES DE RIESGO y MECAnISMOS DE tOXICIDAD HEPtICA. DAO HEPtICO InDUCIDO POR MEDICAMEntOS y tXICOS (EXCLUIDO EL ALCOHOL)

de generar estos radicales txicos es muy variable, siendo ms acusada para unos frmacos que para otros6.

El concepto de DILI idiosincrsico incluye la carencia de una clara relacin con la dosis, pero datos recientes estn cambiando esta visin, al demostrarse que medicamentos que se administran a una dosis diaria igual o mayor de 50 mg se asocian a un mayor riesgo de fallo heptico, muerte y tras-plante que aqullos cuya dosis diaria ptima es igual o inferior de 10 mg. De hecho, el 77% de los 598 casos de DILI idio-sincrsico incluidos en la base de datos de Suecia se atribuye-ron a frmacos con medicamentos que se administran en una dosis diaria igual o superior a 50 mg, y slo un 9% a agentes consumidos en dosis inferiores o iguales a 10 mg diarios7.

Del husped

No genticos

Edad. La edad avanzada se ha considerado clsicamente un factor de riesgo general de desarrollo de hepatotoxicidad, aunque actualmente slo se acepta este concepto para algu-nos frmacos6. Se ha descrito una mayor vulnerabilidad a la isoniazida8,9 y a la colestasis inducida por amoxicilina-clavu-lnico en personas mayores10,11. La edad avanzada parece te-ner un impacto en la expresin fenotpica del dao heptico, presentando predileccin por el patrn colestsico12,13. Por el contrario, el cido valproico y la eritromicina son ms comu-nes en casos de hepatotoxicidad en la infancia14, sin olvidar el sndrome de Reye causado por el cido acetilsaliclico15.

Sexo. El gnero femenino clsicamente se ha considerado un factor de riesgo, debido, en parte, a que las mujeres consu-men ms frmacos. Sin embargo, nuevos datos epidemiol-gicos muestran una distribucin similar de casos de dao heptico inducido por medicamentos en ambos sexos5,12,13, existiendo mayor prevalencia en el gnero femenino tan slo en edades tempranas13. El gnero fememino s es considera-do un factor de riesgo para el desarrollo de fallo heptico fulminante12. Por otro lado, las mujeres presentan con mayor frecuencia un patrn de dao heptico hepatocelular13.

Raza. La raza negra es ms susceptible al sndrome de hiper-sensibilidad por anticonvulsionantes16, mientras que la raza caucsica parece tener un riesgo aumentado de toxicidad he-ptica por flucoxacilina17.

Trastornos hepticos pre-existentes. Hepatopata crnica de origen viral (B o C). Los individuos con infeccin vrica por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC) tienen un riesgo incrementado de toxicidad heptica idiosincrsica, al menos con algunos frmacos, debido a alteraciones farmaco-cinticas, disregulacin en la expresin de citocinas y altera-ciones en la ruta metablica de frmacos18-23.

Coinfeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/VHC o VHB. Se ha observado un aumento de alanina aminotransferasa (ALt) respecto a los monoinfectados, pero es difcil en ocasiones distinguir entre hepatotoxicidad y exa-

cerbacin de la enfermedad heptica subyacente21-23. Se ha descrito un aumento de riesgo de hepatotoxicidad por iso-niazida o elevacin de transaminasas con la terapia antrirre-troviral de gran actividad (tARGA)24.

Esteatohepatitis no alcohlica y obesidad. no han demostra-do mayor riesgo de hepatotoxicidad, salvo en casos de hepa-toxicidad por metotrexato y tamoxifeno23,25-27.

GenticosLa hepatotoxicidad idiosincrsica ocurre en una minora de sujetos que toman frmacos de uso comn que son seguros para la mayora de los pacientes, y no se puede predecir ni por las caractersticas farmacolgicas ni por la dosis adminis-trada del frmaco. Adems, la recurrencia de dao heptico, con la reexposicin al medicamento, con frecuencia ocurre en circunstancias clnicas diferentes, lo que indica que la sus-ceptibilidad depende principalmente de factores genticos28.

Las molculas del complejo mayor de histocompatibili-dad participan en la presentacin de antgenos a clulas in-munocompetentes y en la regulacin de la respuesta inmune, y han dado seales de asociacin con la hepatotoxicidad en recientes anlisis amplios del genoma (GWAS). Un reciente GWAS llevado a cabo en grupos de poblacin del noroeste de Europa y Espaa ha confirmado la asociacin existen- te entre el DRB1*1501 y el dao heptico producido por amoxicilina-clavulnico y ha establecido nuevas asociaciones con molculas HLA tipo I y II en esta entidad. La asociacin ms significativa se observ para A* 0201-B*0702-DRB1*1501-DQB1*0602 en el noroeste de Europa (p = 00074; odds ratio [OR], 13) y en Espaa (p = 0013; OR, 20). Una asociacin significativa para A*0201-B*1801 slo se identific en espa-oles (p = 015; OR, 6,4)29.

Los alelos HLA de clase II DRB1 15 y DQB1 06 incre-mentan la susceptibilidad de desarrollar un patrn colestsi-co/mixto ante un dao heptico. Esto explicara en parte por qu un mismo medicamento puede dar lugar a distintos pa-trones de dao30.

La hepatotoxicidad inducida por flucoxacilina est estre-chamente ligada a HLA B* 570117. Este alelo que incrementa en ms de 80 veces la probabilidad de sufrir toxicidad por este antibitico es el mismo alelo que determina la suscepti-bilidad a las reacciones de hipersensibilidad a abacavir, y que est presente en menos de un 4% de europeos caucsicos31.

La colestasis inducida por estrgenos se asocia a mutacio-nes en el gen ABCB11 que codifica la bomba exportadora de sales biliares32 y la toxicidad heptica por valproato a mutacio-nes de la ADn polimerasa mitocondrial gamma POL G133.

El genotipo doble nulo de la glutatin transferasa citos-lica (GST, M1 T1) enzima esencial en la defensa contra el estrs oxidativo, supone un aumento de riesgo de toxicidad heptica con distintos medicamentos, sobre todo con AInE y antibiticos34.

Es importante tener en cuenta que ningn factor genti-co hasta el momento actual ha demostrado ser lo suficiente-mente predictivo del riesgo de hepatotoxicidad en un indivi-duo determinado2. no obstante, el conocimiento de asociaciones genticas abre nuevas hiptesis sobre los posi-bles mecanismos de toxicidad involucrados.

01 ACT 1 (573-580).indd 575 8/5/12 07:54:09


576 Medicine. 2012;11(10):573-80


Ambientales

Alcoholno hay evidencia de que el alcohol incremente la toxicidad de frmacos potencialmente hepatotxicos, con excepcin del paracetamol6.

Terapia concomitanteEl consumo de frmacos potencialmente hepatotxicos, jun-to con otra medicacin, puede incrementar el riesgo de he-patotoxicidad4. Un ejemplo es el uso concomitante de isonia-zida y rifampicina, un potente inductor microsomal que incrementa el riesgo de hepatotoxicidad por isoniazida35.

Mecanismos de toxicidad por frmacos

Los mecanismos de toxicidad idiosincrsica son muy poco conocidos actualmente.

El proceso de biotransformacin de molculas nativas comprende reacciones oxidativas catalizadas por el citocro-mo P-450 (CyP), seguidas de una desactivacin de los posi-bles metabolitos reactivos generados generalmente a travs de la conjugacin con cido glucurnico o sulfato, epxido hidrolasa o glutatin y finalmente exportacin del compues-to al torrente circulatorio para su filtrado por el glomrulo renal o al canalculo para su transporte al sistema biliar. Du-rante este proceso el dao heptico se puede producir por diversas vas36,37 que incluyen la formacin de enlaces cova-lentes (aductos) entre el metabolito reactivo y protenas ce-

lulares, y la generacin de estrs oxidativo por el consumo de glutatin (fig. 1).

Los genes del proceso de metabolismo de los xenobiti-cos son candidatos atractivos en la bsqueda de polimorfis-mos que puedan explicar la susceptibilidad de algunos sujetos a sufrir hepatotoxicidad idiosincrsica, en especial el CYP por su papel en la generacin de especies reactivas. Reciente-mente, los polimorfismos del CYP2C9 y 2C19, enzimas res-ponsables del metabolismo de ms de 100 frmacos de uso comn, han sido explorados en una cohorte amplia de pa-cientes con hepatotoxicidad bien definida, y no se hallaron diferencias con los controles38. En realidad, un CYP normo-funcionante sera necesario para la generacin de especies reactivas y, as, es interesante sealar que el tipo salvaje homocigoto del CYP2E1 c1/c1 se asoci con un riesgo mayor de hepatotoxicidad por isoniazida, comparada con las varian-tes allicas mutantes CYP2E1 c2/c2 o c2/c139.

En otras ocasiones, los medicamentos pueden dificultar la funcin mitocondrial, disminuyendo la oxidacin de la grasa y/o la produccin de energa, dando lugar a la muerte celular40,41.

Una hiptesis ampliamente aceptada actualmente (the danger hypothesis) sostiene que para la produccin de una le-sin heptica txica significativa sera necesario un proceso de respuesta a un estmulo de menor entidad. Dicho estmu-lo podra ser el dao leve subclnico (inducido por los meta-bolitos reactivos) que precede a los episodios de hepatotoxi-cidad clnicamente expresiva, o tambin el producido por otras condiciones como una infeccin vrica o una enferme-dad sistmica42.

Una vez iniciada la lesin hep-tica idiosincrsica, su extensin e intensidad pueden depender de la integridad de las vas de adaptacin (fig. 1). Existe una evidencia cre-ciente de que el sistema inmune innato es un importante modula-dor de la gravedad y la progresin de la lesin heptica inducida por paracetamol, pero el concepto po-dra aplicarse tambin a las hepato-toxinas idiosincrsicas36,37.

