1. www.FreeLibros.me 2. www.FreeLibros.me 3. Enfermedadesinfecciosas www.FreeLibros.me 4. www.FreeLibros.me 5. Nota La medicina es una ciencia en continuo cambio. A medida que se hacen nuevas investigaciones y que la experiencia clnica se ampla, y a pesar de nuestras adver- tencias alarmadas de que estamos llegando al n de la era de los antibiticos, la incidencia de bacterias resistentes sigue elevndose. Las proporciones de Strepto- coccus pneumoniae resistente a la penicilina, de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirida en el hospital (MRSA) y las cepas de Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) siguen aumentando. MRSA adquirida en la comunidad (MRSAc) hoy en da es comn en todo el mundo. Acinetobacter y Pseudomo- nas multirresistentes son realidades diarias en muchos de nuestros hospitales. La prensa ahora est alertando al pblico en general sobre la existencia de hospita- les sucios. Como nunca antes, es fundamental que los profesionales del cuidado de la salud entiendan los principios de la terapia antiinfecciosa apropiada y el uso prudente de agentes antiinfecciosos. stos deben reservarse para infec- ciones tratables, no usarse para calmar al paciente o a su familia. Con mucha fre- cuencia, los pacientes con infecciones virales, en quienes no se garantiza la terapia antiinfecciosa, llegan al consultorio del mdico esperando que se les trate con un antibitico. Tambin los trabajadores del rubro de la salud suelen recetar antibi- ticos a menudo para cumplir con esas expectativas. Los mdicos sin conocimiento de los principios de microbiologa utilizan agentes antiinfecciosos de la misma forma que usaran medicamentos ms convencionales, como agentes antiina- matorios, medicamentos antihipertensivos y para padecimientos cardacos. Usan uno o dos antibiticos de amplio espectro para tratar a todos los pacientes. www.FreeLibros.me 6. Enfermedadesinfecciosas Segunda edicin FREDERICK S. SOUTHWICK, M.D. Profesor de Medicina Jefe de Enfermedades Infecciosas Vicepresidente de Medicina University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida Traduccin: Diana Guadalupe Pineda Snchez MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO a LANGE medical book www.FreeLibros.me 7. Director editorial: Javier de Len Fraga Editor sponsor: Gabriel Romero Hernndez Correccin de estilo: Eloy Pineda Rojas Composicin y formacin: Servicios editoriales 6Ns S.A. de C.V. NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomen- dada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar infor- macin sobre los valores normales. ENFERMEDADES INFECCIOSAS Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra por cualquier medio sin autorizacin escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS 2009 respecto a la primera edicin en espaol por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Nm. 736 ISBN 13: 978-970-10-7023-9 Translated from the second English edition of: Infectious diseases. A clinical short course Copyright 2008, by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-1477222 1234567890 0876543219 Impreso en Mxico Printed in Mexico www.FreeLibros.me 8. Para mi madre y mi padre, para Ann y Wayne Southwick y para mi hermosa esposa, Kathie Southwick por todo su afectuoso apoyo. Dedicatoria www.FreeLibros.me 9. Colaboradores viii Prefacio ix Agradecimientos xi 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA 1 2 SNDROME SPTICO 57 3 EL PACIENTE FEBRIL 66 4 INFECCIONES PULMONARES 79 5 INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, ODOS Y NARIZ 120 6 INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 139 7 INFECCIONES CARDIOVASCULARES 167 8 INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES 190 9 INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIN SEXUAL STD 231 10 INFECCIONES DE LA PIEL Y TEJIDO BLANDO 256 11 OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE LAS ARTICULACIONES PROSTTICAS, INFECCIONES DE PIE DIABTICO Y ARTRITIS SPTICA 273 12 INFECCIONES PARASITARIAS 288 13 INFECCIONES ZOONTICAS 322 14 BIOTERRORISMO 349 15 ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO 365 16 INFECCIONES EN EL HUSPED INMUNODEFICIENTE 384 17 INFECCIN POR VIH 396 ndice alfabtico 435 Las lminas a color se encuentran entre las pginas 180 y 181. Contenido vii www.FreeLibros.me 10. Bernard Hirschel, M.D. Profesor de medicina Divisin de enfermedades infecciosas Universidad de Ginebra Ginebra, Suiza P. Daniel Lew, M.D. Profesor de medicina y jefe de enfermedades infecciosas Universidad de Ginebra Ginebra, Suiza Reuben Ramphal, M.D. Profesor de medicina Divisin de enfermedades infecciosas University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida Frederick S. Southwick, M.D. Profesor de medicina Jefe de enfermedades infecciosas Vicepresidente de medicina University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida Sankar Swaminathan, M.D. Profesor asociado de medicina Divisin de enfermedades infecciosas University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida Colaboradores viii www.FreeLibros.me 11. ix EL FINAL DE LA ERA DE LOS ANTIBITICOS? Las revistas Time y Newsweek han anunciado el Fin de la era de los antibiticos. Haciendo eco a las preocupaciones de muchos expertos en enfermedades infecciosas y en polticas de salud. El reportaje de The Chicago Tribune sobre Hospi- tales insalubres advierte que el uso excesivo de antibiticos est produciendo grmenes resistentes a los medicamentos que se estn propagando de los hospitales a la comuni- dad en ndices sin precedentes. Los enterococos resisten- tes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) hoy en da suelen encontrarse en los pacientes hospitalizados y, hay un nuevo Staphylococcus aureus adquirido en la comunidad resistente a la meticilina (cMRSA) muy virulento, que est infectando a atletas de preparatoria y universidad. La tuberculosis ampliamente