ERITROPOYETINA RECOMBINANTE

ERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTEGeneralidades:La Eritropoyetina Humana Recombinante es una forma de agente hemat opoytico biosinttico de (1) la Eritropoyetina srica (hormona endgena glicoprotenica) . La deficiencia de Eritropoyetina, acarrea severas enfermedades hematolgicas, por lo que se ha tenido que hechar mano de la (1) biotecnologa (Tecnologa de DNA Recombinante ) para la obtencin de una hormona virt ualmente idntica: la Eritropoyetina Humana Recombinante (EHR), a partir de lneas celulares de ovarios de (2) Hmsters chinos . La EHR se encuentra disponible como Erit ropoyetina alfa (epoetin alfa) y (3) como Eritropo yetina beta (epoetin beta) . Farmacologa y Qumica.- Posee secuencias y acciones farmacolgicas idnticas a las de la hormona endgena, pero difieren en la nat uraleza de la composicin de los carbohidratos, no obstante, se obtienen efectos similares a los de la hormona endgena. Estabilidad.- La inyeccin de la Eritropoyetina alfa de be ser refrigerada a temperaturas de 2-8C no debe ser congelada. La exposicin a la luz por menos de 24 horas no afecta el color, claridad o potencia de (1) la inyeccin. No debe agitarse. Expira a los 2-3 aos de la fecha de manufactura. Generalidades Hematolgicas: La Hematopoyesi s es un proc eso de reemplazo continuo de clulas sanguneas maduras cuya vida ha terminado, por clulas sanguneas nuevas. Segn demanda y necesidades del organismo, se van produciendo stas clulas; dicha produccin es regulada bajo un estricto control llevado a cabo por la Mdula Osea Roja y por los Factores de Crecimiento Hematopoytico y Linfopoytico (Growth Factors). Existen varios tipos de clulas maduras las cuales se derivan de otras clulas pluripot enciales formadas algunas desde la vida embrionaria y otras clulas que se van diferenciando para madurarlas, bajo la influencia de factores celulares y humorales cono las Interleucinas y los Factores Estimuladores de colonias de Granulocitos/Macrfagos (GM-CSF) (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor) as como por los Factores de Crecimient o Hematopoytico. Ejemplo de clulas maduras: linfocitos B o clulas B, linfocitos T o clulas T, clulas NaturalKillers o clulas NK, plaquetas, eritrocitos o clulas rojas, clulas blancas como los granulocitos, eosinfilos, basfilos y monocitos )

Entre los Factores de Crecimiento Hematopoyticos, se conoce al ms important e regulador de La la eritropoyesis: la Eritropoyetina (EPO) y al de la linfopoyesis: la Trombopoyetina. Eritropoyetina es una hormona producida por clulas intersticiales del rin, controladas por el (2) cromosoma 7 . Su funcin es mantener constante la concentracin de glbulos rojos (erit rocitos) en la sangre; normalmente los glbulos rojos se forman y se destruy en a la misma velocidad; no obstante, si el rin percibe un descenso en la circulacin de glbulos rojos, libera a la EPO con el fin de estimular la produccin de glbulos rojos en la mdula sea; la principal misin de la EPO es acelerar el proceso de maduracin de estas clulas (glbulos rojos), consiguiendo aumentar su (4) porcentaje en sangre (c onocido como hematoc rito) . La Hematopoyesis produce ms de 200 billones de clulas sanguneas al da, por lo que requiere de una adecuada cantidad de minerales (hierro, cobre) y vitaminas (cido flico, B12, cido (2) ascrbico, riboflavina) para su buen funcionamient o . La deficiencia en estos minerales y vitaminas provoca anemias y otras enfermedades hematolgicas.Generalid ades: Hormona que acta sobre la mdula sea promov iendo la f ormacin de eritrocitos.