Clnica

Los sntomas de DILI son muy va-riables e inespecficos. Pueden in-cluir cansancio, nuseas, dolor ab-dominal, fiebre, coluria, ictericia y prurito. El prurito precoz ocurre t-picamente en casos de DILI colest-sico. Sntomas de hipersensibilidad (rash, fiebre, edema facial, linfa-denopatas, eosinofilia o linfocitosis atpica) pueden ayudar al diagnsti-co de DILI y son tpicos de determi-nados agentes como los anticonvul-sionantes, sulfamidas y alopurinol3.

Fig. 1. Vas potenciales de lesin heptica en la hepatotoxicidad y respuesta del sistema inmune. GSH: glu-tatin reducido; IL: interleucina; INF: interfern; NK: natural kiler; TNF: factor de necrosis tumoral.

Sistema inmune innato

Fases I, II y III

Respuesta protectoraIL-10Il-6Eicosanoides

Respuesta inamatoriaINFTNFFas L

Metabolito reactivo

Toxicidad intracelularApoptosis

Necrosis (-ATP, lisis)

Respuesta inmunoalrgica

Fijacin de protenas

HaptenizacinDaomitocondrial

Deplecin GSHEstrs oxidativo

Clulas Kupffer

Amplicacin

Clulas NK/NKT

seal

dange

r

Recuperacin

AdaptacinTolerancia

Daoheptico

01 ACT 1 (573-580).indd 576 8/5/12 07:54:10


Medicine. 2012;11(10):573-80 577


Diagnstico

La ausencia de marcadores bioqumicos, as como de pruebas diagnsticas especficas para atribuir a un determinado fr-maco una lesin heptica, convierten al dao heptico indu-cido por medicamentos en un diagnstico de exclusin3,6. De ah el gran valor que tiene, en primer lugar, realizar una historia clnica lo ms completa y detallada posible.

El tiempo de latencia del DILI se mide desde el primer da en que el agente sospechoso es ingerido, hasta el da en que aparecen los sntomas, la ictericia o las alteraciones enzi-mticas. Esto no siempre es fcil de determinar, pues puede que el inicio de la medicacin no est claro, los sntomas iniciales sean muy vagos, los resultados de los test se hayan obtenido de forma arbitraria y la medicacin se haya admi-nistrado de forma intermitente. Por otro lado, es importante recordar que el comienzo del dao puede ocurrir das o se-manas despus de que la medicacin se haya suspendido, como ocurre con la amoxicilina-clavulnico3,6.

Es importante recoger las alergias o intolerancia a medica-mentos, antecedentes de transfusiones, alcoholismo, hepatitis, piercings, as como situaciones de fallo cardaco, hipotensin, hipoxia, (circunstancias stas ltimas que pueden dar lugar a una hepatitis isqumica) complicaciones de sepsis o de nutricin pa-renteral total. En definitiva, conocer si existe alguna causa que pudiera determinar un aumento de las enzimas hepticas.

El diagnstico de DILI, adems de en los antecedentes y la clnica, se va a apoyar en los parmetros analticos, as

como en la exclusin de otros trastornos. no est del todo bien establecido qu trastornos deben ser excluidos3. Es ne-cesario excluir otras causas de enfermedad heptica como hepatitis aguda A, B o C autoinmune, enfermedad de Wilson, colangitis esclerosante primaria, hepatitis E, enfermedad de injerto contra husped y un origen pancreato-biliar. Actual-mente es aconsejable la exclusin de hepatitis aguda E debi-do a su incidencia creciente en los ltimos aos, en especial en los pases del este de Europa1,2 (tabla 2).

Criterios analticos diagnsticos

Cualquiera de los siguientes1:1. Elevaciones de la ALt por encima de 5 o ms veces su

lmite superior de la normalidad (LSn). 2. Elevaciones de la fosfatasa alcalina (FA) por encima de

2 o ms veces su LSn (especialmente cuando se acompaa de elevaciones 5'-nucleotidasa o gammaglutamil transpepti-dasa [GGt] en ausencia de patologa sea que puede aumen-tar los niveles de FA).

3. Elevaciones de la ALt por encima de 3 o ms veces su LSn, junto con una elevacin de bilirrubina por encima de 2 veces su LSn.

Criterios para establecer el patrn de dao heptico

El tipo de patrn de dao heptico se define por consenso usando un cociente R, donde R = (ALt actividad/LSn)/(FA actividad/LSn)1.

ALt actividad: niveles de ALt del paciente/LSn.FA actividad: niveles de FA del paciente/LSn.En funcin del cociente obtendremos 3 tipos de patro-

nes: a) mayor o igual a 5: hepatocelular; b) mixto: 2-5 y c) colestsico: inferior o igual a 2.

Hay que advertir que en los pacientes que tengan unos ni-veles basales de FA y ALt elevados, se tomarn stos como LSn para determinar el tipo de patrn. Es importante tambin que para determinar el patrn se tomen los valores de ALt y FA de la primera determinacin analtica. El clculo del patrn de lesin utilizando esta frmula es til a efectos pronsticos, ya que el patrn hepatocelular, especialmente si se acompaa de ictericia, conlleva un mayor riesgo de mortalidad12,43.

El papel de la biopsia en el diagnstico y el estableci-miento de la causalidad del DILI es incierto. Son necesarios estudios prospectivos que establezcan las aportaciones de la biopsia heptica en el diagnstico y manejo del DILI3.

Criterios de gravedad del dao heptico

La gravedad del dao heptico por consenso se ha definido como1:

1. Leve: elevacin de ALt/FA en rango de criterio diag-nstico de DILI pero bilirrubina por debajo de 2 de su lmi-te superior.

TABLA 2Causas alternativas de enfermedad heptica a considerar en la evaluacin de la hepatotoxicidad

Test/caractersticas clnicas Enfermedades

Serologa viral

IgM anti-HAV

IgM anti-HBc

Anti-HCV, ARN-HCV (RT-PCR)

IgM anti-HEV, RNA-HEV

IgM-CMV

IgM-EBV

Hepatitis virales

Serologa bacteriana: si fiebre persistente, diarrea (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella)

Hepatitis bacterianas

Serologa sfilis (FA muy elevada) Sfilis secundaria

AST/ALT > 2 , VCM y GGT incrementados Hepatopata alcohlica

Autoanticuerpos (ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM-1)

Hepatitis autoinmune

Cirrosis biliar primaria

Ceruloplasmina, cobre en orina (pacientes < 40 aos) Enfermedad de Wilson

Alfa-1 antitripsina Dficit de alfa-1 antitripsina

Saturacin de transferrina (en dao hepatocelular anictrico)

Hemocromatosis

Hipotensin, shock, insuficiencia cardiaca Hepatitis isqumica

Enfermedad vascular, ancianos Hepatopata congestiva

Tcnicas de imagen: radiolgicas/endoscpicas

Ecografa abdominal, TC, colangiorresonancia, ERCP

Obstruccin biliar

Anti-HAV: hepatitis A anticuerpo; AMA: anticuerpo antimitocondrial; Anti-HBc: hepatitis B core anticuerpo; ANA: anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo antineutrfilo citoplasmtico perinuclear; Anti-HCV: hepatitis C anticuerpo; Anti HEV: hepatitis E anticuerpo; anti-LKM-1: hgado-rin anticuerpo microsomal tipo1; ASMA: anticuerpo antimsculo liso; CMV: citomegalovirus; EBV: virus de Epstein-Barr; ERCP: colangiografa endoscpica retrgrada; GGT: gamma glutamil transpeptidasa; TC: tomografa computadorizada; VCM: volumen corpuscular medio.

01 ACT 1 (573-580).indd 577 8/5/12 07:54:10


578 Medicine. 2012;11(10):573-80


2. Moderado: elevacin de ALt/FA en rango de criterio diagnstico de DILI y bilirrubina por encima de 2 de su l-mite superior o sntomas de hepatitis.

3. Severo: elevacin de ALt/FA en rango de criterio diagnstico de DILI y bilirrubina por encima de 2 de su l-mite superior y cualquiera de los siguientes: InR mayor o igual a 1,5; ascitis y/o encefalopata, duracin del trastorno menor a 26 semanas y ausencia de cirrosis subyacente; fallo de otro rgano debido al DILI.

4. Fatal: muerte o necesidad de trasplante heptico debi-do a DILI.

Determinantes pronsticos y de evolucin a la cronicidad

Algunas variables demogrficas como la edad avanzada, el sexo femenino y los niveles elevados de ASt se asocian de manera independiente con un mal pronstico12,43. La expre-sin hepatocelular aguda es la forma ms comn de presen-tacin de la enfermedad heptica txica. La lesin hepatocelu-lar aguda con ictericia conlleva una mortalidad o necesidad de trasplante heptico no inferior a un 10%12,43, conocindose di-cha observacin como Hys rule.