resistente a medicamentos (XDR-TB) ha tenido como resultado casi 100% de mortalidad en una epidemia en Sudfrica. Las enfermedades infecciosas recin descubier- tas, como el SARS, la gripe aviar, la ehrlichia, la enferme- dad de Lyme y la encefalitis del Nilo del Oeste estn sur- giendo como amenazas a nuestro bienestar. La malaria sigue siendo una de las principales causas de muerte en muchos lugares del mundo. El ataque bioterrorista de 2001 en Esta- dos Unidos que despleg esporas de ntrax por medio del correo ilustra la necesidad crtica de que los profesionales del rubro de la salud reconozcan las manifestaciones de este patgeno casi olvidado y de otros que pueden usarse como armas de destruccin masiva. La epidemia del SIDA sigue teniendo consecuencias devastadoras en el sur de frica y se est propagando a un ndice alarmante en Asia y la anti- gua Unin Sovitica. Las cepas del VIH resistentes a la tera- pia antirretroviral estn aumentando en Estados Unidos y Europa. Ahora se est conrmando que enfermedades que se consideraban con etiologas no infecciosas tienen orge- nes microbianos. Las enfermedades infecciosas estn resur- giendo como una de las principales prioridades en todo el mundo, y para cumplir con las necesidades del siglo xxi, los profesionales del cuidado de la salud deben contar con cono- cimientos slidos sobre las enfermedades infecciosas clnicas. CARACTERSTICAS DE LA SEGUNDA EDICIN Esta es la segunda edicin de un libro de texto ideado como un curso de 30 das diseado para proporcionar bases sli- das sobre los principios de las enfermedades infecciosas cl- nicas. Se ha creado un compendio conciso de este campo tan importante que permite a un mdico, un estudiante de medicina, una enfermera practicante y un asistente de mdico entender, diagnosticar y tratar enfermedades infecciosas comunes. Al parecer, llegar a dominar el campo de las enfermeda- des infecciosas es una tarea abrumadora, muchos libros de texto del campo tienen ms de mil pginas. Nuestro obje- tivo ha sido hacer de esta tarea algo fcil y que se disfrute. Al indicar el nmero de das que deben ser destinados al estudio de cada captulo, hemos creado un horario para completar cada tema. Al dar un pequeo paso a la vez, una tarea que parece difcil puede realizarse de forma ms fcil. El libro se ha acortado para que sea posible completarlo en 30 das. Esto se hizo posible creando una variedad amplia de cuadros en donde se resumen los mtodos de la valora- cin clnica, de las dosis de los agentes antiinfecciosos y las toxicidades de los medicamentos; no es obligatorio memo- rizar la informacin, pero s es necesario consultarla cuando se atiende a los pacientes. Los captulos estn organizados por sistemas de rga- nos, siempre que es posible, porque sta es la forma en que los mdicos se enfrentan a las enfermedades infecciosas. Al igual que en la edicin anterior, las preguntas gua inician cada captulo para motivar al lector a buscar informacin a medida que va leyendo el texto. La posible gravedad de cada enfermedad se valora para dar al mdico inexperto un sentido de la velocidad con que debe iniciarse el trata- miento. Se incluyen los temas clave en reas sombreadas para destacar la informacin ms importante a saber por el mdico al manejar cada infeccin. Tambin se incluyen diagramas simples donde se resumen los tratamientos, ade- ms de los principios de la patognesis. Todos los cap- tulos se han actualizado para reflejar el tratamiento y las guas diagnsticas actuales de la Infectious Disease Society of Prefacio www.FreeLibros.me 12. America (IDSA) y se han incluido referencias actualizadas al nal de cada captulo. El objetivo es mejorar la com- prensin que logran los profesionales del cuidado de la salud sobre las enfermedades infecciosas, adems de pro- porcionarles los mtodos ms recientes en el manejo de las infecciones. Creemos rmemente que slo mediante una campaa educativa, coordinada para ensear los principios de las enfermedades infecciosas, y el uso prudente de los agentes que las combaten podemos evitar el Fin de la era de los antibiticos. x / PREFACIO www.FreeLibros.me 13. Agradezco al doctor Morton Swartz, quien fue el primero en inspirar mi inters hacia las enfermedades infecciosas. Tambin estar siempre agradecido con los doctores James McGuigan y Tom Stossel por ser mis mentores a lo largo de mi carrera. Gracias a mis colaboradores, los doctores P. Daniel Lew, Reuben Ramphal, Sankar Swaminathan y Bernard Hirschel por sus aportaciones tan adecuadas y bien escritas. El doctor Hirschel y yo agradecemos a los doctores Markus Flepp, Vronique Schier y Rainer Weber su apoyo en las secciones del captulo 17. Gracias a los muchos estu- diantes de medicina de la University of Florida que me pro- porcionaron retroalimentacin til sobre la primera edi- cin. Sus comentarios han guiado muchas de las mejoras en la segunda edicin. Expreso un agradecimiento especial a James Shanahan, de McGraw-Hill, quien ha sido mi caja de resonancia a lo largo del proceso de redaccin, fundamental para hacer de esta segunda edicin una publicacin de la serie Lange. Por ltimo, reconozco el excelente trabajo de ilustracin de Roger Hoover. Frederick Southwick Agradecimientos xi www.FreeLibros.me 14. www.FreeLibros.me 15. 