Indicaciones:Est indicada en pacientes con anemias graves, que pueden estar causadas por insuficiencias renales o procesos tumorales, con el fin de inducir un aument o de la concentracin de glbulos (4) rojos. En el manejo de anemia en falla renal crnica (FRC) incluyendo pacientes con dilisis en etapa (3,5). terminal y en pacient es sin dilisis y disminuir as las necesidades de trans fusiones En pacientes bajo quimioterapia con enfermedad mieloide no maligna, en donde la anemia es secundaria a la quimiot erapia, con el fin de disminuir las trans fusiones en quimioterapias de por lo (1,5) . Pacientes VIH positivo en terapia con zidovudina, para elevar y mantener los menos 2 meses niveles de clulas rojas (manifestadas por el hematocrito y la hemoglobina) quienes manejan niveles de Eritropoy etina srica o endgena 500 mU/ml y la dosis de zidovudina es de (1,5) 4,200mg/semana . En pacientes con anemia (hemoglobina >10 a a 13 g/dl) programados a ciruga electiva (no vascular o cardiaca) y que necesita transfusiones debido a su alto riesgo (1) perioperativo.Indicaciones: Anemia de la insuf iciencia renal crnica.

Efectos Secundarios:En general son los relacionados a los cambios hemodinmicos, como cefalea, hipertensin y (3) secuestro al gasto cardiaco. En pacientes con FRC.- Generalmente la epoetin alfa es bien tolerada. Los efectos adversos ocurren en >3% de los pacientes en trat amiento, como lo es hipertensin, cefalea, artralgia, (3) nausea, edema, fatiga, diarrea, vomito, dolor en el pecho, astenia, vrtigo, cogulos vasculares. En pacientes con VIH y tratamiento con zidovudina.- Los efectos ocurren en > 3% de los pacientes febrculas, fatiga, cefalea, tos, diarrea, rash, nausea, congestin respiratoria, res piracin (5) entrecortada, astenia, vrtigo. Pacientes prequirrgi cos.- Las reacciones secundarias ocurren en 3% de los pacientes, como febrcula, nausea, constipacin, reacciones en la piel en el lugar de la inyeccin, vomito, prurito, (3) insomnio, cefalea, vrtigo, infecciones, hipert ensin, ansiedad, diarrea, dispepsia, edema. En pacientes con quimioterapia.- Los efectos adversos ocurren en >del 3% con febrcula, diarrea, nausea, vomito, edema, astenia, fatiga, respiracin entrecort ada, parestesia, infeccin de (5) vas altas, vrtigo, dolor torcico. En si stema cardiovascular en general.- La reaccin adversa ms frecuente es un aumento en la presin sangunea o empeoramiento de hipertensin ya existente, especialment e en casos de un aumento rpido del hematoc rito; tambin pueden ocurrir crisis hipertensivas con sntomas parecidos a encefalopatas (por ej.: dolor de cabeza, confusin), disfunciones sensoriales y motoras, como alteraciones del lenguaje, dificultad en el andar, hasta ataques tonico-clnic os, en (6) pacientes con presin sangunea normal o baja. Sangre: durant e el tratamiento con Erit ropoyetina puede ocurrir un aumento dependiente de la dosis, del recuento plaquetario del paciente, dentro del nivel normal, especialmente despus de su administracin va I.V. Este efecto desaparece en el curso de la terapia continuada. Es raro el desarrollo de trombocitosis. Es posible una oclusin del sistema de dilisis, si la heparinizacin no es ptima. Puede darse trombosis de derivacin, especialmente en pacient e con tendencia a la hipertensin o cuyas fstulas venoso-arteriales presentan complicaciones (por ej.: estenosis, aneurismas); en estos pacientes se recomienda una revisin precoz de las derivaciones y profilaxis de la trombosis, por ejemplo, con cido acetilsaliclico. En muchos casos se observa una cada de los valores de ferritina srica, acompaada de un aumento del hematocrito. Por consiguiente, se 2+ recomienda un tratamiento oral de sustitucin de hierro con 200-300 mg /Fe /da en todos los pacientes con valores de ferritina srica inferiores a 100 mg/l o saturacin de trans ferrina por debajo del 20%. En casos aislados puede presentarse hiperpotasemia o hiperfos fatemia temporal. (6) Estos parmetros deben ser vigilados regularmente. (3) Otros: Hiperfibrinoginemia, trombosis renal, alucinaciones, esplenomegalia.Efectos adversos: Hipertensin arterial, cef alea, conv ulsiones, dolor torcico, artralgias, nusea, v mito, fatiga, reaccin cutnea en el sitio de iny eccin.