TABLA 3Comparacin de las puntuaciones individuales que se obtienen en los diferentes apartados de las escalas diagnsticas de CIOMS (Council for the International Organization of Medical Sciences) y Mara y Victorino

CIOMS Mara y Victorino

Criterios Puntuacin Criterios Puntuacin

Criterios cronolgicos (segn tipo de dao: hepatocelular o colestsico/mixto) Criterios cronolgicos

Tiempo desde el inicio de la RA con inicio del tratamiento Desde la ingesta hasta inicio RA

Sugestivo + 2 4 das a 8 semanas +3

Compatible + 1 Menos de 4 das o ms de 8 semanas + 1

Con final del tratamiento Desde la retirada del frmaco hasta inicio RA

Compatible + 1 0 a 7 das + 3

Evolucin de la RA tras retirada 8 a 15 das 0

Muy sugestivo +3 Ms de 15 das - 3

Sugestivo +2 Normalizacin valores laboratorio

Compatible +1 Menos de 6 meses (colestsico/mixto) o + 3

En contra tipologa - 2 2 meses (dao hepatocelular)

Inconclusivo o no disponible 0 Ms de 6 o 2 meses 0

Factores de riesgo Otras causas

Edad (> o igual 50 aos) +1 a 0 Exclusin completa + 3

Alcohol o +1 a 0 Exclusin parcial 0

Embarazo (colestsico) +1 a 0 Causa alternativa posible - 1

Causa alternativa probable - 3

Frmaco(s) concomitante Manifestaciones extrahepticas

Ausente o desconocido 0 4 o ms + 3

Incompatible 0 2 o 3 + 2

Compatible pero reaccin desconocida -1 1 + 1

Compatible y reaccin conocida - 2 Ninguna 0

Con evidencia en este caso - 3

Exclusin de causas alternativas no farmacolgicas Reexposicin

Exclusin de todas las causas + 2 Positiva + 3

6 causas excluidas + 1 Negativa o no realizada 0

4 o 5 causas excluidas 0

Menos de 4 causas excluidas - 2

Etiologa heptica probable - 3

Informacin previa de hepatotoxicidad del frmaco Reaccin conocida

Reaccin conocida + 2 S + 2

Reaccin publicada pero no recogida en ficha tcnica + 1 No (frmaco comercializado < 5 aos) 0

Reaccin recogida en ficha tcnica 0 No (frmaco comercializado > 5 aos) - 3

Reexposicin

Positivo + 3

Compatible 1

Negativo - 2

No disponible o no interpretable 0

RA: reaccin adversa hepatotxica.Con CIOMS la puntuacin total puede ser clasificada en 5 categoras: 0: excluido; 1-2: improbable; 3-5: posible; 6-8: probable; > 8: altamente probable o definido.Con Mara y Vitorino las categoras de probabilidad son: > 17: definido; 14-17: probable; 10-13: posible; 6-9: dudoso; < 6: excluido.

01 ACT 1 (573-580).indd 578 8/5/12 07:54:10


Medicine. 2012;11(10):573-80 579


En la mayora de los casos de hepatotoxicidad, la resolu-cin es completa y sin secuelas aparentes. Anlisis recientes sugieren que con independencia de que la lesin sea hepato-celular, colestsica o mixta, la normalizacin del perfil hep-tico ocurre en la mayora de los casos en el plazo de un ao, por lo que dicho punto de corte podra ser el ms idneo para diferenciar resolucin prolongada de autntica evolu-cin crnica44. En el estudio de Registro espaol, los patro-nes colestsicos/mixtos agudos tuvieron mayor tendencia a la cronicidad que el tipo hepatocelular (9 frente a 4%, respec-tivamente; p < 0,031) aunque entre estos ltimos la gravedad de la lesin residual fue mayor (30% de casos de cirrosis y 20% de hepatitis crnica)45. Los grupos farmacolgicos car-diovascular y del sistema nervioso central son ms proclives a inducir hepatotoxicidad de evolucin crnica45.

Evaluacin de la causalidadEl patrn oro para el diagnstico de hepatotoxicidad es po-ner de manifiesto una recrudescencia de las alteraciones cl-nico-biolgicas tras la re-exposicin al agente causal (recha-llenge). Sin embargo, por razones ticas, tal prctica no est justificada salvo en circunstancias excepcionales2.

En la actualidad, se utilizan 2 escalas o algoritmos diag-nsticos para la evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad: la escala de CIOMS/RUCAM y la escala de Mara y Victo-rino. Ambas proporcionan un sistema de puntuacin para 6 apartados en la estrategia de decisin. Las respuestas co-rresponden a valores ponderados que se suman para propor-cionar una puntuacin total. Dichas puntuaciones son trasla-dadas a categoras de sospecha2 (tabla 3).

El mayor inconveniente de la escala de CIOMS/RUCAM es su complejidad, que la hace difcil de aplicar en la prctica clnica diaria.

La escala de Mara y Victorino aade la valoracin de fenmenos inmunoalrgicos como fiebre, rash o citopenias, y excluye elementos como factores de riesgo como la edad, el embarazo y el consumo de alcohol3. Esta escala obtuvo un excelente valor kappa cuando se compararon 50 casos de he-patotoxicidad con la opinin de expertos46. A pesar de ello, en una amplia serie independiente, la escala de Mara y Victori-no mostr resultados inferiores a los obtenidos con la escala RUCAM en la mayora de los casos47.

Algunos aspectos clave de la evaluacin de pacientes con sospecha de hepatotoxicidad se relacionan en la tabla 4.

Tratamiento

no hay un tratamiento especfico para la hepatotoxicidad idiosincrsica. El primer paso ante la sospecha de un caso de DILI es la retirada de todo frmaco que no sea esencial. Mu-chos pacientes mejoran horas o das despus de la retirada del agente. Los corticoesteroides, el ursodiol y la terapia an-tioxidante han sido usados en pacientes con dao heptico severo o progresivo, pero su eficacia no ha sido demostrada en estudios controlados.

En un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo, fue evidente un incremento de la supervivencia en sujetos que presentaban fallo heptico agudo no debido a paracetamol, y que haban sido tratados con n-acetilciste-na48. Un anlisis post hoc puso de manifiesto un mayor efec-to de la n-acetil cistena intravenosa en 45 casos de fallo heptico agudo por medicamentos48. Estos hallazgos sugie-ren que N-acetilcistena debera ofrecerse a paciente con fallo he-ptico agudo debido a DILI, pero son necesarios ms estudios para determinar su eficacia en sujetos con dao heptico menos severo3.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M, Takikawa H, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin Pharmacol Ther. 2011;55: 683-91.

TABLA 4

Aspectos clnicos claves de la toxicidad heptica idiosincrsica

Aspecto Punto clave Recordar

Presentacin clnica DILI puede simular cualquier enfermedad heptica aguda o crnica

Predomina la presentacin hepatocelular aguda

Las manifestaciones de hipersensibilidad ocurren en menos de una cuarta parte de los pacientes

Pronstico Sexo femenino, patrn hepatocelular y niveles de bilirrubina elevados son factores de riesgo de evolucin fulminante

Patrn colestsico y mixto son ms propensos a la cronicidad

La clasificacin del dao heptico por criterios bioqumicos es til para estratificar el pronstico

Diagnstico Bsicamente de exclusin

Sospecha esencial, anamnesis farmacolgica rigurosa

Instrumentos de causalidad no sustituyen el juicio clnico

CIOMS/RUCAM es un recordatorio de los elementos a considerar para el diagnstico y aade consistencia y reproducibilidad al juicio clnico

CIOMS/RUCAM es compleja de aplicar, lo que dificulta su implementacin en la prctica clnica rutinaria

DILI: drug-induced liver injury.

01 ACT 1 (573-580).indd 579 8/5/12 07:54:10


580 Medicine. 2012;11(10):573-80


2. Lozano-Lanagrn M, Robles M, Andrade RJ. Hepatotoxicidad en 2011: progresando decididamente. Rev Esp Enferm Dig. 2011;103(9):472-9.

3. Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, Bjrnsson E, Day CP, Serrano J, et al. Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: Summary of a clinical research workshop. Hepatology. 2010;52:730-42.

4. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garca Rodrguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a polulation based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004;58:71-80.

5. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern T, Serrano J, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a pro-spective study of drug induced liver injury in the United States. Gastro-enterology. 2008;135:1924-34.

6. Andrade RJ, Lucena MI. Drug-induced liver disease: mechanisms and diagnosis. En. McDonaldJWD, Burroughs AK, Feagan BG, editors. Evidence-based gastroenterology and hepatology. 3 ed. Edimburgo: Blackwell Ed; 2010. p. 771-86.

7. Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjrnsson E, Chalasani N. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals. Hepatology. 2008;47:2003-9.

8. Pande Jn, Singh SP, Khilnani GC, Khilnani S, tandon RK. Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study. t horax. 1996;51:132-6.

9. Gronhangen RC, Hellstrom PE, Froseth B. Predisposing factors in hepa-Gronhangen RC, Hellstrom PE, Froseth B. Predisposing factors in hepa-titis induced by isoniazid, rifampicin treatment of tuberculosis. Am Rev Respir Dis. 1978;118:161-6.

10. Garca Rodrguez LA, Stricker BH, Zimmermann HI. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicllin and clavulanic acid. Arch Intern Med. 1996;156:1327-32.

11. Hussaini SH, OBrien CS, Despott EJ Dalton JR. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest England. Eur J Gas-troenterol Hepatol. 2007;19:15-20.

12. Andrade RJ, Lucena MI, Fernndez MC, Pelez G, Pachkoria K, Garca-Ruiz E, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005;129:512-21.

13. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, Garca-Cortes M, Fernn-dez MC, Romero-Gmez M, et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug- induced liver injury: the influence of age and gender. Hepatology. 2009;49(6):2001-9.

14. Kaplowitz n, Deleve LD. Drug-induced liver disease. new york: Infor-Kaplowitz n, Deleve LD. Drug-induced liver disease. new york: Infor-ma-Healthcare; 2007.

15. Heubi JE, Partin JC, Partin JS, Schubert WK. Reyes syndrome: current concepts. Hepatology. 1987;7:155-64.

16. Hamer HM, Morris HH. Hypersensitivity syndrome to antiepileptic drugs: a review including new anticonvulsants. Clev Clin J Med. 1999; 66:239-45.

17. Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Peer I, Floratos A, et al. HLA-B*5701 genotype is a major determinant of drug-in-duced liver injury due to flucloxacillin. Nat Genet. 2009;41:816-9.

18. Wong WM, Wu PC, yuen MF, Cheng CC, yew WW, Wong PC, et al. Antituberculosis drug- related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection. Hepatology. 2000;31:201-6.