1 A pesar de las advertencias extremas de que estamos lle- gando al nal de la era de los antibiticos, la incidencia de bacterias resistentes a los mismos sigue elevndose. Las proporciones de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, del Staphylococcus aureus a la meticilina con- trada en hospitales (MRSA) y de cepas de Enterococcus a la vancomicina (VRE) siguen en aumento. La MRSA con- trada en la comunidad (cMRSA) ahora es comn en todo el mundo. Acinetobacter y Pseudomonas multirresistentes son realidades de todos los das en muchos de nuestros hospitales. La prensa est alertando al pblico en general de la existencia de hospitales sucios. Es importante que los profesionales mdicos entiendan los principios de la terapia antiinfecciosa apropiada y el uso prudente de los agentes antiinfecciosos, los cuales necesitan reservarse para las infecciones tratables; no deben usarse para calmar al paciente o a su familia. Muchas veces los pacientes con infecciones virales, que no necesitan una terapia antiinfecciosa, llegan al consul- torio del mdico esperando ser tratados con antibiticos, los trabajadores del sector salud los recetan con mucha frecuencia para cumplir con tales expectativas. Los mdicos sin conocimiento de los principios de la microbiologa utilizan agentes antiinfecciosos ms que medicamentos convencionales como los antiinamatorios, los antihipertensivos y los cardacos. Usan uno o dos anti- biticos de espectro amplio para tratar a todos los pacientes que se sospecha padecen infecciones. Muchos antibiticos de espectro amplio pueden tratar de forma efectiva casi todas las infecciones bacterianas, sin necesidad de un diagnstico causante especco. Sin embargo, su uso excesivo y emprico ha tenido como resul- tado la seleccin de patgenos muy resistentes. No se reco- mienda un mtodo simplista para la terapia antiinfecciosa, y se ha probado que el establecimiento de una serie de reglas simples jas sobre el uso de estos agentes es daino para los pacientes. Este mtodo ignora la asombrosa adap- tabilidad de bacterias, hongos y virus. No es coincidencia que estas formas de vida ms primitivas hayan sobrevivido por millones de aos, mucho ms que la raza humana. Las reglas para el uso de la terapia antiinfecciosa son dinmicas y deben tomar en cuenta la capacidad de pat- genos para adaptarse a las presiones selectivas que ejerce el uso excesivo de agentes antibiticos, antifungicidas y anti- virales. Los das del mtodo de la escopeta para tratar las enfermedades infecciosas deben terminar, o ms pacientes se infectarn con microorganismos multirresistentes que no pueden tratarse. Slo mediante el uso prudente de la terapia antiinfecciosa podemos esperar que se retrase el nal de la era antibitica. Tiempo recomendado para completarse: 3 das Frederick Southwick, M.D. PREGUNTAS GUA Terapia antiinfecciosa 1 1. Nos encontramos en el final de la era de los antibi- ticos? 2. Por qu de pronto estn apareciendo supermicro- bios en nuestros hospitales? 3. Cmo se vuelven resistentes las bacterias a los anti- biticos? 4. Cmo se puede evitar la seleccin continua de microorganismos altamente resistentes? 5. El tratamiento antibitico siempre es el mejor curso de accin? 6. Un antibitico cura todas las infecciones? 7. Cules son las estrategias del uso ptimo de los antibiticos? 8. Cmo se distingue una colonizacin de una infec- cin y por qu es importante esta distincin? www.FreeLibros.me 16. 2 / CAPTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA PUNTOS CLAVE Sobre la terapia antiinfecciosa 1. Con mucha frecuencia se recetan antibiticos para cumplir con las expectativas del paciente en lugar de hacerlo para tratar una infeccin bacteriana real. 2. Un solo antibitico no puede cumplir con todas las necesidades de las enfermedades infecciosas. 3. Los mdicos ignoran la asombrosa adaptabilidad de bacterias, hongos y virus que amenazan a su paciente. 4. La terapia antiinfecciosa es dinmica y requiere un entendimiento bsico de la microbiologa. 5. El mtodo de la escopeta para tratar las enferme- dades infecciosas debe terminar o es probable que, en verdad, experimentemos el final de la era de los antibiticos. Figura 1.1. Mecanismos por los cuales las bacterias transfieren genes de resistencia antibitica. RESISTENCIA A LOS ANTIBITICOS MODIFICACIONES GENTICAS QUE LLEVAN A LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA Para entender porqu los antibiticos deben usarse con prudencia, es necesario que el mdico entienda cmo se adaptan las bacterias a su ambiente. Es posible que se desa- rrolle una mutacin de punto en su DNA cuando se repli- can, la cual ocurre en el ambiente natural pero no ofrece ventajas para la supervivencia a menos que las bacterias se coloquen bajo presiones selectivas. En el caso de una mutacin que vuelve resistente a un antibitico especco, la exposicin al mismo le permite al clon crecer, mientras que el resto muere sin poder competir por nutrientes. Por tanto, la cepa resistente se vuelve la flora bacteriana dominante. Adems de las mutaciones puntuales, las bacterias pue- den usar tres mecanismos principales para transferir mate- rial gentico: 1. Conjugacin. Con frecuencia las bacterias contienen estructuras de DNA circulares y de doble hlice llamadas plsmidos, las cuales yacen fuera del genoma bacteriano (figura 1.1), con carga de genes de resistencia (R) que, a travs de un mecanismo llamado conjugacin, pue- den transferirse de una bacteria a otra. El plsmido se codifica para la formacin de una pilosidad en la super- ficie externa de la bacteria donadora, que se pega a una segunda y sirve como puente para la transferencia del DNA del donador a la bacteria receptora para volverla resistente. 2. Transduccin. Los bacterifagos son segmentos de DNA cubiertos de protenas que se pegan a la pared bacteriana e inyectan DNA en un proceso llamado transduccin. Estas partculas infecciosas pueden transferir genes de resistencia a varias bacterias. 