Contraindicaciones:

Hipertensin incont rolada . Hipersensibilidad conocida a la Eritropoyetina Rec ombinante o a alguno de los componentes del frmac o como o al cido benzoico, metabolito del alcohol benc lico; no debe utilizars e en pacientes que, en el mes precedent e al tratamiento, hayan sufrido un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio, pacientes con angina de pecho inestable, o pacientes con riesgo de trombosis venosa intensa, como aquellos con un historial de enfermedad (6) tromboemblica venosa . No debe ser administrado durante el embarazo ni en la lactancia, ni (6) tampoco en los nios, debido a que de momento no se tiene experiencias en estos casos . El uso de Eritropoyetina Recombinante no est indicado en pacientes neoplsicos o HIV activos o en pacientes quirrgicos, cuya anemia se deba a carencias de cido flico, Vitamina B-12, carencia (6) de hierro, hemorragias digestivas o de otro origen.Antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de la f rmula. Hipertensin arterial descontrolada.

(5)

Precauciones:Debe usarse con mxima precaucin en los casos de hipertensin arterial no tratada, tratada (6) insuficientemente o difcilmente controlable . Se puede des arrollar deficiencia de hierro por lo que (5) es necesario monitorizar constantemente al paciente de sus niveles sanguneos de ste mineral . Las deficiencias en cido flico y vitamina B12 deben ser corregidas, debido a que stas merman la eficacia de la Eritropoyetina Recombinante. En casos previos de de trombocitosis y vrices ya que debe ser considerado un aumento de riesgo de sucesos tromboemblicos, insuficiencia heptica crnica . El uso inadecuado en personas sanas puede conducir a un aumento excesivo del hematocrito. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden (6) ser peligrosas para la salud. En porfiria ya que puede ex acerbarse durante el tratamiento con (5) Eritropoyetina Recombinante.Riesgo en el Embarazo: A

Interacciones:

No hay interacciones medicamentosas significativas. Con hormonas como Andrgenos (Decanoato de androlona) en pacientes con FRC increment a la respuesta a la Eritropoyetina Recombinant e lo que permite disminuir el numero de dosis del medicamento. Con Desmopressin se ha encontrado una reduccin en el tiempo de sangrado en pacientes con enfermedad renal terminal. El Probenecid inhibe la secrecin renal tubular, lo cual (1) pudiera disminuir la produccin de Eritropoyetina .Ninguna de importancia clnica

(7)

Sobredosis:Al no ser detectable en el hematocrito puede continuar en aumento por varios dias despus de la administracin lo cual puede crear altos niveles obteniendo asi cambios (3 ) en la viscosidad en la sangre debido a su abuso.

Antdoto:La venodiseccin (flebotoma) reduce la presin sangunea en pacientes con hipertensin que no (3) responde a Antihipertensivo y es secundaria al tratamiento con Eritropoyetina Recombinante

