PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DEL ECUADOR

ESCUELA DE BIOANÁLISIS

BIOQUÍMICA CLÍNICA III

INFORME N° 2

Nombre: Carolina López Fecha: 22-09-2015

1. Enfermedades secundarias asociadas con osteoporosis y osteopenia, fisiopatología y diagnóstico por el laboratorio.

Enfermedades Endócrinas

Cushing

La fisiopatología de la Osteoporosis Inducida por Esteroides (OIE) es compleja, dado que existen varios factores implicados y muchos de ellos no han sido aclarados completamente. Existe un descenso de la formación ósea por la apoptosis de osteoblastos y osteocitos, así como un aumento de la resorción ósea por la activación de osteoclastos, con una vida útil más prolongada. La formación de nuevo colágeno es inhibida y la degradación del colágeno preexistente es acelerada. Los esteroides también tienen efectos sobre el remodelado óseo a nivel de la unidad básica de remodelado, dando lugar a una reducción del espesor medio trabecular y a un menor grado de aposición ósea. Además, los esteroides disminuyen los niveles de factor de crecimiento de la insulina (IGF-1), hormona del crecimiento (GH) y hormonas sexuales. Con respecto al metabolismo del calcio, disminuyen la absorción intestinal y aumentan la excreción renal de calcio.

Los pacientes con enfermedad de Cushing pueden tener un descenso en las cifras de fosfatasa alcalina y osteocalcina, lo que indica el efecto inhibitorio de la función osteoblástica, así como una elevación de los parámetros de resorción ósea.

Diagnóstico

La glucemia y los conteos de glóbulos blancos pueden estar altos, también se mide cortisol, creatinina en orina de 24 horas, niveles de corticotropina (ACTH), potasio, prueba de inhibición con dexametasona, fosfatasa alcalina, osteocalcina y marcadores de resorción ósea.

Hipertiroidismo

Las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo y mantenimiento de la estructura y resistencia esquelética en la edad adulta. Las concentraciones circulantes de las hormonas tiroideas se regulan por el eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo.

Las hormonas tiroideas estimulan directamente la resorción ósea en cultivos tisulares. La TSH también parece tener un efecto directo en el remodelado óseo al actuar sobre el receptor de TSH en OB y en precursores osteoclásticos. También se ha implicado al

aumento de las concentraciones de interleucina 6 en la pérdida ósea del hipertiroidismo, por su capacidad para estimular la producción de OC y por su papel como mediador de algunas acciones óseas de PTH en el hueso.

Como resultado del hipertiroidismo, el ciclo normal de remodelado de unos 200 días se reduce casi a la mitad, con una pérdida del 9,6% del hueso mineralizado; en cambio, el ciclo de remodelado se prolonga hasta los 700 días en sujetos afectos de hipotiroidismo, lo que origina un aumento del 17% del hueso mineralizado.

El hipertiroidismo causa un aumento de la actividad osteoclástica, de la resorción ósea y de la liberación de calcio desde el hueso, lo que origina un balance cálcico negativo. Además de la supresión de PTH y la hipercalciuria, el hipertiroidismo origina tanto una reducción de la producción de calcitriol como un aumento de su metabolismo, lo que reduce la eficiencia en la absorción de calcio intestinal. Esto, junto con el aumento de la motilidad intestinal y la potencial esteatorrea asociadas al hipertiroidismo, empeora las pérdidas fecales y hace más negativo aún el balance cálcico.

Diagnóstico:

TSH, T3, T4, Il-6, calcio en suero y orina, marcadores de remodelación ósea elevados, examen coprológico, PTH y calcitriol serían las pruebas más cercanas para ayudar en el diagnóstico de esta patología.

Hiperparatoidismo primario

Los efectos de la PTH sobre el esqueleto son complejos y dependen fundamentalmente del tipo de tejido óseo y de la duración e intensidad de la exposición. En este sentido, un aumento continuo de PTH tiene un efecto catabólico con un predomino de la resorción mientras que, por el contrario, exposiciones intermitentes favorecen un incremento de la formación ósea. HPP tienen un aumento del 50 al 60% del remodelado óseo con alteraciones en la microarquitectura que dependen del tipo de tejido

óseo expuesto. Así, a nivel cortical, existe un predominio de la resorción que ocasiona una reducción del grosor y un aumento de la porosidad. Por el contrario, la estructura del hueso trabecular permanece preservada o incluso aumentada.