19. Wu JC, Lee SD, yeh PF, Chan Cy, Wang yJ, Huang yS, et al. Isoniazid-rifampin- induced hepatitis in hepatitis B carriers. Gastroenterology. 1990;98:502-4.

20. Sulkowski MS, thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human im-munodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA. 2000;283:74-80.

21. Cicconi P, Cozzi-Lepri A, Phillips A, Puoti M, Antonucci G, ManconiPE, et al. Is the increased risk of liver enzyme elevation in patients coinfected with HIV and hepatitis virus greater in those taking antiretroviral thera-py? AIDS. 2007;21:599-606.

22. Labarga P, Soriano V, Vispo ME, Pinilla J, Martin-Carbonero L, Castel-Labarga P, Soriano V, Vispo ME, Pinilla J, Martin-Carbonero L, Castel-lares C, et al. Hepatotoxicity of antiretroviral drugs is reduced after suc-cessful treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. J Infect Dis. 2007;196:670-6.

23. Maida I, Babudieri S, Selva C, DOffizi G, Fenu L, Solinas G, et al. Liver enzyme elevation in hepatitis C virus (HCV): HIV co-infected patients prior and after initiation of HAARt: role of HCV genotypes. AIDS Res Hum Retroviruses. 2006;22:139-43.

24. Bonfanti P, Landonio S, Ricci E, Martinelli C, Fortuna P, Faggion I, et al. Risk factors for hepatotoxicity in patients treated with highly active anti-retroviral therapy. J Adquir Immune Defic Syndr. 2001;27:316-8.

25. Chalasani n, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxic-ity. Gastroenterology. 2004;128:1287-92.

26. Vuppalanchi R, teal E, Chalasani n. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J MedSci. 2005;329: 62-5.

27. Whiting-OKeefe QE, Fyfe KH, Sack KD. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: A meta-analysis. Am J Med. 1991;90:711.

28. Aithal GP. Genetic basis of idiosyncratic hepatotoxicity. En: Andrade RJ, editor. Hepatotoxicity. Barcelona: Permanyer Publications; 2007. p. 39-55.

29. Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, Aithal GP, Andrade RJ, Day CP, et al. Susceptibility to amoxicillin -clavunalate- induced liver injury is influenced by multiple HLA Class I and II alleles. Gastroentero- logy. 2011;141:338-47.

30. Andrade RJ, Lucena MI, Alonso A, Garca-Cortes M, Garca-Ruiz E, Bentez R, et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease. Hepatology. 2004;39:1603-12.

31. Hughes CA, Foisy MM, Dewhurst n, Higgins n, Robinson L, Kelly DV, et al. Abacavir hypersensitivity reaction: an update. Ann Pharmacother. 2008;42:387-96.

32. Meier y, Zodan t, Lang C, Zimmermann R, Kullak-Ublick GA, MeierPJ, et al. Increased susceptibility for intrahepatic cholestasis of pregnancy and contraceptive-induced cholestasis in carriers of the 1331t>C poly-morphism in the bile salt export pump. World J Gastroenterol. 2008; 14:38-45.

33. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, Ferrero I, Bulst S, Watkins PB, et al. Polymerase gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver toxicity. Hepatology. 2010;52(5):1791-6.

34. Lucena MI, Andrade RJ, Martnez C, Ulzurrun E, Garca-Martn E, Borraz Y, et al. Glutathione S-transferase M1 and T1 null geno-types increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver in-jury. Hepatology. 2008;48:588-96.

35. Pessayre D, Pentata M, Degott C, nouel O, Miguet JP, Rueff B, et al. Isoniazid rifampicin fulminant hepatitis: a possible consequence of en-hancement of isoniazid hepatotoxicity by enzyme induction. Gastroen-terology. 1977;42:284-9.

36. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. n Engl J Med. 2003;349: 474-85.

37. Kaplowitz n. Idiosyncratic drug hepatotoxicity. nat Reviews Drug Dis-Kaplowitz n. Idiosyncratic drug hepatotoxicity. nat Reviews Drug Dis-cov. 2005;4:489-99.

38. Pachkoria K, Lucena MI, Ruiz-Cabello F, Crespo E, Cabello MR, An-drade RJ. Genetic polymorphisms of CyP2C9 and CyP2C19 are not related to drug-induced idiosyncratic liver injury. Br J Pharmacol. 2007;150:808-15.

39. Huang yS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Chang SC, Chiang CH, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculo-sis drug induced hepatitis. Hepatology. 2003;37:92430.

40. Berson A, De Beco V, Letteron P, Robin MA, Moreau C, El Kahwaji J, et al. Steatohepatitis-inducing drugs cause mitochondrial dysfunction and lipidperoxidation in rat hepatocytes. Gastroenterology. 1998;114:764-74.

41. Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A. Mitochondria in steato-Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A. Mitochondria in steato-hepatitis. Semin Liver Dis. 2001;21:57-69.

42. Andrade RJ, Garca-Corts M, Lpez-Ortega S, Lpez-Vega MC, Fern-Andrade RJ, Garca-Corts M, Lpez-Ortega S, Lpez-Vega MC, Fern-ndez-Castaer A, Robles M, et al. Hepatotoxicity. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;7(4):7-19.

43. Bjrnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology. 2005;42:481-9.

44. Borraz y, Fernndez MC, Garca-Muoz B, Romero-Gmez M, Robles M, Durn JA, et al. Would it be desirable to modify the cut-off point for definition of chronicity in drug-induced liver injury (DILI)? Hepatology. 2010;52Suppl:457A.

45. Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, Garca-Muoz B, Borraz Y, Pachkoria K, et al. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepa-tology. 2006;44:1581-8.

46. Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Clinical diagnostic scale: a useful tool in the evaluation of suspected hepatotoxic adverse drug reactions. J Hepatol. 2000;33:949-52.

47. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Prez-Snchez CJ, Snchez de la Cuesta F. Comparasion of two clinical scales for casuality as-sessment in hepatotoxicity. Hepatology. 2001;33:123-30.

48. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology. 2009;137(3):856-64.

01 ACT 1 (573-580).indd 580 8/5/12 07:54:11


Medicine. 2012;11(10):581-9 581

Enfermedad heptica inducida por el alcoholJ. Caballera, J. Altamirano, J. Michelena y A. ParsUnidad de Hepatologa. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenLa enfermedad heptica alcohlica comprende una serie de entidades clnicas de distinta grave-dad, desde la esteatosis simple a la cirrosis. La patogenia es compleja, interviniendo los efectos txicos directos del alcohol y factores coadyuvantes. La hepatitis alcohlica, en muchas ocasiones asociada a la cirrosis, es la entidad ms caracterstica y se presenta con manifestaciones clnicas muy variables que van desde formas asintomticas a formas graves con una elevada mortalidad inmediata. La abstinencia de alcohol es el factor que condiciona el pronstico en cualquiera de las fases de la enfermedad y es, por tanto, la principal medida teraputica. En la hepatitis alcohlica grave, aparte de las medidas de soporte, en especial la mejora del estado nutricional, los corticos-teroides son el nico tratamiento recomendado en las guas clnicas. Sin embargo, slo un porcen-taje de pacientes responden a los corticoides que, por otra parte, no estn exentos de complica-ciones, especialmente infecciones. Por ello, se estn ensayando nuevos tratamientos con el objeto de mejorar el conocimiento de la patogenia de la enfermedad. En la cirrosis, aparte del manejo de las complicaciones, el nico tratamiento es el trasplante en los pacientes abstinentes y con buen pronstico alcoholgico.

AbstractAlcohol induced liver disease

Alcoholic liver disease comprises different clinical diseases from pure fatty liver to cirrhosis. The pathogenesis is complex, including the direct toxic effects of alcohol and genetic and environmental factors. Alcoholic hepatitis, frequently associated to cirrhosis, is the most characteristic disease and its clinical presentation ranges from asymptomatic cases to severe forms with a high short-term mortality. Alcohol abstinence is the most important prognostic factor and, consequently, the most effective treatment. In severe alcoholic hepatitis, apart from supportive measures and the improvement of nutritional status, corticosteroids are the only treatment recommended in the clinical guidelines. However, only a proportion of patients benefit from corticosteroids and, on the other hand, this treatment has important adverse effects, especially severe infections. Thus, it is necessary to look for new therapies based on a better knowledge of the pathogenesis. In patients with cirrhosis, liver transplantation is the only possible treatment in those who remain abstinent.

Palabras Clave:

- Hepatitis alcohlica

- Esteatosis

- Cirrosis

- Abstinencia

- Corticosteroides

- Trasplante heptico

Keywords:

- Alcoholic hepatitis

- Fatty liver

- Cirrhosis

- Alcohol abstinence

- Corticosteroids

- Liver transplantation

02 ACT 2 (581-589).indd 581 8/5/12 08:04:19


582 Medicine. 2012;11(10):581-9

EnfERMEDADES DEl APARAto DIgEStIvo (X)

Introduccin

la enfermedad heptica inducida por el alcohol comprende diversas entidades clnicas que van, de menor a mayor grave-dad, de una esteatosis heptica simple a una cirrosis con he-patitis alcohlica (HA). El espectro clnico de estas enferme-dades es muy diverso, desde formas totalmente asintomticas que se detectan al comprobar alteraciones bioqumicas en un paciente alcohlico crnico, hasta cuadros muy floridos con marcada insuficiencia hepatocelular y una probabilidad de supervivencia muy reducida.