Farmacocintica:Existen diferencias en la Farmacocintica entre la Erit ropoyetina alfa y la beta, posiblemente en la glucosilacin y en la frmula comercial de la preparacin. Eritropoyetina alfa: Absorcin.- Es lenta e incompleta cuando es administrada por inyeccin (3) subcutnea . Distribucin.- en 15 minutos se encuent ran concentraciones mximas en sangre cuando es aplicado va IV, y por va subcutnea se encuentran dentro de las 4-24 horas. La biodisponibilidad de Eritropoyetina alfa inyectada por va subcutnea es aproximadamente del (6) 25% Vida media.- Despus de administracin IV es en 16 horas en pacientes con Falla Renal Crnica (FRC) y es menor en pacientes con funcin renal normal. Cuando la administracin es por (3) va subcutnea la vida media es en 24 horas. Eliminacin.- Va urinaria. Es lenta es incompleta despus de inyeccin subcutnea. Eritropoyetina beta: Absorcin.Di stribucin.- La biodisponibilidad es del 23-42% con picos mximos en sangre es de 12-28 horas despus de una administracin subcutnea. Vida media.- Es de 13 a 28 horas despus de (3) una administracin subcutnea.

Posologa:Adultos: IV o SC, Inicial 50 a 100 UI / kg de peso corporal, 3 veces por semana; sostn 25 UI / kg (8) de peso corporal, 3 veces por semana. El tratamiento de la anemia renal comprende 2 fases: A) Fase de correccin que puede efectuarse mediante administracin va subcutnea o I.V. B) Fase de mantenimiento. Tiene por objeto mantener el hematocrito entre un 30 y 35%. Para tal efecto, cuando con la fase de correccin se aproxima a este valor, la dosis de Eritropoyetina Recombinante se reduce a la mitad con respecto de la ltima dosis administrada. De ah en adelante la dosis se adapta en forma individual en rgimen de 3 veces por semana, de modo de no sobrepasar un hematoc rito superior a 35%. En promedio la dosis en la fase de mantenimiento oscila entre 120 U.I./kg 3 veces por semana a 220 U.I./kg 3 veces por semana. Fase de correccin por va subcutnea: la dosis inicial de Eritropoyetina recombiante a va es de 20 U.I./kg de peso 3 veces por semana durante 1 mes. Si el aumento del hematocrito es menor de 0.5% por semana, esta dosis se puede aumentar en 20 U. I./kg 3 veces por semana, cada 4 semanas, hasta alcanzar el nivel ptimo o sea en un hematocrito de 30 a 35%. La dosis semanal tambin se puede repartir en dosis diarias. La dosis mxima no debe sobrepasar las 240 U.I./kg 3 vec es por semana, es decir un total de 720 U.I./kg/semana. Fase de correccin por va IV.: va frecuent emente empleada en el paciente en hemodilisis. La dosis inicial por va IV es de 40 U.I./kg de peso 3 veces por semana, durante el primer mes de tratamiento. Esta dosis se puede aumentar cada 4 semanas en 40 U. I./kg peso 3 veces por semana para alcanz ar un nivel de hematoc rito situado entre 30 y 35 vol.%. En caso necesario, si an se requiere un ulterior aumento, se pueden dar dosis adicionales de 20 U.I./kg de Eritropoyetina Recombinante,3 veces por semana despus del segundo mes de tratamiento. La dosis mxima no debe sobrepasar los 240 U.I./kg 3 veces a la semana, es decir un total de 720 U.I./kg en cada semana. Dosis de correccin o inicio: 40 a 80 U.I./.kg 3 veces por semana, S.C. o I.V. No sobrepasar las 240 U.I./kg 3 vec es por semana. Reducir la dosis cuando: el hematocrito se aproxima al 35% o si aumenta en ms de 4 puntos en un intervalo de 2 semanas. Aumentar la dosis cuando: el hematoc rito no aumenta en 5 a 6 puntos tras 8 semanas de tratamiento y cuando an est por debajo del valor ptimo: hematocrito de 30 a 35%. Dosis de mantenimiento: titulacin individual. En general los ajustes de incrementos posolgicos se realizan cada mes. El tratamiento implica adems medir los depsitos de hierro y repletarlos (saturacin de la transferrina); ya que sus valores disminuidos impiden los efectos eritropoyticos.Ref erencia: (6)

Va de Administracin y Dosis Intrav enosa. Subcutnea. Adultos: Inicial 50 a 100 UI / kg de peso corporal, 3 v eces por semana; sostn 25 UI / kg de peso corporal, 3 v eces por semana.