Menopausia precoz

La mujer comienza una etapa de pérdida ósea acelerada a partir de la menopausia. En los primeros 5 a 10 años tras la menopausia presenta pérdida del 20 al 30% del hueso trabecular y del 5 al 10% del cortical. Esta diferencia es debida principalmente a que el hueso trabecular es metabólicamente más activo y con mayor superficie de recambio óseo. Esta fase es seguida por una pérdida lenta y continúa durante el resto de la vida, pero la pérdida ósea tan rápida y pronunciada en las mujeres lleva a perforación y pérdida de conectividad trabecular en los primeros años de la menopausia. En los años posteriores, la pérdida gradual de hueso cortical se asocia con perforación y trabeculización del mismo, con aumento de superficie de resorción.

La pérdida ósea y el aumento del remodelamiento se relacionan con la disminución de estrógenos. El número y la tasa de activación de las unidades de remodelamiento óseo se

incrementan, con aumento del período de resorción y acortamiento del de formación. Este desequilibrio se documenta, con los cambios en los marcadores bioquímicos óseos, con un aumento promedio del 90% de los marcadores de resorción ósea y del 45% de los de formación. El aumento de la resorción lleva a un influjo importante de calcio al líquido extracelular, con ligera hipercalcemia relativa, supresión parcial de la paratohormona (PTH), aumento de la excreción renal de calcio y disminución de su absorción intestinal, lo que da como resultado un balance negativo de calcio.

Diagnóstico:

Adicionalmente de los marcadores de formación y

resorción ósea, es importante tener en cuenta el estado hormonal de la paciente solicitando pruebas como estradiol, estrógenos, LH, FSH. También se debe valorar calcio en suero y orina

Diabetes Mellitus Tipo I

El hallazgo de un déficit de masa ósea en pacientes de reciente diagnóstico o corto tiempo de evolución resalta el papel de la insulinopenia como factor patogénico. En paralelo con la deficiencia de insulina, las alteraciones del sistema factor de crecimiento seudoinsulínico I (IGF-I) también han sido implicadas en las alteraciones óseas de los pacientes con DM. En estos, las concentraciones de IGF-I están disminuidas y se correlacionan con los marcadores bioquímicos de formación ósea. Además, estudios adicionales sugieren que el efecto anabólico de la insulina sobre el hueso puede ser mediado a través del sistema IGF-I. Así, la insulina inhibe la expresión de la proteína transportadora IGFBP-1 en el hígado y en el cultivo de osteoblastos (OB) humanos. De esta forma, en presencia de insulinopenia (DM1) o resistencia a la insulina (DM2), las concentraciones locales de IGBP-1 pueden estar aumentadas y disminuir la biodisponibilidad de IGF-I para estimular la formación ósea.

Diagnóstico:

Al igual que en patologías previas, se debe valorar marcadores de formación y remodelado óseo. También se deben realizar controles de glucosa, úrea, creatinina, hemoglobina glicosilada, perfil lipídico.

Enfermedades Reumatológicas

Lupus Eritematoso Sistémico

El lupus eritematoso sistémico, es, como su nombre indica, una enfermedad sistémica. Esto quiere decir que puede afectar a muchos órganos: piel, articulaciones, riñones, corazón, pulmones..., pero la mitad de los pacientes con lupus tienen afectación casi exclusiva de la piel y las articulaciones. El lupus es una enfermedad inflamatoria crónica, es decir que produce inflamación de los órganos afectados y que persiste durante un largo período de tiempo, lo que podría significar durante toda la vida. El tratamiento de primera línea son glucocorticoides que ocasiona un aumento en la resorción ósea favoreciendo así el aparecimiento de osteoporosis.

Diagnóstico:

En los análisis de sangre es frecuente que tengan el número de leucocitos, linfocitos y plaquetas más bajo de lo normal. Por otro lado, se puede valorar si hay inflamación renal en el examen de la orina. Pero las pruebas más importantes serán las que detectan los anticuerpos antinucleares (ANA). También se investigan otra serie de autoanticuerpos muy específicos del lupus, como los llamados anticuerpos anti-DNA o anti-Sm, cuya presencia permite confirmar el diagnóstico.

Fármacos

Glucocorticoides

Ejercen un efecto directo sobre las células óseas: osteoblastos y osteoclastos. Suprimen la actividad osteoblástica y por ello la formación ósea, aumentan la actividad osteoclástica que supone un aumento de la resorción.

Además, los GC interaccionan con factores locales como factores de crecimiento insulina-like (IGFs), otros factores de crecimiento y citoquinas. También se ha visto un notable aumento de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos.