Epidemiologa

la asociacin entre el consumo crnico de bebidas alcohli-cas y el desarrollo de enfermedades hepticas es conocida desde la antigedad, aunque hasta hace unas dcadas se con-sideraba que la enfermedad heptica era consecuencia de las deficiencias nutricionales que suelen asociarse al alcoholis-mo, ms que debida al efecto txico directo del etanol. En la actualidad existen suficientes datos epidemiolgicos, clnicos y experimentales que permiten afirmar que, aunque existan otros factores que pueden contribuir a sus efectos txicos, el consumo crnico de alcohol es el responsable del desarrollo de la lesin heptica1.

En Espaa, al igual que en el resto de los pases de su entorno, el consumo de alcohol se increment entre los aos 1952-1976, pasando de 8 a 14,2 litros de alcohol puro por habitante y ao. A partir de esta fecha se observ una dismi-nucin del consumo, hasta llegar a estabilizarse, mantenin-dose alrededor de los 11,5 litros en la ltima dcada. Asimis-mo en nuestro pas el consumo tradicional de vino ha disminuido, aumentando mucho el consumo de cerveza y destilados. otros hechos epidemiolgicos remarcables son el aumento del consumo de alcohol entre las mujeres, la edad cada vez ms temprana en que se inicia el consumo y el pa-trn de consumo, de manera que ha aumentado mucho la ingesta de cantidades importantes de alcohol en pocas horas durante los fines de semana.

los resultados de distintos estudios epidemiolgicos in-dican que existe una clara relacin entre consumo de alcohol y lesin heptica2,3. Asimismo, existe una correlacin directa muy estrecha entre la tasa anual de mortalidad por cirrosis y el consumo de alcohol por habitante, como se puso en evi-dencia en Estados Unidos durante el periodo de vigencia de la ley seca o en francia en el transcurso de la segunda guerra mundial.

Se ha intentado establecer el consumo de riesgo para el desarrollo de una enfermedad heptica, aunque es difcil, ya que aparte de la cantidad tambin interviene la duracin y quiz el tipo de bebida y el patrn de consumo. En los pri-meros estudios se estableci que el riesgo de desarrollar una cirrosis comenzaba con un consumo de 80 g al da para los varones y 60 para las mujeres, durante un periodo superior a 10 aos. Basndonos en los datos de la bibliografa, considera-mos consumo de riesgo para el desarrollo de lesin heptica 60 g al da en los varones y 40 g al da en las mujeres, aunque algunos

autores rebajan esta cantidad a 40 y 20 g al da, respecti-vamente. Actualmente existe la tendencia a calcular la ingesta de alcohol en unidades de bebida estndar (UBE). Cada UBE corresponde a 10 g de alcohol, considerndose acepta-ble la ingesta semanal de 21 UBE los varones y 14 UBE las mujeres.

Patogenia de las enfermedades hepticas inducidas por el alcohol

El alcohol se absorbe rpidamente en el estmago y en el intestino delgado, y alrededor del 90% es metabolizado en el hgado, mientras que el resto es eliminado por los riones o a travs de los pulmones. En el interior de la clula hep-tica el alcohol es oxidado a acetaldehdo y, en una segunda reaccin, el acetaldehdo es oxidado a acetato. Este proceso est catalizado por la alcohol deshidrogenasa y la acetaldeh-do deshidrogenada citoplasmticas, respectivamente, que utilizan la nicotina adenin dinucletido (nAD) como cofac-tor. otras vas metablicas son el sistema microsomal, rela-cionado con el citocromo P450, y las catalasas de los peroxi-somas. Durante el metabolismo del alcohol se genera un exceso de equivalentes reducidos en forma de nADH. los cambios en el potencial redox en el hgado inhiben la oxida-cin de los cidos grasos dando lugar al depsito de grasa.

En los alcohlicos existe un aumento de la permeabili-dad intestinal y, en consecuencia, un aumento de los niveles de endotoxina circulante. la endotoxina activa a las clulas de Kupffer que tienen un papel fundamental en la pato-genia de la hepatopata alcohlica. Uno de los principales mecanismos involucrados en el desarrollo y en la progresin de la hepatopata alcohlica es el estrs oxidativo originado por una produccin excesiva de radicales libres. El estrs oxi-dativo ocasiona una deplecin de los sistemas antioxidantes del hepatocito como la vitamina A, la vitamina E y, especial-mente, el glutatin mitocondrial, alterando el balance entre s-adenosil metionina y s-adenosil homocistena y produ-ciendo peroxidacin lipdica. los productos resultantes de la peroxidacin lipdica junto al acetadehdo y diversas prote-nas dan lugar a la formacin de neoantgenos que favorecen la respuesta inmune. El estrs oxidativo tambin estimula la liberacin por parte de las clulas de Kupffer y de los hepa-tocitos de citocinas (interleucina 6 y 8, factor de necrosis tu-moral alfa, factor transformante de crecimiento beta y factor de crecimiento derivado de las plaquetas) con actividad pro-inflamatoria y fibrognica que tambin favorecen el dao heptico. tambin existe un incremento de la apoptosis por la activacin de las caspasas4,5 (fig. 1).

Desde las fases iniciales de la hepatopata alcohlica se produce la activacin y proliferacin de las clulas estrelladas localizadas en el espacio de Disse, que se transforman en miofibroblastos capaces de sintetizar colgeno, el cual se va de-positando alrededor de las venas centrales y acaba formando los ndulos de regeneracin.

A pesar del indudable efecto txico del alcohol sobre el hgado, nicamente una parte de los alcohlicos crnicos de-sarrollan una enfermedad heptica avanzada, lo que indica

02 ACT 2 (581-589).indd 582 8/5/12 08:04:19


Medicine. 2012;11(10):581-9 583

EnfERMEDAD HEPtICA InDUCIDA PoR El AlCoHol

que otros factores intervienen en el desarrollo y progresin de las lesiones hepticas6.

Existen evidencias que indican que, aparte de la cantidad, el tipo de bebida y la forma de beber pueden influir en el desarrollo de las lesiones. las mujeres desarrollan lesiones hepticas graves con una ingesta de alcohol menor y de me-nor duracin que los hombres. Despus de la ingesta, los niveles sanguneos de alcohol son ms elevados en las muje-res. Ello se debe a una menor actividad del alcohol deshidro-genasa gstrica, a una mayor proporcin de la grasa corporal, con lo que el volumen de distribucin del alcohol es menor, y a cambios en la absorcin relacionados con el ciclo mens-trual.

Se ha sugerido que algunos factores genticos podran favorecer el desarrollo de una hepatopata alcohlica. la in-fluencia de factores genticos se basa en estudios epidemio-lgicos efectuados en hijos de alcohlicos adoptados por fa-milias sin antecedentes alcohlicos y viceversa. A pesar de mltiples estudios, no se ha podido establecer una asociacin entre la enfermedad heptica alcohlica y los antgenos del sistema HlA. tampoco existen datos convincentes, al menos en la poblacin occidental, sobre la posible influencia del po-limorfismo de las enzimas que intervienen en el metabolismo del alcohol (alcohol deshidrogenasa, aldehdo deshidrogena-sa y citocromo P450). En cambio, s que se ha observado que la actividad de estas enzimas est disminuida en los pacientes con una enfermedad heptica avanzada, lo que sugiere que la menor actividad sera una causa y no la consecuencia de la enfermedad heptica.

la malnutricin calrico-proteica es muy frecuente en los alcohlicos, y su intensidad se relaciona con la gravedad de las lesiones. la dieta inadecuada es la principal causa de mal-

nutricin, pero el alcohol puede interferir en la digestin, absorcin y metabolismo de los principios inmediatos, vita-minas y oligoelementos. los pacientes con HA presentan un consumo menor de caloras no alcohlicas, especialmente protenas e hidratos de carbono, que aqullos sin lesiones hepticas o lesiones iniciales. Recientemente se ha demostra-do que el sobrepeso y la obesidad favorecen el desarrollo de lesiones hepticas en los alcohlicos7.

Existe un claro sinergismo entre las hepatitis crnicas virales y el consumo de alcohol, lo que favorece el desarrollo de lesiones hepticas ms avanzadas. En los alcohlicos cr-nicos con lesin heptica se ha observado un aumento de la prevalencia de anticuerpos anti-virus C, en relacin directa con la gravedad de la lesin, lo que sugiere que el virus de la hepatitis C puede contribuir al desarrollo de las lesiones he-pticas en los alcohlicos8.

Lesiones hepticas alcohlicas

Esteatosis

El depsito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos es la lesin ms frecuente, y se observa, en mayor o menor grado, en la mayora de los alcohlicos crnicos como lesin nica o acompaando a lesiones ms graves. la esteatosis es con-secuencia de los profundos cambios en el metabolismo de los lpidos ocasionados por el alcohol. Se caracteriza por el de-psito de vacuolas de grasa de distinto tamao en los hepa-tocitos que se van uniendo hasta formar una gran vacuola sin membrana que ocupa todo el citoplasma y desplaza al ncleo

Fig. 1. Patogenia de la enfermedad heptica alcohlica. ADH: alcohol deshidrogenasa; ALDH: aldehdo deshidrogenasa; CYP2E1: citocromo P-450 2E1HSC: clulas estrelladas; LPS: lipopolisacrido; ROS: especies reactivas de oxgeno; TGFb: factor transformante de crecimiento beta; TNFa: factor de necrosis tumoral alfa; IL-1: interleucina 1; NFkB: factor de necrosis kappa beta.

SntesisColgeno

Peroxidacinlipdica

ROS Citocinas

TGF

ROS

Inflamacin

Factores coadyuvantes

TNF/IL-1

Consumo excesivo de alcohol

Permeabilidad intestinal

LPS srico

Dao mitocondrial

Necrosis / Apoptosis

Sexo Factores genticosPolimorfismos ADH, ALDH, CYP4502E1Malnutricin y obesidadVirus de la hepatitis

NADPH oxidase NFB

Disminucin antioxidantes Acetaldehido

ADH, ALDH, CYP2E1

KupfferHSC

KupfferHSC

02 ACT 2 (581-589).indd 583 8/5/12 08:04:19


584 Medicine. 2012;11(10):581-9


hacia la periferia de la clula (fig. 2). En ocasiones se produ-ce un dao celular que induce una respuesta inflamatoria con participacin de linfocitos y macrfagos, constituyendo los lipogranulomas. la esteatosis se localiza preferentemente en las reas centrolobulillares, aunque puede extenderse a todo el lobulillo9.