Gua especfica de uso en pacientes con FRC:Dosis inicial Reducir dosis cuando: 50 a 100 U/kg 3 veces a la semana va IV o subcutnea 1) Cuando el hematocrito se encuentre cerca al 36% 2) Cuando el hematocrito incremente >4 puntos en un periodo de 2 semanas Hematocrito no se incremente de 5-8 puntos despus de 8 semanas de terapia y el hematocrito sea por debajo de los limites normales. Se individualizar para cada paciente 30 a 36%

Incrementar dosis cuando:

Dosis de mantenimiento Niveles sugeridos de hematocrito

Ref erencia: (5)

Presentaciones Farmacuticas (Internacional):ERITROPOYETINA RECOMBINANTE (Eritropoyetina alfa) Parenteral:

Para Inyeccin IV o SC (subcutnea): 2000,3000,4000,10000,20000 unidades /mL

(1)

Nombres comerciales:Principio Activo Nombre comercial Laboratorios Presentacin2000, 3000, 4000, 40000 con 2.5 mg/mL de albmina humana, sin conservador Eritropoyetina alfa origen DNA Recombinante Epogen AmgenUSA

Ref.

10000,20000 u/mL, con 2.5 mg/mL con alcohol bencilo como conservador o sin conservador Vas: IV y SC 2000, 3000, 4000, 40000 con 2.5 mg/mL de albmina humana, sin conservador 10000,20000 u/mL, con 2.5 mg/mL con alcohol bencilo como conservador o sin conservador Vas: IV y SC

1

Eritropoyetina alfa origen DNA Recombinante

Procrit

Ortho BiotechUSA

1

Eritropoyetina alfa origen DNA Recombinante

Bioyetin

ProbiomedMxico

1000,2000,4000 UI de liofolizado con 1 ml de agua estril para inyectar Vas: IV y SC 2000,4000 UI de liofolizado con 1 ml de agua estril para inyectar

7

Eritropoyetina alfa origen DNA Recombinante

Epomax

CryopharmaMxico

Vas: IV y SC

7

Eritropoyetina alfa origen DNA Recombinante

Eprex

CilagMxico

1000,2000,4000,10000 UI de liofolizado con 1 ml de agua estril para inyectar Vas: IV y SC 1000,2000,3000,5000,10000, 20000 UI de liofolizado con 1 ml de agua estril para inyectar Vas: IV y SC

7

Eritropoyetina beta origen DNA Recombinante

Recormon

RocheMxico

7

Medicamento IMSS:Principio Activo

ClaveERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTE ERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTE 5235

PresentacinSol.Iny. de 2,000 UI de liofolizado con o sin 1 ml de agua estril para inyectar (Envase con 12 ampolletas) Sol.Iny. de 4,000 UI de liofolizado con o sin 1 ml de agua estril para inyectar (Envase con 6 ampolletas)

Ref.8 8

5305

Bibliografa:1. AHFS Drug Information. USA: American Society of Health-System Phar macists. 2001: 1441-1454. 2. Goodman & Gilmans. The Pharmacology Diseases and Therapeutics. USA: Medical Publishing Division. Mc. Graw-Hill. 2001:1487-1494. 3. Martindale. The Extrafarmacopoeia. London: The Royal Pharmaceutical Society.1996: 762-63. 4. http://www.ondasalud.com/edicion/noticia/0,2458,150101,00.html 5. Drug Facts Comparisons. Pocket Version. USA: Facts and Comparisons. 2001: 50-54. 6. http://www .farmaciasahumada.cl/stores/fasa/html/Mft/drogas/d1287.htm 7. PLM. Diccionario de Especialidades Farmacuticas. Mxico: Thomson Healthcare. 2001: 268-69,760-766, 1768-69. 8.http://www.imss.gob.mx/nr/imss/cicbis/consulta_archivos/ConsultaMedicamentos_archivos/grupos/Grupo%203%20Cardiol og%EDa.html