3. Transformacin. La bacteria donadora tambin puede liberar segmentos lineales de DNA cromosmico, que es absorbido ms adelante por la bacteria receptora e incorporado al genoma del receptor. A este proceso se le denomina transformacin, y al DNA desnudo capaz de incorporarse en el genoma de la bacteria receptora se le llama transposn (gura 1.1). La transformacin natural ocurre con mayor frecuencia en las especies Streptococcus, Haemophilus y Neisseria. Los transposo- nes pueden transferir varios genes de resistencia anti- bitica en un solo evento y se ha demostrado que son responsables de los altos niveles de resistencia a la van- comicina en los enterococos. Conjugacin Transduccin Transformacin pilosidad plsmido DNA de bacterifago Bacterias donadoras Bacterias receptoras DNA desnudo Donador desintegrado por lisina Bacteria receptora www.FreeLibros.me 17. RESISTENCIA A LOS ANTIBITICOS / 3 Por tanto, las bacterias poseen varias formas de transfe- rir su DNA y comparten con promiscuidad su informacin gentica. Esta abundancia proporciona una ventaja para la supervivencia al permitirles adaptarse muy rpidamente a su ambiente. MECANISMOS BIOQUMICOS PARA LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA Para cules protenas codican estos genes resistentes y cmo trabajan stas? Los mecanismos mediante los cuales las bacterias resis- ten los antibiticos se clasican en tres grupos principales: Degradacin o modicacin del antibitico Reduccin de la concentracin del antibitico bacteriano Modicacin del blanco del antibitico. Degradacin o modificacin del antibitico -LACTAMASAS Muchas bacterias sintetizan una o ms enzimas llamadas -lactamasas, que desactivan los antibiticos rompiendo el enlace amida en el anillo -lactmico. La actividad de trans- ferencia ocurre, sobre todo, mediante plsmidos y transpo- sones. Existen varias clases de -lactamasas, algunas tienen preferencia por romper los enlaces de las penicilinas; otras, por destruir cefalosporinas especcas o la carbenicilina. Las de espectro extendido (ESBL) destruyen fcilmente casi todas las cefalosporinas. Otra clase es resistente al cla- vulanato, un agente que se agrega a numerosos antibiti- cos para inhibir la actividad de sta. Algunas bacterias son capaces de producir -lactamasas llamadas carbapenema- sas, que desactivan al imipenem y al meropenem. Los bacilos gramnegativos producen un espectro ms amplio de -lactamasas que los microorganismos gramposi- tivos y, por tanto, las infecciones surgen con ms frecuencia en pacientes tratados por perodos prolongados con antibi- ticos de amplio espectro. En algunos casos, la actividad de la -lactamasa es baja antes de que la bacteria se exponga a los antibiticos; sin embargo, despus de la exposicin, se induce su actividad. Enterobacter es un excelente ejemplo, en una prueba inicial, esta bacteria gramnegativa parece sen- sible a las cefalosporinas; despus del tratamiento con stas, la actividad de la -lactamasa aumenta, se desarrolla resistencia y la infeccin del paciente reincide. Por esta razn, no son recomendables las cefalosporinas de tercera generacin para las infecciones graves con Enterobacter. OTRAS MODIFICACIONES ENZIMTICAS DE LOS ANTIBITICOS La eritromicina se desactiva con facilidad mediante una esterasa que hidroliza el anillo de lactona del antibitico, misma que ha sido identicada en Escherichia coli. Se han descubierto otras enzimas desactivantes de eritromicina mediadas por plsmidos en las especies de Streptococcus y S. aureus. El cloranfenicol se desactiva por medio de la cloranfenicol acetiltransferasa, aislada de bacterias gram- positivas y gramnegativas; los aminoglucsidos mediante las acetiltransferasas; tambin las bacterias por medio de la fosforilacin y la adenilacin. Estas enzimas de resistencia se encuentran en muchas cepas gramnegativas y se detectan en mayor medida en enterococos, S. aureus y S. epidermis. Reduccin de la concentracin de antibitico bacteriano INTERFERENCIA CON LA ENTRADA DE ANTIBITICO Para que un antibitico funcione, debe tener la capacidad de penetrar la bacteria y llegar a su blanco bioqumico. Las bacterias gramnegativas contienen una capa externa formada por lpidos que impide la penetracin de reacti- vos hidroflicos (como casi todos los antibiticos). El paso de antibiticos hidroflicos se facilita con la presencia de porinas (pequeos canales en las paredes celulares de las bacterias gramnegativas que permiten el paso de molculas 1. Las bacterias pueden modificar rpidamente su com- posicin gentica por medio de a) mutacin puntual. b) transferencia de DNA por conjugacin de pls- midos. c) transferencia de DNA por transduccin de bacte- rifagos. d) transferencia de DNA por transformacin de trans- posones. 2. La capacidad de las bacterias para compartir DNA proporciona una ventaja para la supervivencia, por- que les permite adaptarse rpidamente a la exposi- cin a los antibiticos. 3. Entre las modificaciones bioqumicas que llevan a la resistencia antibitica se incluyen a) la degradacin o modificacin del antibitico. b) la reduccin de la concentracin de antibitico bac- teriano al inhibir la entrada o por bombas de eflujo. c) la modificacin del blanco del antibitico 4. Bajo la presin de seleccin de los antibiticos, la pre- gunta no es si las bacterias tomarn el control, sino cundo lo harn. PUNTOS CLAVE Sobre la resistencia a los antibiticos www.FreeLibros.me 18. 4 / CAPTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA cargadas). Las mutaciones que llevan a la prdida de pori- nas pueden reducir la penetracin de antibiticos y llevar a la resistencia antibitica. PRODUCCIN DE LAS BOMBAS DE EFLUJO Se han descubierto transposones que decodican para una bomba dependiente de energa que pueden bombear acti- vamente tetraciclina fuera de las bacterias. Se ha observado un eujo activo de antibiticos en muchas bacterias ent- ricas gramnegativas, este mecanismo se usa para resistir el tratamiento antibitico con tetraciclina, macrlidos y uoro- quinolona. S. aureus, S. epidermis, S. pyogenes, estreptococos grupo B y S. pneumoniae tambin pueden utilizar bombas de eujo dependientes de energa, para resistir los antibiticos. Modificacin del blanco del antibitico ALTERACIONES DE LOS PRECURSORES DE LA PARED CELULAR Son la base para el VRE. La unin de vancomicina y tei- coplanina requiere que la d-alanina-d-alanina est al nal de los precursores de peptidoglucano de la pared celular de las bacterias grampositivas. Las cepas resistentes de Entero- coccus faecium y Enterococcus