Enfoque diagnóstico de Cistinosis

Juan Guillermo Cárdenas Aguilera

Nefrólogo pediatra

ACONEPE

OCULAR

• Cristales en cornea

• Queratopatía filamentosa

• Sinequias en iris

• Erosión corneal

• Queratopatía en banda

• Retinopatía

• Catarata

ENDOCRINOLOGICO +

REPRODUCTIVO

• Hipotiroidismo

• Retardo en el crecimiento

• Diabetes mellitus

• Azoospermia

• Hipogonadismo primario

• Retraso puberal

RENAL

• Síndrome de Fanconi

• Proteinuria glomerular

• Deterioro de la función renal

PIEL

• Hipohidrosis

• Intolerancia al calor

• Hipopigmentación de la piel o cabello

NEUROLOGICO

• Discapacidad neurocognitiva

• Dificultad en aprendizaje

• Discapacidad en la función visual

motora

• Encefalopatía cistina (signos

piramidales, deterioro mental,

parálisis pseudobulbar, miopatía

distal, disfagia, insuficiencia

pulmonar)

• Problemas de comportamiento

GASTROINTESTINAL

• Hepatomegalia

• Esplenomegalia

• Insuficiencia pancreática

HEMATOLOGICO

• Acumulación de cristales de Cistina

en la medula ósea

• Pancitopenia

OSEO Y MUSCULAR

• Raquitismo hipofosfatemico ( rosario

costal, genu varo, ensanchamiento

metafisiario

S. Bäumner ,L T. Weber, Nephropathic Cystinosis: Symptoms, Treatment, and

Perspectives of a Systemic Disease, Frontiers in Pediatrics 2018, Volume 6,Article 58.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS PREVALENCIA SEGÚN EDAD

Edad Características Porcentaje

6 a 12 m Síndrome de Fanconi 95%

5 a 10 años Hipotiroidismo 50%

8 a 12 años Fotofobia 50%

8 a 12 años Falla renal crónica 95%

12 a 40 años Miopatía 20%

12 a 40 años Compromiso ventilatorio 20%

13 a 40 años Retinopatía y ceguera 20%

18 a 40 años Hipogonadismo masculino 70%

18 a 40 años Diabetes Mellitus 5%

21 a 40 años Calcificaciones en el S.N.C. 2%

Mohamed A. Elmonem, Koenraad R. Veys ¨Cystinosis: a review¨ Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:47

PRACTICA CLÍNICA

95% 5%

S. Bäumner ,L T. Weber, Nephropathic Cystinosis: Symptoms, Treatment, and

Perspectives of a Systemic Disease, Frontiers in Pediatrics 2018, Volume 6,Article 58.

S. Bäumner, L. T. Weber ¨ Nephropathic Cystinosis: Symptoms, Treatment, and

Perspectives of a Systemic ¨, Frontiers in Pediatrics March 2018 6:58

Formas de la Cistinosis

ALTERACIÓN DE CRECIMIENTO

Mohamed A. Elmonem, Koenraad R. Veys ¨Cystinosis: a review¨ Orphanet Journal of

Rare Diseases (2016) 11:47

PATRON DE CRECIMIENTO SIN TRATAMIENTO

✓ Fenotipo de patrón de crecimiento atenuado.

✓Una velocidad de crecimiento subnormal para edad cronológica y ósea.

✓ Talla mas comprometida que peso

Mohamed A. Elmonem, Koenraad R. Veys ¨Cystinosis: a review¨ Orphanet Journal of Rare

Diseases (2016) 11:47

PATRON DE CRECIMIENTO CON TRATAMIENTO

✓Cambia de patrón atenuado.

✓ Patrón retardado.

✓ Adecuada velocidad de crecimiento sin cumplir TMP.

✓ Tratamiento con GH.

Mohamed A. Elmonem, Koenraad R. Veys ¨Cystinosis: a

review¨ Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:47

Alteración de crecimiento

Síndrome de Fanconi

Cistina en leucocitos

Valoración oftalmológica

Molecular

CISTINA EN LEUCOCITOS

Obtención de la muestra

G. Aricetaa, J. A. Camacho , M. Fernández ¨ Cistinosis en pacientes adolescentes y adultos: recomendaciones para la

atención integral de la cistinosis¨ Nefrologia 2015; 35(3):304-321

Ayuno.