Existe una forma especial de esteatosis en los alcohlicos que se caracteriza por la presencia de mltiples vacuolas grasas de pequeo tamao en el citoplasma celular que no suelen desplazar al ncleo. Esta lesin, denominada esteatosis micro-vesicular alcohlica, se distribuye con preferencia en los hepa-tocitos situados alrededor de la vena central y se acompaa de una sintomatologa ms florida, con acusados trastornos del metabolismo de los lpidos. la prevalencia de esta lesin es baja y probablemente refleja una mayor lesin celular10.

la esteatosis heptica aislada suele ser asintomtica y ma-nifestarse slo por una hepatomegalia blanda e indolora. las pruebas biolgicas son inespecficas. los datos ms constantes son una elevacin de la gammaglutamil transpeptidasa (ggt) y pequeos aumentos de las transaminasas. A menudo se aso-cia a otras lesiones hepticas como fibrosis, HA o cirrosis, en cuyo caso la sintomatologa depende de la lesin asociada.

la esteatosis heptica masiva tiene mayor repercusin cl-nica, ya que puede presentarse con manifestaciones de insu-ficiencia heptica grave, con descenso del tiempo de pro-trombina y con encefalopata heptica. Es habitual que estos pacientes tengan una colestasis intensa, tanto clnica como histopatolgica. la esteatosis microvesicular se presenta con sintomatologa inespecfica, como astenia, anorexia, prdida de peso, nuseas, vmitos y, en ocasiones, dolor abdominal. la hepatomegalia es constante y la ictericia frecuente. las alteraciones de los lpidos sricos son prcticamente cons-tantes, con aumento de las concentraciones de triglicridos y de colesterol. En la mitad de los casos se comprueba un alar-gamiento importante del tiempo de protrombina y una hi-perbilirrubinemia conjugada.

Fibrosis heptica alcohlica

la fibrosis heptica sin lesiones de HA, sin esteatosis y sin cirrosis no es una entidad clinicopatolgica suficientemente

reconocida. Sin embargo, se ha observado que existe un n-mero creciente de pacientes alcohlicos que presentan un aumento del colgeno heptico como nica lesin histolgi-ca. Se haba sugerido que la fibrosis sera un proceso pasivo que dependera del colapso de zonas necrosadas tras una HA, pero en la actualidad se considera que es consecuencia del aumento de la actividad fibrognica heptica. las manifesta-ciones clnicas de la fibrosis heptica son ms acusadas que las de los pacientes con cambios mnimos o con esteatosis, pero menos intensas que las de la HA. Muchos pacientes tie-nen trastornos generales inespecficos y hepatomegalia, en el 30% de los casos hay dolor abdominal y, en una proporcin menor, ictericia. En la analtica destaca una hipertransamina-semia. la evolucin de la fibrosis heptica es poco conocida, pero se considera que la fibrosis pericelular y el engrosa-miento de la pared de las venas terminales podran tener un papel importante en la progresin a la cirrosis.

Hepatitis alcohlica

El trmino HA, utilizado inicialmente para describir un sn-drome clinicopatolgico, define unas alteraciones morfolgi-cas que se asocian a manifestaciones clnicas muy variables. la HA se caracteriza por la existencia de reas de necrosis celular, con un infiltrado inflamatorio constituido por leucocitos po limorfonucleares, en general, de localizacin centrolobulillar. En estas reas de ne-crosis los hepatocitos son grandes y presentan un citoplasma claro, en cuyo interior se observan agregados de un material homogneo, intensamente acidfilo, de lmites irregulares y de localizacin perinuclear, que reciben el nombre de hialina al-cohlica o cuerpos de Mallory, y estn constituidos por una agre-gacin de fibrillas de naturaleza proteica (fig. 3). Estas lesiones pueden asociarse a esteatosis, fibrosis o cirrosis. la localizacin preferentemente centrolobulillar de las lesiones explica la ob-servacin de colagenizacin reparativa de esta rea y el desa-rrollo de hipertensin portal. A veces puede observarse una proliferacin periportal de conductillos biliares alrededor de los cuales existe un infiltrado inflamatorio de neutrfilos que se asocia a una intensa colestasis. Estos datos morfolgicos obligan a descartar una obstruccin de las vas biliares extrahe-pticas11,12.

El espectro clnico de la HA es muy amplio, y comprende desde formas asintomticas hasta formas fulminantes con in-suficiencia hepatocelular. Por lo general, se trata de alcoh-licos crnicos que en el curso de un perodo de intensifica-cin de su ingesta alcohlica presentan astenia, anorexia, nuseas y vmitos. Al cabo de pocos das aparece dolor abdo-minal de predominio en hipocondrio derecho y epigastrio, ictericia y fiebre. la palpacin del abdomen permite com-probar una hepatomegalia dolorosa. El resto de la explora-cin muestra, a menudo, otros estigmas de alcoholismo, como hipertrofia parotdea, neuritis perifrica, lengua caren-cial e, incluso, estigmas de hbito cirrtico. los exmenes biolgicos revelan signos discretos de insuficiencia hepato-celular, con transaminasas ligeramente elevadas, que rara vez sobrepasan las 300 U/l. Casi siempre la aspartato amino-transferasa (ASt) es superior a la alanina aminotransferasa (Alt), con cociente ASt/Alt habitualmente mayor de 2.

Fig. 2. Esteatosis heptica. Se observa cmo el citoplasma de muchos hepatoci-tos est ocupado por una vacuola de grasa.

02 ACT 2 (581-589).indd 584 8/5/12 08:04:20


Medicine. 2012;11(10):581-9 585


la ggt suele estar muy elevada. Asimismo, por lo comn se hallan presentes signos de colestasis, con hiperbilirrubine-mia conjugada y elevacin de la fosfatasa alcalina (fA). la anemia macroctica es secundaria al alcoholismo y a caren-cias nutritivas. En la HA se observan con frecuencia trombo-citopenia y leucocitosis con desviacin a la izquierda. En estos casos hay que descartar una infeccin concomitante. Algunos de estos pacientes desarrollan rpidamente signos de insuficiencia hepatocelular, falleciendo durante el ingreso por infecciones y/o sndrome hepatorrenal.

las manifestaciones clnicas de la HA sugieren, a veces, un abdomen agudo como una colecistitis, una colangitis o un absceso heptico. En otras ocasiones la HA se manifiesta como una colestasis muy intensa, de instauracin brusca, si-mulando una etiologa obstructiva, lo que puede dificultar el diagnstico. En ocasiones predominan las manifestaciones propias de una hepatopata crnica, particularmente las que son consecuencia de una hipertensin portal como ascitis, hemorragia digestiva por varices esofgicas y encefalopata. En estos casos, es frecuente que ya exista una cirrosis o bien un aumento de colgeno en las reas centrolobulillares, lo que probablemente explica la hipertensin portal. En raras ocasiones la HA puede asociarse a una esteatosis masiva, he-molisis e hiperlipidemia transitoria, constituyendo el sndro-me de Zieve. El aumento de los lpidos sanguneos se produce sobre todo a expensas de los triglicridos, lo que explica que el plasma adquiera un aspecto latescente12.

Cirrosis

la cirrosis alcohlica, conocida como cirrosis micronodular, se caracteriza por la presencia de ndulos de regeneracin rodeados de tejido fibroso que reemplazan a la estructura lobulillar normal. En los estadios iniciales los ndulos son uniformes y pequeos, aunque en los estadios finales el ta-mao de los ndulos aumenta semejando una cirrosis macro-nodular. la cirrosis puede asociarse a lesiones de HA que suelen ser ms intensas en la periferia de los ndulos de re-generacin9.

la cirrosis heptica alcohlica presenta las mismas mani-festaciones clnicas que la cirrosis de otra etiologa, aunque

adems son frecuentes las alteraciones ligadas al alcoholismo. En este sentido, son ms evidentes los signos de desnutricin e hipovitaminosis, la hipertrofia parotdea y la retraccin pal-mar de Dupuytren, as como las manifestaciones extrahep-ticas de alcoholismo crnico como polineuropata, trastornos de conducta o cuadros delirantes indicativos de un sndrome de abstinencia. Analticamente existe una hipertransaminase-mia, generalmente con un cociente ASt/Alt superior a 1 y aumento de ggt, aunque los datos ms sugestivos de cirro-sis son el incremento de la gammaglobulina, el descenso de la tasa de protrombina y una plaquetopenia como reflejo del hiperesplenismo. la cirrosis puede permanecer asintomti-ca, especialmente en los pacientes que dejan de beber. Cuan-do la enfermedad progresa aparecen los signos propios de hipertensin portal, como ascitis, circulacin colateral y va-rices esofgicas con la posibilidad de hemorragia digestiva. Cuando el grado de disfuncin hepatocelular es muy marca-do son frecuentes los episodios de encefalopata heptica. Ante un deterioro rpido del paciente debe sospecharse el desarrollo de un hepatocarcinoma.