faecalis contienen el plsmido vanA, que codica una protena que sintetiza d-alanina-d- lactato en lugar de d-alanina-d-alanina al nal del precur- sor de peptidoglucano. La prdida de la d-alanina terminal reduce marcadamente la unin de vancomicina y teicopla- nina, lo que permite que la bacteria mutante sobreviva y crezca en presencia de estos antibiticos. CAMBIOS EN LAS ENZIMAS BLANCO Las penicilinas y las cefalosporinas se enlazan a protenas especcas llamadas protenas de unin de penicilina (PBP) en la pared celular bacteriana. S. pneumoniae resistente a la penicilina muestra cantidades reducidas de PBP o PBP que unen la penicilina con menor anidad, o ambas. La unin menor de penicilina reduce la capacidad del antibitico para matar las bacterias blanco. La base para la resistencia antibitica en el MRSA es producto de PBP de baja anidad codicados por el gen mecA. Las mutaciones en las enzimas blanco dihidropte- roato sintetasa y dihidrofolato reductasa provocan resisten- cia a la sulfonamida y al trimetoprim, respectivamente. Las mutaciones simples de aminocidos que alteran la funcin de la DNAgirasa puede tener como resultado la resistencia a las uoroquinolonas. ALTERACIONES EN EL SITIO DE UNIN RIBOSMICA Las tetraciclinas, los macrlidos, las lincosamidas y los aminoglucsidos actan unindose a los ribosomas bac- terianos e interrumpiendo su funcin (consltense las descripciones de los antibiticos individuales en pginas posteriores de este captulo). Cierto nmero de genes de resistencia codican enzimas que desmetilan los residuos de adenina en el RNA ribosmico bacteriano, inhibiendo la unin antibitica al ribosoma. La resistencia ribosmica a la gentamicina, la tobramicina y la amikacina es menos comn debido a que estos aminoglucsidos tienen muchos sitios de unin en el ribosoma bacteriano y requieren varias mutaciones bacterianas antes de que se bloquee su unin. CONCLUSIONES Las bacterias pueden transferir fcilmente genes de resistencia antibitica. Las bacterias tienen varios mecanismos para des- truir antibiticos, reducir la concentracin de antibiticos e interferir con la unin de stos. Bajo las presiones selectivas del tratamiento antibitico prolongado, la pregunta no es si la bacteria resistente tomar el control sino cundo lo har. DOSIFICACIN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS Entre las caractersticas que deben tomarse en cuenta cuando se administran antibiticos se incluyen la absorcin (si se manejan antibiticos orales), el volumen de distribucin, el metabolismo y la excrecin. Estos factores determinan la dosis de cada medicamento y el intervalo en su administra- cin. Para quitar efectivamente la infeccin bacteriana, es necesario mantener los niveles en sangre del antibitico por arriba de la concentracin inhibitoria mnima (MIC) por un perodo signicativo. Para cada patgeno, la MIC se deter- mina diluyendo de manera serial el antibitico en un medio lquido que contenga 104 bacterias por mililitro. Los tubos vacunados se incuban durante la noche hasta que el extracto sin antibitico agregado se vuelve turbio o nublado, como resultado del crecimiento bacteriano. La concentracin ms baja de antibitico que evita el crecimiento bacteriano activo (es decir, mantiene limpio el medio lquido) constituye la MIC (gura 1.2). Entonces los analizadores automatizados pueden determinar rpidamente los patgenos individuales y la MIC para varios antibiticos, y estos datos sirven para guiar la eleccin de antibiticos por parte del mdico. La concentracin media del bactericida se determina tomando cada tubo limpio y vacunando una lmina de medio slido con la solucin. Luego se entuban las lminas para permitir que se formen colonias. La concentracin ms baja de antibitico que bloquea todo el crecimiento de bac- terias (es decir, evita el crecimiento de colonias en el medio slido) representa la concentracin media del bactericida. La cura exitosa de una infeccin depende de varios facto- res relacionados con el husped, adems de la concentracin del antibitico en sangre. Sin embargo, los investigadores han intentado predecir el xito del tratamiento diagramando los niveles de antibitico en sangre contra el tiempo. Se eva- www.FreeLibros.me 19. lan tres parmetros (gura 1.3): el tiempo por arriba de la MIC (T>MIC), proporcin entre la concentracin pico de antibitico y la MIC (Cmx/MIC) y la proporcin entre el rea bajo la curva (AUC) y la MIC (AUC/MIC). Los ndices de cura para los antibiticos -lactmicos se maximizan al mantener los niveles en sangre por arriba de la MIC durante >50% del tiempo. Las concentraciones pico tienen menos importancia para estos antibiticos, y las concentraciones en sangre 8 veces por arriba de la MIC no tienen ms benecio que facilitar la penetracin hacia sitios menos permeables del cuerpo. Adiferenciadelosantibiticos-lactmicos,losaminoglu- csidos y las uoroquinolonas muestran una muerte depen- diente de la concentracin. Los estudios in vitro demuestran queestosantibiticospresentanunamayormortandadcuanto mayores sean las concentraciones que exceden la MIC. Los niveles pico elevados de estos antibiticos pueden ser ms efectivos que los bajos para curar infecciones. Por tanto, para el tratamiento con aminoglucsidos y uoroquinolonas la Cmx/MIC y el AUC/MIC son ms tiles para maximizar la efectividad. En el tratamiento de las bacterias gramnega- tivas, se ha sugerido que los aminoglucsidos alcanzan una efectividad mxima cuando la Cmx/MIC es de 10 a 12. En el caso de las uoroquinolonas, se obtienen mejores resul- tados en la neumona adquirida en la comunidad cuando el AUC/MIC es >34. Para evitar el desarrollo de resistencia a la uoroquinolona en S. pneumoniae, los estudios in vitro han sugerido que el AUC/MIC debe ser >50. Para P. aeruginosa, se requiere un AUC/MIC >200. Los estudios in vitro tambin demuestran que los ami- noglucsidos y las uoroquinolonas muestran un efecto posantibitico: cuando se