Efecto indirecto: Reducen los niveles de hormonas sexuales (LH, estradiol, estrona, testosterona, androstendiona, DEA y progesterona). Actúan sobre la homeostasis del calcio, reduciendo su absorción intestinal y aumentando la excreción urinaria (hipercalciuria), que conducirá a un hiperparatiroidismo secundario y finalmente aumento de la resorción.

Tras el inicio del tratamiento con GC, se produce primero una fase rápida de pérdida de masa ósea, que según algunos estudios puede llegar hasta el 30%, y luego se sucede de un periodo de pérdida continua más lenta.

Diagnóstico:

En las mujeres disminuyen las concentraciones séricas de estradiol, estrona, deshidroepiandrosterona y progesterona, y en los hombres las de testosterona. En la analítica encontramos telopéptidos en orina (NTX) elevados, fosfatasa alcalina fracción ósea y osteocalcina disminuidas, y la PTH puede estar normal o ligeramente elevada.

Enfermedades Gastrointestinales

Celiaquía

No hay un acuerdo sobre el proceso patogénico, aunque se considera que intervienen dos vías. La malabsorción de nutrientes predomina en la EC sintomática y produce deficiencia

de calcio, deficiencia de vitamina D, hiperparatiroidismo secundario, malnutrición y disminución del IMC. En la EC asintomática y silente predomina la producción de citocinas proinflamatorias. Otros mecanismos implicados en la masa ósea baja en la EC son una predisposición genética, la disminución del factor de crecimiento seudoinsulínico I (IGF-I) y la existencia de autoanticuerpos contra la osteoprotegerina

Diagnóstico

Se puede hacer biometría hemática por presencia de anemia ferropénica, determinación de folato, calcio, y vitamina D, aminotransferasas; pruebas de absorción intestinal, anticuerpos antigliadina, anticuerpos antiendomisio y anticuerpos antitransglutaminasa tisular.

Enfermedad Inflamatoria intestinal

Las citocinas proinflamatorias como la interleucina 1b (IL-1b), el factor de necrosis tumoral a (TNF-a ), IL-6 e IL-1 están aumentadas en la EII y tienen efectos directos en el recambio óseo. El TNF-a inhibe la diferenciación de osteoblastos a partir de células progenitoras pluripotenciales y también induce la diferenciación de osteoclastos y su supervivencia

mediante el aumento de la resorción ósea. Además, el TNF-a inhibe la síntesis de colágeno óseo y junto con la IL-1b sensibiliza los osteoblastos a la apoptosis. Por otra parte, inhibe la acción de 1,25(OH)-vitamina D en el núcleo.

Diagnóstico:

Se puede cuantificar calcio sérico, examen coprológico para tener una idea de la función absortiva a nivel de grasas, absorción de D-xilosa, marcadores de formación y remodelado óseo.

Cirugía bariátrica

Tras la cirugía bariátrica, la masa magra de los pacientes se correlaciona con la masa ósea de antes y después de la cirugía y con las concentraciones de citocinas proinflamatorias. El IGF-I es un factor de crecimiento presente en el hueso e implicado en la osteogénesis. Su acción en los riñones lleva a la producción de 1,25(OH)-D3, y de esta forma se explica también cómo la hormona del crecimiento (GH) puede modular el metabolismo de la vitamina D, sobre todo a través del sistema IGF-I (más que a través de la acción de la PTH). Esto sugiere que el sistema GH/IGF-I es importante para la integridad del esqueleto, así como la correlación estricta entre IGF-I y vitamina D30. La disminución de IGF-I en la porción cortical de los huesos es uno de los mecanismos que llevan al desarrollo de OP.

Diagnóstico

Debe llevarse a cabo basalmente, y durante el seguimiento se determinarán las concentraciones de calcio, fosfatos, PTH, calcidiol, fosfatasa alcalina, magnesio y calciuria en orina de 24 h.

Los marcadores de remodelado óseo aumentan tras la cirugía bariátrica, especialmente los de reabsorción ósea (telopéptido aminoterminal y carboxiterminal [C-terminal] del colágeno I). El incremento de los marcadores de formación ósea (osteocalcina) suele ser de menor magnitud, y la causa de este aumento del remodelado óseo es multifactorial

Cirrosis biliar primaria

La mayoría de estudios indicarían que hay una disminución de la función osteoblástica (formación ósea) y un cierto aumento de la actividad osteoclástica, de resorción ósea. En este sentido se ha observado un deterioro de la función osteoblástica, en estudios histomorfométricos de biopsias óseas de pacientes con CBP. Estos datos morfométricos de disminución de la formación ósea son concordantes con los estudios que muestran unos bajos valores séricos de osteocalcina, una proteína que es un buen marcador de la función osteoblástica. Esta disfunción osteoblástica puede relacionarse con la disminución de factores tróficos como el factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1) o de la acción nociva de sustancias retenidas en la colestasis, como la bilirrubina y los ácidos biliares. Así, se ha descrito que los valores séricos de IGF-1 están disminuidos en pacientes con cirrosis.