Pronstico de la enfermedad heptica alcohlica

El pronstico de la esteatosis heptica alcohlica sin otras lesiones asociadas es, por lo general, favorable, pues la absti-nencia de alcohol y la administracin de una dieta equilibra-da con suplementos vitamnicos conducen a la remisin de las lesiones. En la esteatosis masiva se han descrito casos con una rpida evolucin hacia la muerte cuando desarrollan en-cefalopata. la esteatosis microvesicular suele recuperarse con la abstinencia, aunque se han descrito algunos casos con colestasis intensa y alteracin acusada de la funcin heptica que pueden fallecer en poco tiempo.

la posible evolucin de la esteatosis alcohlica a cirrosis heptica ha sido motivo de discusin durante muchos aos13. Si bien la esteatosis simple tiene un buen pronstico, la evo-lucin puede ser menos favorable en los pacientes que siguen bebiendo y que adems tienen otras lesiones histolgicas, es-pecialmente fibrosis en el rea 3 del cino heptico, ya sea perivenular o sinusoidal14.

la mortalidad inmediata de la HA oscila entre el 10 y el 25% de los casos; esta variabilidad se halla determinada por la distinta gravedad de los pacientes incluidos en cada serie. Una hiperbilirrubinemia superior a 12 mg/dl, un tiempo de pro-trombina inferior al 50% y la presencia de encefalopata he-ptica y de insuficiencia renal son indicadores de la mala evo-lucin de la enfermedad, ya que la mayora de los pacientes con uno o ms de estos trastornos fallecen en un corto pero-do de tiempo, por lo general durante su estancia hospitala-ria15. Basados en las cifras de bilirrubina, tiempo de protrom-bina, funcin renal y edad, se han descrito varios ndices que sirven para establecer el pronstico e indicar el tratamiento. tradicionalmente se ha utilizado la funcin discriminante modificada (o ndice de Maddrey) que se basa en los niveles de bilirrubina y tiempo de protombina, siendo los pacientes con un ndice superior a 32 los de mal pronstico16. otros ndices utilizados son el MElD17 y la escala de glasgow18. Un

Fig. 3. Hepatitis alcohlica. Se observa necrosis celular, balonamiento de los hepatocitos, hialina de Mallory e infiltrado por polimorfonucleares.

02 ACT 2 (581-589).indd 585 8/5/12 08:04:20


586 Medicine. 2012;11(10):581-9


estudio reciente realizado en nuestra Unidad ha generado el ndice ABIC, que permite la estratificacin pronstica de estos pacientes con una mayor exactitud que los otros ndices. El ndice ABIC incluye 4 variables obtenidas al ingreso: edad, bi-lirrubina, INR y creatinina. Por medio de este ndice se pueden estratificar de una manera precisa 3 grupos de gravedad, se-gn la mortalidad a los 90 das: riesgo bajo (ABIC < 6,71), riesgo intermedio (ABIC 6,71-8,99) y riesgo alto (ABIC > 9); con una supervivencia de 100, 70 y 25%, respectivamente19. El ndice ABIC ya ha sido validado en otras poblaciones de pacientes con HA y, por tanto, se recomienda su utilizacin (tabla 1).

En muchos casos la HA se presenta en pacientes que ya tienen una cirrosis. En los casos en que todava no existe una cirrosis se ha demostrado que la persistencia del consumo de alcohol, la extensin de la lesin heptica en la biopsia inicial

y el sexo femenino son factores que contribuyen al desarrollo de la misma20.

la cirrosis alcohlica compensada en los pacientes que dejan de beber tiene una supervivencia acumulada media re-lativamente prolongada que puede llegar a ser superior a 10 aos. En la mayora de estos casos las pruebas de funcin heptica se normalizan y la nica alteracin que persiste es una moderada trombocitopenia. En estos pacientes es conve-niente efectuar de manera peridica fibrogastroscopia y eco-grafa para descartar la formacin de varices y el carcinoma hepatocelular. los signos de mal pronstico son el aumento de la ictericia en ausencia de una HA o de una obstruccin extraheptica, la presencia de ascitis refractaria al tratamien-to diurtico, la encefalopata, la hemorragia digestiva por rotura de varices esofgicas y la insufciencia renal.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad heptica alcohlica debe plantearse de una manera integral, teniendo en cuenta toda la problemtica del paciente alcohlico (fig. 4). Por este mo-tivo, lo ideal es disponer de un equipo multidisciplinar que incluya psiquiatras para el tratamiento de la dependencia al-cohlica, psiclogos y/o trabajadores sociales que traten de resolver la problemtica sociofamiliar del paciente y hepat-logos para tratar la enfermedad heptica y otra posible pato-loga orgnica asociada. tambin es importante incluir al mdico de Atencin Primaria que es el que tiene un contacto ms cercano con el paciente y puede detectar ms rapi-damente las recadas y los abandonos del tratamiento pro-puesto. La abstinencia de alcohol es la primera y posiblemente la medida teraputica ms eficaz en la hepatopata alcohlica, inde-pendientemente de la fase en que se encuentre la enferme-dad. En la esteatosis la abstinencia de alcohol suele ser sufi-

TABLA 1ndices pronsticos en la hepatitis alcohlica

ndice o funcin discriminante de Maddrey modificado

FD: 4,6 x [tiempo protrombina paciente - tiempo protrombina control (segundos)] + bilirrubina (mg/dl)

MELD

3,8 x loge(bilirrubina mg/dl) + 1,2 x loge(INR) + 9,6 x loge(creatinina mg/dl)

ndice de Glasgow

Puntuacin

1 2 3

Edad < 50 > 50

Leucocitos (109xl) < 15 > 15

Urea (mmol/l) < 5 > 5

Protrombina (ratio) < 1,5 1,5-2 > 2

Bilirrubina (mol/l) < 125 125-250 > 250

ndice ABIC

(Edad x 0,1) + (bilirrubina x 0.08) + (creatinina x 0,3) + (INR x 0,8)

Fig. 4. Algoritmo para el tratamiento de la hepatitis alcohlica.

Parar tratamiento y considerar otras opcionesCompletar tratamiento

ndice de Lille a los 7 das > 0,45< 0,45

Prednisona 40 mg/da x 28 das Pentoxilina 1.200 mg/da x 28 das

ContraindicacionesSin contraindicacionesAbstinencia

Soporte nutricionalTratamiento de las

complicaciones

Sospecha clnica de hepatitis alcohlica

Valorar conrmacin histolgica

Establecer la gravedad (ndices de Maddrey, MELD, ABIC o Glasgow)

Riesgo intermedio o altoRiesgo bajo

02 ACT 2 (581-589).indd 586 8/5/12 08:04:20


Medicine. 2012;11(10):581-9 587


ciente para conseguir la desaparicin de las lesiones en pocas semanas. En la HA, la persistencia de la ingesta desempea un papel fundamental en la evolucin de la enfermedad y en la cirrosis la abstinencia aumenta la supevivencia y retrasa la aparicin de complicaciones, mejorado la calidad de vida de los pacientes.

Tratamiento de la hepatitis alcohlica

Abstinenciatal como se ha sealado, la persistencia de la ingesta alcoh-lica es crucial en la evolucin de la enfermedad, por lo que es importante iniciar el tratamiento de deshabituacin alcoh-lica durante la hospitalizacin para seguir en rgimen ambu-latorio durante al menos 2 aos21.

Medidas generalesEn el tratamiento de la HA es fundamental aplicar de mane-ra precoz, sobre todo en las formas graves que requieren hos-pitalizacin, una serie de medidas de carcter general que por s solas permiten reducir sensiblemente la mortalidad inmediata de estos pacientes. A menudo, los enfermos afec-tados de una HA ingresan con signos acusados de deshidra-tacin y desnutricin. la rehidratacin, la correccin de los trastornos electrolticos y el aporte calrico suficiente son capaces de mejorar notablemente el estado general del enfer-mo. Es conveniente administrar vitamina K, as como prepa-rados polivitamnicos del complejo B, en particular tiamina, niacina y fosfato de piridoxal, as como prevenir y tratar el sndrome de abstinencia.

Se recomienda tratar las complicaciones relacionadas con la en-fermedad heptica (encefalopata, ascitis, hemorragia digestiva) segn las pautas habituales de cada centro.

El desarrollo de insuficiencia renal, en especial de sn-drome hepatorrenal, es frecuente en los pacientes con HA grave, y es el factor pronstico ms desfavorable durante el ingreso. Por tanto, hay que evitar la deplecin hidrosalina, el uso de frmacos nefrotxicos y prevenir y tratar precoz-mente las infecciones. Es aconsejable monitorizar estrecha-mente la diuresis y la presin venosa central en casos graves. no hay estudios sobre la utilidad de la seroalbmina en es-tos pacientes. las infecciones bacterianas son muy frecuen-tes, siendo conveniente su deteccin precoz para iniciar el tratamiento. no existen evidencias de que la profilaxis anti-bitica sea de utilidad en estos enfermos, aunque se reco-mienda administrar norfloxacino oral en pacientes ingresa-dos con ascitis.

Tratamientos especficos

Corticoides. Los corticoides son el nico tratamiento recomenda-do en las guas clnicas para los casos graves de HA22, aunque su utilidad an es discutida y existen muchos pacientes que no presentan una respuesta positiva a los mismos23. la base ra-cional se fundamenta en los efectos antiinflamatorios e in-munomoduladores de este frmaco. tradicionalmente, la administracin de corticosteroides se ha recomendado en los pacientes con un factor discriminante superior a 32 o con un

ndice de ABIC > 6,71. la pauta propuesta es una dosis diaria de 40 mg de prednisona durante 4 semanas, seguida de una dosis decreciente durante otras dos semanas24. la principal causa de muerte de los pacientes con HA tratados con corti-coides tanto durante el ingreso hospitalario como las prime-ras semanas despus del alta son las infecciones bacterianas. En este sentido, existen estudios que indican que en los pa-cientes en que la bilirrubina no disminuye alrededor de un 25% a los 7 das de tratamiento debe suspenderse el mismo por falta de eficacia y por favorecer las infecciones graves25. Para la identificacin de estos pacientes debe utilizarse el modelo de lille (www.lillemodel.com) que incorpora, ade-ms de los parmetros analticos al inicio del tratamiento, la bilirrubina a los 7 das26. Se recomienda suspender el uso de corticoides en aquellos pacientes con un ndice de lille ma-yor de 0,45, ya que son los que cursan con un alto riesgo de infeccin. no existe consenso sobre las contraindicaciones para el uso de corticoides al ingreso en pacientes con HA grave. la hemorragia digestiva ulcerosa, las infecciones bacterianas graves, las infecciones fngicas y la existencia de una pancreatitis podran considerarse contraindicaciones rela tivas.