retira el antibitico, se presenta un retraso en la recuperacin del crecimiento bacteriano. Las bacterias gramnegativas muestran un retraso de 2 a 6 horas en la recuperacin de crecimiento activo despus de los aminoglucsidos y las uoroquinolonas, pero no mues- tran retraso despus de penicilinas y cefalosporinas. Sin embargo, estas ltimas suelen provocar un retraso de 2 horas en la recuperacin de microorganismos grampositivos. Los Vacnense todos los tubos con 104 bacterias, incbense a 38C 12 horas Turbio Limpio Concentracin inhibitoria mnima (MIC) = 2 g/ml Despus tmese una muestra de cada tubo limpio y vacnese una lmina de cultivo. Incbese a 38C 12 h Crecimiento No hay crecimiento Concentracin media del bactericida (MBC) = 3 g/ml MIC y MBC 2 g/ml 3 g/ml 4 g/ml Concentracindelmedicamento Pico rea bajo la curva Tiempo por arriba de la MIC Administracin de medicamento Tiempo (h) Figura 1.2. Comprensin de la concentracin inhibito- ria mnima y la concentracin bactericida mnima. Figura 1.3. La farmacocintica de un antibitico tpico. PUNTOS CLAVE Sobre las dosis de antibiticos 1. La absorcin, el volumen de distribucin, el metabo- lismo y la excrecin afectan los niveles de antibiticos en sangre. 2. La concentracin inhibitoria media es til para guiar la eleccin del antibitico. 3. Para maximizar el xito con los antibiticos -lactmi- cos, los niveles de antibitico en sangre deben estar por arriba de la MIC por al menos 50% del tiempo (T>MIC>50%). 4. Para maximizar el xito con aminoglucsidos y fluo- roquinolonas se recomienda una concentracin pico alta, una Cmx/MIC y el ndice AUC/MIC elevado. 5. An falta probarse la importancia clnica de la muerte dependiente de la concentracin y el efecto posanti- bitico para los aminoglucsidos y las fluoroquinolo- nas mediante ensayos clnicos. DOSIFICACIN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS / 5 www.FreeLibros.me 20. 6 / CAPTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA investigadores sugieren que los antibiticos con efecto signicativo posterior a los antibiticos deben adminis- trarse con menos frecuencia; los que no presentan efecto posantibitico deben administrarse por medio de infu- sin constante. Aunque estos efectos in vitro sugieren cier- tos mtodos teraputicos, se debe recordar que la muerte dependiente de la concentracin y el efecto posantibitico son fenmenos in vitro y las estrategias de tratamiento basa- das en estos efectos no han sido respaldadas por medio de los ensayos clnicos controlados en humanos. ESTRATEGIAS BSICAS PARA LA TERAPIA ANTIBITICA La eleccin de antibiticos debe hacerse con todo cuidado. Un mtodo lgico paso a paso es de ayuda (gura 1.4). 1. Decidir si el paciente tiene una infeccin bacteriana Una de las pruebas que se ha usado tradicionalmente para diferenciar una infeccin bacteriana sistmica aguda de una enfermedad viral es el conteo de glbulos blancos perif- ricos. En pacientes con infecciones bacterianas sistmicas graves, el conteo de glbulos blancos perifricos puede estar elevado y mostrar un porcentaje mayor de neutrlos. En ocasiones, se observan neutrlos menos maduros, como las formas de banda y, con menos frecuencia, metamieloci- tos en el frotis de sangre perifrica. Casi ninguna infeccin viral induce una respuesta neutrla. Las infecciones vira- les, sobre todo las debidas al virus Epstein-Barr, inducen un aumento de linfocitos o monocitos (o ambos) y tal vez induzcan la formacin de monocitos atpicos. Por desgracia, el conteo de glbulos blancos perifricos es slo una directriz vaga, a la que le faltan sensibilidad y especicidad. Hace poco, se ha descubierto que la concentracin de procalci- tonina en sangre es una prueba ms precisa para diferenciar las infecciones bacterianas de las virales. Como respuesta a la infeccin bacteriana, muchos rganos del cuerpo se sinteti- zan y liberan este precursor de la calcitonina en la sangre; la produccin de interfern como respuesta a la infeccin viral inhibe la sntesis de calcitonina. La prueba de procalcitonina en sangre tambin puede tener valor pronstico, porque los niveles de procalcitonina en sangre son muy elevados en la septicemia grave (consltese el captulo 2). 2. Realizar una estimacin estadstica razonable con respecto a los posibles patgenos Con base en los sntomas y signos del paciente, adems de las pruebas de laboratorio, con frecuencia se puede determinar el sitio anatmico de la posible infeccin. Por ejemplo, el ardor al orinar, relacionado con la piuria en los anlisis de orina, sugiere una infeccin en el tracto uri- nario. Los microorganismos que producen una infeccin sin complicaciones del tracto urinario suelen surgir de la ora intestinal. Entre stos se incluyen E. coli, Klebsiella y Proteus. El tratamiento antibitico necesita cubrir estos posibles patgenos. En los captulos posteriores se revi- san los patgenos que suelen relacionarse con infecciones en sitios anatmicos especcos y la cobertura antibitica recomendada para estos patgenos. 3. Estar consciente de los patrones de susceptibilidad antibitica en su hospital y comunidad En los pacientes que desarrollan infecciones mientras estn en el hospital (infeccin intrahospitalaria), la terapia emprica debe tomar en consideracin los patrones de sus- ceptibilidad antibitica de la ora relacionados con el hos- pital y el piso donde se enferm el paciente. Muchos hos- pitales tienen una alta incidencia de MRSA y, por tanto, el tratamiento antibitico emprico por una posible infeccin estaloccica debe incluir vancomicina, dependiendo de los resultados de los cultivos. Otros hospitales tienen un El paciente tiene una infeccin bacteriana? Los glbulos blancos con valoracin diferencial de la gravedad de la enfermedad S No, observar de cerca Obtener cultivos. Obtener cultivos, incluidos los de sangre Decidir el sitio probable de la infeccin e iniciar la terapia emprica A los 3 das Revisar el cultivo y los resultados de la tincin de Gram Positivo o tincin de Gram consistente con la infeccin Revisar las sensibilidades y el perfil de antibiticos (del menor espectro y el menor nmero de medicamentos posible) Negativo o colonizacin Regresar a la parte de arriba Si el paciente empeora clnicamente Figura 1.4. Algoritmo para el uso inicial de la terapia antiinfecciosa. www.FreeLibros.me 21. porcentaje elevado de cepas de Pseudomonas que son resis- tentes a la gentamicina, lo que elimina este antibitico como opcin en el tratamiento emprico de la septicemia gramnegativa. En muchas comunidades, individuos que nunca han sido hospitalizados se estn presentando con infecciones de tejidos blandos provocadas por cMRSA, y los mdicos de estas comunidades deben ajustar su selec- cin antibitica emprica (consltese el Captulo 10). 