6 horas después de ultima dosis en tratamiento.

Sangre completa.

Volumen:

<10Kg 6cc

>10kg 10cc

Tubo Heparina sódica.

Temperatura ambiente.

Procesar tiempo máximo de 24 horas.

CISTINA EN LEUCOCITOSProtocolo Nacional

Obtención de la muestra

G. Aricetaa, J. A. Camacho , M. Fernández ¨ Cistinosis en pacientes adolescentes y adultos: recomendaciones para la

atención integral de la cistinosis¨ Nefrologia 2015; 35(3):304-321

No requiere ayuno.

6 horas después de ultima dosis.

Volumen:

6cc

Tubo Amarillo ACD

citrato trisódico, ácido cítrico y dextrosa

Temperatura 4 – 8 c°

Procesar tiempo máximo de

24 horas.

Protocolo estandarizado

Tomar muestra con Vacutainer Tubo Amarillo

ACD.

1.2 ml

Dextran y heparina 5%.

• Reactivo incluido en el Kit.

1 hora a 4°c

CISTINA EN LEUCOCITOS

Cromatografía liquida de alta resolución

Control 0,2 nmol de hemicistina/mg de proteína

1 nmol de hemicistina/mg de proteína

JOVEN

3 – 6

nmol hemicistina

/mg de proteína

INFANTIL

5 -15

nmol hemicistina

/mg de proteína

ADULTO

1- 3

nmol hemicistina

/mg de proteína

G. Pintos M., Cistinosis nefropática, Nefrología Vol. 2 Nº 1 Año 2011, 2:80-7.

CISTINA EN LEUCOCITOS PROTOCOLO NACIONALINSTITUTO DE ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Cromatografía liquida de alta resolución

Control 0,34 nmol de hemicistina/mg de proteína

1,7 nmol de hemicistina/mg de proteína

JOVEN

3 – 6

nmol hemicistina

/mg de proteína

INFANTIL

5 -15

nmol hemicistina

/mg de proteína

ADULTO

1,7- 3

nmol hemicistina

/mg de proteína

G. Pintos M., Cistinosis nefropática, Nefrología Vol. 2 Nº 1 Año 2011, 2:80-7.

Monitorización de Cistina durante el tratamiento

Al inicio de tratamiento Mensual < 1mmol hemicistina/mg proteína

Cada 6 meses

Estabilidad clínica y paraclínica

Al modificar dosis

Cambios clínicos significativos

Alteración de crecimiento

Síndrome de Fanconi

Cistina en leucocitos

Valoración oftalmológica

Molecular

Confirmación genética

Detección de mutaciones en homocigosis o heterocigosis

Gen CTNS

Mas 100 mutaciones

Deleción ~57 kilobases de los

primeros 10 exones 75%

Las mutaciones puntuales se traducen

Cistinosina ausenteCistinosina

parcialmente funcional

S. Bäumner ,L T. Weber, Nephropathic Cystinosis: Symptoms, Treatment, and Perspectives

of a Systemic Disease, Frontiers in Pediatrics 2018, Volume 6,Article 58.

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CTNS se

encuentra en el

brazo corto del

cromosoma 17 y

comprende 12

exones

Mohamed A. Elmonem, Koenraad R. Veys ¨Cystinosis: a review¨ Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:47

El tener el gen CTNS con mas de 100 mutaciones infantil

Expresividad variable

Distintos rangos de severidad

Dependiendo de la ausencia parcial o total de Cistinosina

Y la funcionabilidad en las presentaciones parciales

Diagnostico molecular

• 55%Secuenciación completa del gen CTNS.

• 45%Deleción y duplicación

del gen CTNS.

Estudios moleculares secuenciación

CUPS: 908420.

Deleción y duplicación MLPA ( hibridación de

múltiples hondas) CUPS: 908423.

Estudio citogenético de vellosidades coriales biopsia o en amniocitos

cultivados

Mutación en el caso índice.

Mutación en progenitor.

S. Bäumner ,L T. Weber, Nephropathic Cystinosis: Symptoms, Treatment, and Perspectives

of a Systemic Disease, Frontiers in Pediatrics 2018, Volume 6,Article 58.

GRACIAS