Pentoxifilina. Es una frmaco antioxidante y antifibrogni-co que presenta actividad anti factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), un conocido mediador de la HA. Existen dos estu-dios que indican que su uso mejora la supervivencia de pa-cientes con HA severa y que previene el desarrollo de sndro-me hepatorrenal27. Aunque su utilidad debe ser evaluada en estudios amplios, su uso parece razonable en pacientes con contraindicacin al uso de corticosteroides. Se recomienda la utilizacin de la pentoxifilina en dosis de 1.200 mg al da durante 2-3 meses. no suele asociarse a efectos adversos des-tacables.

Terapia nutricionalSe han efectuado varios estudios controlados para valorar la eficacia de la nutricin en pacientes con HA28, observndose, en general, un efecto beneficioso sobre los parmetros nutri-cionales y la funcin heptica, pero sin cambios en la morta-lidad29. En un estudio espaol que compara la nutricin ente-ral y los corticoides se observ que la mortalidad durante la hospitalizacin fue similar en ambos grupos de tratamiento, con una tendencia a una menor mortalidad durante el ao de seguimiento entre los pacientes tratados con nutricin ente-ral30. faltan estudios que demuestren un efecto sinrgico de ambos tratamientos como se observ en un estudio piloto31. la nutricin, tanto parenteral como enteral, es bien tolerada en los pacientes con una HA grave, sin que se asocie a una mayor incidencia de ascitis, encefalopata o infecciones.

En casos de desnutricin grave, se recomienda la instau-racin de una pauta de nutricin enteral, consistente en la administracin de 2.000 kcal al da y de 26 a 35 g/l de ami-nocidos a travs de una sonda nasogstrica tipo Silk y en infusin continua mediante una bomba peristltica. En caso de intolerancia o contraindicacin a la nutricin enteral (por ejemplo, disminucin del nivel conciencia), se instaurar nu-tricin parenteral. la pauta aconsejada de nutricin parente-ral es de 2 litros de una solucin de dextrosa al 10% conte-

02 ACT 2 (581-589).indd 587 8/5/12 08:04:20


588 Medicine. 2012;11(10):581-9


niendo de 26 a 35 g/l de aminocidos durante un mes, manteniendo adems la dieta hospitalaria.

Tratamientos experimentalesEs evidente que por su aplicabilidad, eficacia y efectos secun-darios, los corticoides no son el tratamiento ideal de la HA, lo que ha motivado el ensayo de nuevos tratamientos, sin que hasta ahora hayan mostrado su eficacia. Estos tratamientos deben utilizarse en el contexto de estudios clnicos controla-dos, diferenciando en el momento de la inclusin en el estu-dio y en el anlisis de los resultados a los pacientes de riesgo moderado y de riesgo elevado, de acuerdo con el ndice ABIC.

los frmacos con efecto anti tnf- (infliximab, etaner-cept) han sido abandonados dada la incidencia de efectos adversos graves, con una elevada mortalidad relacionada con infecciones bacterianas32,33. tambin hay que tener en cuenta que el tnf es necesario para la regeneracin heptica, por lo que un tratamiento que lo neutralice completamente pue-de tener efectos contraproducentes. Hasta la actualidad los antioxidantes no han demostrado su eficacia, aunque un es-tudio reciente muestra que los pacientes con HA tratados con la asociacin de corticoides y n-acetilcistena tienen una mayor supervivencia inmediata que los pacientes tratados slo con corticoides34. otros tratamientos ms agresivos como el sistema de recirculacin de adsorbentes moleculares (MARS) se han utilizado de manera experimental en series cortas de pacientes con HA grave, observndose una dismi-nucin de los niveles de bilirrubina y del grado de encefalo-pata35. Esta tcnica podra ser una alternativa en algunos casos seleccionados, aunque su eficacia debe ser confirmada. En base al mejor conocimiento de la fisiopatologa de la HA se estn identificando nuevas dianas teraputicas cuya aplica-bilidad clnica ser objeto de estudio en los prximos aos4.

Trasplante heptico. la posibilidad del trasplante heptico en los pacientes con una HA grave ha vuelto a plantearse a raz de los buenos resultados de un estudio piloto francs en un grupo muy seleccionado de pacientes36. Sin embargo, la HA sigue sin ser aceptada como una indicacin de trasplante en la mayora de los centros.

Tratamiento de la cirrosis heptica alcohlica

El tratamiento de la cirrosis consiste fundamentalmente en el tratamiento de sus complicaciones. Estudios experimenta-les efectuados en los ltimos aos han demostrado que algu-nas sustancias, como la S-adenosilmetionina y la fosfatidilco-lina, son capaces de disminuir el dao heptico producido por el alcohol y de retrasar el desarrollo de fibrosis. la S-adenosilmetionina actuara normalizando el metabolismo de la metionina y restableciendo los niveles hepticos de gluta-tin y de otros sistemas antioxidantes. Por su parte, la fosfa-tidilcolina tambin tendra un efecto antioxidante, aparte de estimular la accin de las colagenasas. Un estudio controlado en pacientes con cirrosis alcohlica ha mostrado una mejora de la supervivencia en los pacientes tratados con S-adenosil-metionina37, mientras que los efectos de la fosfatidilcolina en

la cirrosis alcohlica parecen relacionados ms con la absti-nencia que con el frmaco38.

El trasplante heptico es una opcin teraputica a tener en cuenta en el tratamiento de la cirrosis alcohlica avanzada. Despus de muchos aos de controversia la cirrosis alcohlica est bien aceptada como una de las indicaciones de trasplante heptico y, de hecho, es la segunda indicacin ms frecuente de trasplante tras las enfermedades relacionadas con el virus de la hepatitis C. la indicacin de trasplante heptico en estos pacientes debe establecerse una vez transcurrido un perodo de abstinencia de al menos 6 meses, y en los pacientes que tengan conciencia clara de su dependencia del alcohol y un buen soporte sociofamiliar. Con una buena seleccin la super-vivencia al ao de estos pacientes es de alrededor del 80%, similar a la de la cirrosis de otra etiologa, con una tasa de re-cidiva de la ingesta de alcohol relativamente baja39.

Conflicto de intereses

los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. Caballera J. Epidemiological aspects of alcoholic liver disease. En: Rods J, Benhamou JP, Bley At, Reichen J, Rizzeto M, editors. textbook of hepatol-ogy, from basic science to clinical practice. 3 ed. london: Blackwell Pub-lishing; 2007. p. 1129-34.

2. Cortez-Pinto H, gonveia M, dos Santos Pinheiro l, Costa J, Borges M, vaz Carneiro A. the burden of disease and the cost of illness attributab-kle to alcohol drinking. Results of a national study. Alcohol Clin Exp Res. 2010;34:1442-9.

3. Rehm J, Mathers C, Popova S, thavorncharoensap M, teerawattata- non Y, Pata J. global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. lancet. 2009;373: 2223-33.

4. Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology. 2011;141:1572-85.

5. tilg H, Moschen AR, Kaneider nC. Pathways of liver injury in al-tilg H, Moschen AR, Kaneider nC. Pathways of liver injury in al-coholic liver disease. J Hepatol. 2011;55:1159-61.

6. Altamirano J, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new targets for therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:491-501.

7. naveaur S, giraud v, Borotto E, Aubert A, Capron f, Chaput JC. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology. 1997;25:108-11.

8. Singal AK, Sagi S, Kuo Yf, einman S. Impact of hepatitis C virus infec-Singal AK, Sagi S, Kuo Yf, einman S. Impact of hepatitis C virus infec-tion on the course and outcome of patients with acute alcoholic hepatitis. Eur J gastroenterol Hepatol. 2011;23:204-9.

9. MacSween RN, Burt AD. Histologic spectrum of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis. 1986;6:221-32.

10. Montull S, Pars A, Bruguera M, Caballera J, Uchida t, Rods J. Alcohol foamy degenerationin Spain. Prevalence and clinocopahological features. liver. 1989;9:79-85.

11. Lucey M, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med. 2009;360:2758-69.

12. Stickel F, Seitz HK. Alcoholic steatohepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterology. 2010;24:683-93.

13. teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James of. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. lancet. 1995;346:987-90.

14. orner tM, lieber CS. Perivenular fibrosis as a precursor lesion of cir-orner tM, lieber CS. Perivenular fibrosis as a precursor lesion of cir-rhosis. JAMA. 1985;254:627-30.

15. Pars A, Bosch J, Bruguera M, Rods J. Caractersticas clnicas y criterios pronsticos en la hepatitis alcohlica. gastroenterol Hepatol. 1978;1: 118-23.

02 ACT 2 (581-589).indd 588 8/5/12 08:04:21


Medicine. 2012;11(10):581-9 589


16. Maddrey C, Boitnott JK, Bedine MS, eber fl Jr, Mezey E, hite RI Jr. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. gastroenterology. 1978; 75:193-9.

17. Dunn , Jamil lH, Brown lS, iesner RH, Kim R, Mennon Kv, et al. MElD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology. 2005;41:353-8.

18. forrest EH, Morris AJ, Stewar

Enfermedades Del Aparato Digestivo . Enfermedades Hepáticas

Documents

Transcript of Enfermedades Del Aparato Digestivo . Enfermedades Hepáticas