4. Tomar en consideracin el tratamiento antibitico previo La asombrosa adaptabilidad de las bacterias hace que resulte muy probable que un nuevo patgeno sea resistente a los antibiticos administrados previamente. Si el surgimiento de una infeccin es precedido por un intervalo signicativo en que no se administraron antibiticos, es probable que la ora residente haya recolonizado con ora menos resistente. Sin embargo, el restablecimiento de la ora normal llega a tomar semanas, y es probable que los pacientes en el hospital se recolonicen con ora hospitalaria muy resistente. 5. Tomar en consideracin los factores importantes del husped a. Penetracin en el sitio de la infeccin. Por ejemplo, no debe tratarse a los pacientes que presentan menin- gitis bacteriana con antibiticos que no puedan cruzar la barrera sangre-cerebro (algunos ejemplos son las cefalosporinas de primera generacin, gentamicina y clindamicina). b. Conteo de glbulos blancos perifricos. Los pacien- tes con neutropenia tienen un ndice alto de mortali- dad por septicemia. Se recomienda el tratamiento con antibitico de amplio espectro, con dosis intravenosas elevadas, como terapia emprica para estos pacientes. c. Edad y enfermedades presentes (insuficiencias hep- tica y renal). Los pacientes ancianos tienden a metabo- lizar y excretar ms lentamente los antibiticos; por lo que suelen necesitarse intervalos ms largos entre dosis. Por lo general, deben evitarse los agentes con toxicidad significativa (como los aminoglucsidos) en los pacien- tes de edad avanzada, porque presentan mayor toxici- dad. Hay que evitar o reducir los antibiticos que se metabolizan principalmente en el hgado, sobre todo en pacientes con cirrosis significativa. En los pacientes con insuficiencia renal significativa, deben modificarse las dosis de antibiticos. d. Duracin de la hospitalizacin. Los pacientes que apenas van llegando al hospital tienden a ser coloniza- dos con patgenos adquiridos en la comunidad; quienes han estado en el hospital por perodos prolongados y que han recibido muchas tandas de antibiticos tien- den a ser colonizados por bacterias y hongos muy resis- tentes. e. Gravedad de la enfermedad del paciente. El paciente gravementeenfermocontoxicidadehipotensinrequiere antibiticos de amplio espectro; por lo general, bastar con observar al paciente que slo tiene una nueva fiebre sin otras quejas sistmicas graves, sin usar antibiticos. 6. Usar la menor cantidad de medicamentos posible a. Muchos medicamentos pueden llevar al antagonismo en lugar de la sinergia. Se ha demostrado que algunos regmenes, como el de penicilina y un aminoglucsido para Enterococcus, producen sinergia (es decir, los efectos combinados son mayores de lo que sugerira la simple adicin de la concentracin media del bactericida de los dos agentes). En otras instancias, ciertas combina- ciones han probado ser antagnicas. El uso de rifampi- cina combinado con oxacilina es antagnica en algunas cepas de S. aureus, por ejemplo. No se han estudiado por completo muchos regmenes de combinacin, y con frecuencia no es aplicable la suposicin de que cuantos ms antibiticos se administren mayor ser su poder. b. El uso de mltiples antibiticos aumenta el riesgo de reacciones adversas. Las alergias a medicamentes son comunes. Cuando el paciente que est tomando ms de un antibitico desarrolla una reaccin alrgica, todos los antibiticos se vuelven posibles agresores, y estos agentes ya no pueden usarse. En algunas instancias, la terapia de combinacin puede aumentar el riesgo de toxicidad. Por ejemplo, la combinacin de gentamicina y vancomicina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. c. Con frecuencia el uso de varios antibiticos aumenta los costos y el riesgo de errores de administracin. La administracin de dos o ms antibiticos intra- venosos requiere mltiples depsitos, vas y bombas intravenosas. Las enfermeras y los farmaclogos deben suministrar cada dosis antibitica, lo que eleva los cos- tos de trabajo. Cuantos ms medicamentos reciba el paciente, mayor ser la probabilidad de un error en la administracin. El uso de dos o ms medicamentos suele elevar los costos de adquisicin. d. El uso de mltiples antibiticos aumenta el riesgo de infeccin con microorganismos altamente resis- tentes. El uso prolongado de cobertura con antibiti- cos de amplio espectro aumenta el riesgo de infeccin con MRSA, VRE, bacilos y hongos gramnegativos multirresistentes. Cuando se usan varios antibiti- cos, aumenta el espectro de las bacterias muertas. El hecho de matar a la mayor parte de la flora normal en la faringe y el tracto gastrointestinal es daino para el husped. La flora normal compite por nutrientes, ocupa sitios de unin que de otra forma podran ser usados por las bacterias patgenas y produce agen- tes que inhiben el crecimiento de competidores. La prdida de la flora normal permite que los patgenos resistentes crezcan en exceso. DOSIFICACIN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS / 7 www.FreeLibros.me 22. 