Se ha involucrado al aumento de la bilirrubina y de los ácidos biliares, como consecuencia de la colestasis o de la propia enfermedad hepática, en la disminución de la formación ósea. Así, se ha observado, en estudios in vitro realizados en cultivos de osteoblastos, que la bilirrubina no conjugada tiene una acción nociva sobre la viabilidad y proliferación celular. En un estudio publicado recientemente, utilizando cultivos primarios de osteoblastos humanos se ha observado que la bilirrubina no solo disminuye la viabilidad de estas células, sino que también tiene una acción nociva sobre la diferenciación y mineralización. Algunos ácidos biliares, que están aumentados en la colestasis y en las

enfermedades hepáticas avanzadas, también tienen un efecto nocivo sobre los osteoblastos humanos, no solo en relación con su viabilidad, sino también a través del receptor de la vitamina D (VDR). Así, el ácido litocólico (LCA), al igual que la vitamina D es un agonista del VDR.

Diagnóstico

En todos los pacientes se deberán determinar los niveles circulantes de calcio (ajustado por la albúmina) y de fósforo, de 25-hidroxivitamina D y de PTH. En casos particulares, se deberán descartar alteraciones de la función tiroidea y gonadal. Los marcadores bioquímicos de función e integridad hepática como AST, ALT, fosfatasa alcalina fracción termoestable, proteínas totales, albúmina, bilirrubina

Insuficiencia pancreática

La principal etiología de esta patología es el alcoholismo. Hay varios agentes involucrados en la fisiopatología de la osteoporosis ya que estos pacientes presentan disminución de los niveles de 25-OH y 1-25-OH vitamina D, lo cual se puede justificar por la baja ingesta, déficit de absorción y pérdidas a nivel fecal y urinario. Conjuntamente, el déficit de lipasa pancreática y la deficiencia de sales biliares afectan directamente la absorción intestinal de vitamina D.

Los pacientes con esta situación son frecuentemente alcohólicos, desnutridos y con escasa exposición solar; todos estos factores predisponen la adquisición de osteoporosis aunque puede que factores como acidosis metabólica o mecanismos inmunes también afecten el remodelado óseo.

Diagnóstico:

Se deben realizar pruebas para valorar función pancreática como lipasa y amilasa pancreática, niveles séricos de vitamina D, examen elemental y microscópico de orina, exámenes coprológicos para determinar grasas.

Malabsorción

La absorción de algunos nutrientes como calcio, fósforo y vitamina D es crucial para la salud ósea, pero también la de la vitamina K y las proteínas pueden ser críticas.

La absorción pobre de vitamina D conlleva un hiperparatiroidismo secundario que incrementa la pérdida ósea. La malabsorción de calcio y/o vitamina D puede inducir osteomalacia. El déficit de vitamina D es frecuente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y, además de sus repercusiones óseas, se ha asociado a un empeoramiento de la inflamación.

Neoplasias

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es el cáncer hematológico más común y afecta directamente al hueso, provocando deterioro de la masa ósea, lesiones líticas y fracturas. Las terapias ablativas hormonales utilizadas en el carcinoma de mama y carcinoma de próstata conducen a una rápida y marcada reducción en los niveles circulantes de estrógenos y testosterona. Esto se asocia a un descenso de la masa ósea y aumento del riesgo de fractura. La pérdida de la masa ósea que, generalmente es más rápida y severa que la pérdida relacionada con la edad, correlaciona con la duración del tratamiento.

Un aumento pronunciado de la actividad osteoclástica junto a la inhibición del osteoblasto para producir hueso nuevo conlleva al desarrollo de las lesiones líticas. La exagerada actividad osteoclástica resulta de una interacción entre citoquinas producidas por las células estromales de la médula ósea IL-6, IL-1b, factor estimulante de colonias de macrófagos y el factor de necrosis tumoral alfa y las que producen primariamente las propias células del mieloma (factor de crecimiento del hepatocito.