8 / CAPTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA 7. Cambiar a una cobertura con antibiticos de menor espectro en un perodo de 3 das (Cuadro 1.1, gura 1.5.) En un perodo de 3 das despus de la administracin de antibiticos, los cultivos secuencia- les de la ora oral revelan que las cantidades y los tipos de bacterias empiezan a cambiar de manera signicativa. La ora normal muere y los bastoncillos gramnegativos, los cocos grampositivos y los hongos empiezan a predominar. Cuanto ms rpido puedan discontinuarse las presiones selectivas de cobertura de antibitico de amplio espectro, menor ser el riesgo de seleccin para los patgenos alta- mente resistentes. La cobertura amplia es razonable como terapia emprica inicial hasta que los cultivos estn dispo- nibles. Por lo general, para el tercer da el laboratorio de microbiologa suele identicar al patgeno o los patgenos, y se puede iniciar un rgimen con un antibitico especco de menor espectro. A pesar de la disponibilidad de los resultados de los cultivos, con gran frecuencia los clnicos continan con el mismo rgimen emprico de antibitico de amplio espectro, y este comportamiento es un factor crtico para explicar las infecciones posteriores con super- microorganismos altamente resistentes. En la gura 1.5 se ilustra grcamente el espectro de antibiticos disponibles, como una gua para la eleccin de antibitico. Obedecer la regla de los tres das. La continuacin con antibiticos de amplio espectro despus de 3 das modica de manera importante la ora del residente del husped y selecciona los microorganismos resistentes. Despus de 3 das, hgase un perl de cobertura de antibiticos. sense anti- biticos de menor espectro para tratar patgenos especcos identicados con el cultivo y la tincin de Gram. 8. Si todo sigue igual, eljase el medicamento ms econmico Como se analiza en los captulos posteriores, con frecuencia puede usarse ms de un rgimen antibitico para tratar con xito una infeccin especca. Dadas las potentes fuerzas PUNTOS CLAVE Sobre los pasos que se requieren para disear un rgimen antibitico 1. Valorar la probabilidad de infeccin bacteriana. (Se deben evitar los antibiticos en las infecciones virales.) 2. Estar familiarizado con los principales patgenos res- ponsables de las infecciones en cada sitio anatmico. 3. Estar familiarizado con la flora bacteriana en el hospi- tal y la comunidad. 4. Tomar en cuenta el tratamiento antibitico previo. 5. Tomar en cuenta los factores especficos del husped (edad, estado inmunolgico, funcin heptica y renal, duracin de la hospitalizacin, gravedad de la enfer- medad). 6. Usar el menor nmero y espectro de antibiticos posible. 7. Cambiar a un rgimen de antibitico de menor espec- tro basndose en los resultados del cultivo. 8. Tomar en cuenta los costos de adquisicin, junto con los relacionados con los posibles elementos de toxicidad. Cuadro 1.1. Clasificacin de los antibiticos por espectro de actividad Estrecho Moderadamente amplio Amplio Muy amplio Penicilina Ampicilina Ampicilina-sulbactam Ticarcilina-clavulanato Oxacilina/nafcilina Ticarcilina Amoxicilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam Cefazolina Piperacilina Ceftriaxona Cefepima Cefalexina/cefradina Cefoxitina Cefotaxima Imipenem Aztreonam Cefotetn Ceftizoxima Meropenem Aminoglucsidos Cefuroxima-acetilo Ceftazidima Ertapenem Vancomicina Cefaclor Cefixima Gatifloxacino Macrlidos Ciprofloxacino Cefpodoxima Moxifloxacino Clindamicina Azitromicina Tetraciclina Tigeciclina Linezolida Claritromicina Doxiciclina Quinupristina/dalfopristina Talitromicina Cloranfenicol Daptomicina Trimetoprim-sulfametoxazol Levofloxacino Metronidazol www.FreeLibros.me 23. penicilina ampicilina sulbactam-ampicilina oxa./nafcilina ticar.-clavulanato pip.-tazobactam cefazolina cefoxitina/cefotetn ceftriaxona/cefotaxima cefepima aztreonam imipenem meropenem ertapenem gentamicina tobramicina amikacina ciprofloxacino levofloxacino gatifloxacino moxifloxacino eritromicina azitromicina claritromicina talitromicina tetraciclina doxiciclina tigeciclina clindamicina cloranfenicol vancomicina daptomicina linezolida quinupristina/dalfopristina metronidazol trimetoprim-sulfa. Espacioenblanco=noserecomienda Grisclaro=30%)]; para las infecciones provocadas por la flora oral; para Clostridium perfrin- gens o las espiroquetas. AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECFICOS / 13 www.FreeLibros.me 28. 14 / CAPTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA PENICILINAS NATURALES Farmacocintica: los riones excretan rpidamente todas las penicilinas naturales, lo que tiene como resultado vidas medias muy cortas (cuadro 1.3). Como consecuen- cia, deben darse dosis frecuentes de penicilina, y stas deben ajustarse en los pacientes con disfuncin renal. El probenecid hace ms lenta la excrecin renal y puede usarse para mantener niveles ms altos en sangre. Depen- diendo del medicamento especco, las penicilinas pue- den darse intravenosa o intramuscularmente. Algunas penicilinas se han formulado para resistir la acidez del estmago y se absorben de modo oral. Las penicilinas se distribuyen en el cuerpo y pueden penetrar las cavi- dades ms inamadas del cuerpo. Sin embargo, es mala su capacidad para atravesar la barrera sangre-cerebro en ausencia de inamacin. En presencia de inamacin, los niveles teraputicos suelen ser alcanzables en el lquido cefalorraqudeo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la penicilina G (cuadro 1.4) sigue siendo el tratamiento a elegir para S. pyogenes (estreptococo grupo A) y para el grupo de S. viridans. Tambin sigue siendo el agente ms efectivo para el tratamiento de las infecciones provocadas por ora oral. La penicilina G tambin se recomienda prin- cipalmente para Clostridium perfringens, C. tetani, Erysipelo- thrix rhusiopathiae, Pasteurella multocida y espiroquetas que incluyen la slis y la Leptospira. Este antibitico tambin sigue siendo el ms recomendable para la terapia para S. pneumoniae sensible a la penicilina (MIC