Aumenta el cociente RANKL/OPG, con el consiguiente aumento de la osteoclastogénesis y la función osteoclástica. La resorción ósea aumenta los productos de degradación del colágeno tipo 1 (NTX, CTX, ICTP), que pueden ser cuantificados en suero o en orina y los osteoclastos producen la isoforma 5b de la fosfatasa ácida tartrato-resistente. Por otra parte la diferenciación osteoblástica está inhibida por la producción del Dkk-1 y la proteína sFRP-2 por las células del mieloma

Hay una supresión de la diferenciación del precursor del osteoblasto e inducción de apoptosis de osteoblastos maduros, mediada en parte por el factor de necrosis tumoral (TNF). El "transforming growth factor beta" (TGFB), elevado por la mayor actividad osteoclástica, inhibe la maduración y mineralización del osteoblasto. Este ciclo se auto perpetúa porque la sobrevida de las células mielomatosas se beneficia por la activación osteoclástica vía IL-6 y probablemente por otros mecanismos aún no identificados.

Diagnóstico:

Se pueden determinar los productos de degradación del colágeno tipo 1 (NTX, CTX, ICTP), que pueden ser cuantificados en suero o en orina, también se puede cuantificar isoforma 5b de la fosfatasa ácida tartrato-resistente.

Otras causas

Sarcoidosis

La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria que puede afectar a varios órganos y sistemas de nuestro cuerpo (por eso se dice que es multisistémica). Se caracteriza por la formación de pequeñas masas de células denominadas granulomas principalmente en los pulmones, aunque puede afectar a otros órganos: piel, ojos, hígado, riñón, corazón, sistema nervioso, huesos y articulaciones, entre otros.

Aunque se desconoce su causa exacta, parece que podría estar asociada a factores relacionados con la respuesta del sistema inmune (sistema de defensa de nuestro cuerpo), a factores genéticos, ambientales y a otros, pero los estudios realizados no son

del todo concluyentes al respecto. Lo que sugieren las pruebas científicas actuales es que la sarcoidosis podría tratarse de una respuesta inmunológica anormal ante factores ambientales en un paciente con cierta predisposición genética

Diagnóstico:

Biometría hemática, pruebas de función hepática como transaminasas, pruebas de función renal como úrea, creatinina, calcio sérico, aclaramiento de creatinina en horina de 24 horas. También puede medirse el nivel de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Talasemia

Se denomina talasemia a un defecto hereditario en la tasa de síntesis de una de las cadenas de globina. Esto conduce a un disbalance en la próducción de las cadenas de globinas lo cual contribuye a una eritropoyesis inefectiva, hemólisis y diferentes grados de anemia. La talasemia se produce por una disminución en la producción de la cadena ß, debido frecuentemente a mutaciones y rara vez a delecciones en el cromosoma 11.

La principal causa de eritropoyesis inefectiva es el exceso de la cadena a en los eritroblastos, lo que induce a la apoptosis de los mismos. Por otro lado, en los eritrocitos maduros la oxidación de la subunidad a ó ß de hemoglobina ocasiona la formación de hemicrones, cuya tasa de formación determina la tasa de hemólisis. Ambos procesos están asociados a un incremento de fosfatidilserina, la cual constituye una importante señal para la remoción mediada por macrófagos de los glóbulos rojos defectuosos. Tanto la anemia como la sobrecarga de hierro a la cual se encuentran expuestos estos pacientes afectan el tejido óseo. La anemia provoca una hiperplasia medular que favorece la disminución de la masa ósea manifestándose la osteopenia/osteoporosis.

Diagnóstico:

Biometría hemática, reticulocitos, nivel de hierro sérico, folato, ferritina, índice de saturación de la transferrina, electroforesis de hemoglobinas.

Hemocromatosis

Es un efecto secundario de otras patologías en las que el hueso también se encuentra afectado por el depósito de hierro. El hierro interfiere en la maduración del osteoide e inhibe la mineralización resultando en osteomalacia focal debido a la incorporación del mismo dentro de la matriz ósea y su depósito en el frente de mineralización. Los quelantes de hierro empleados como terapia de soporte también pueden dañar al hueso contribuyendo a la osteopenia que caracteriza a estos pacientes.

La desferroxamina es uno de los quelantes de hierro más empleados en la práctica clínica el cual produce inhibición de la proliferación de osteoblastos y de la diferenciación de los precursores de los osteoblastos y formación del colágeno, especialmente en aquellos pacientes que reciben altas dosis de desferroxamina. Todas las causas mencionadas anteriormente conducen a un aumento en la resorción ósea, disminución de la formación y favorecen la osteopenia y osteoporosis.

Diagnóstico:

Marcadores de remodelado ósea, hierro sérico, ferritina, tranferrina.

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