Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estudiosrigurosos,diseados cientficamente,queutilizanensayos indicadoresdeestabilidadconfiables, significativosyespecficos,conceptos estadsticosapropiadosyuna computadoraparaanalizarlosdatos obtenidos. Estudios cinticos ypredictivos para establecer fechas confiables de vencimiento de productos farmacuticos Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Informacin Universal Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Paragarantizarqueunproductofarmacutico tengacaractersticasypropiedades homogneas(dentrodeloslmites razonablementeaceptables),paraasegurar tanto la seguridad como la eficacia clnica de la frmula. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Capacidaddeunaformulacin particular,enunsistemadeenvase decierreespecfico,para mantenersedentrodesus especificacionesfsicas,qumicas, microbiolgicas,teraputicasy toxicolgicas. Lafechadevencimientoentoncessedefine comoeltiempoenelcualelpreparadose mantendrestablecuandosealmacenebajo las condiciones recomendadas. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Factores que afectan la estabilidad:Fsicos:- Calor - Humedad - Luz Qumicos: -Incompatibilidad - Oxidacin - Reduccin - Hidrlisis - Racemizacin Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 CondicionesTiempo mnimodesde la presentacin. Pruebas prolongadas 25 2C/60%RH 5% 12 meses Pruebas aceleradas 40 2C/75%RH 6% 6 meses Pruebas alternativas 30 2C/60%RH 5% Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Sistemadisperso,compuestodedos fases,lascualescontienenlolos principiosactivosyaditivos.Unadelas fases,lacontinuaolaexternaes generalmenteunlquidoounsemislido ylafasedispersaointerna,esta constituidadeslidos(principiosactivos) insolubles,perodispersablesenlafase externa.Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Unasuspensinestablesepuededispersarenformahomogneaconunaagitacin moderadayfluyefcilmentedurantetodasuvidadealmacenamientosinvariarenforma apreciable,coneltiempo,ladistribucin,deltamaodelaspartculas,laformadelos cristales o la disponibilidad fisiolgica del principio activo suspendido. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Casitodaslassuspensiones farmacuticasestablesestn floculadas,esdecirquelaspartculas suspendidassesostienenentres peronoejercenunafuerza importante sobre el lquido. Laspartculassedimentadasdeuna suspensinfloculadapueden redispersarsefcilmenteen cualquiermomentoconsoloagitar moderadamente En las suspensiones no floculadas, cada partcula se comporta con independencia de las vecinas, pero s en relacin con el solvente que las rodea. 1.Sedeterminaconunmanmetrodiferencialsila suspensin est floculada. Si est floculada, el lquido recorrerlamismadistanciaenlosdosbrazos laterales. El proceso de sedimentacin de laspartculasdeuna suspensinpuedeseguirsemedianteunviscmetrode Brookfieldconunafijacinde Helipath. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Seutilizauncontadoryuncalibradorelectrnico del tamao de las partculas, o un microscopio para determinarcambiosenladistribucindeltamao de las partculas. Lasalteracionesdelasformascristalinaspueden detectarseporexamenmicroscpicoyse confirman por difraccin de Rayos X. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Todaslassuspensionesdebensometersea diferentesciclosdetemperatura,para determinarlatendenciaalcrecimientode los cristales en una suspensin. Laspruebasdetransporte tambinseusanventajosamente paraelestudiodelaestabilidad de las suspensiones. Estabilidad de las soluciones Unasolucinestableesaquellaquedebemantenerpropiedades caractersticas como: transparencia, color, olor, sabor y viscosidad inicial durante toda su vida de almacenamiento. Prueba de estabilidad fsica:observacin microscpica y contador de Coulter.Control de la temperatura: 4-47 C. >temp. Mayor homogeneidad.Estudios de estabilidad conforme al pH. P.A son sales solubles de cidos o bases insolubles Estudios organolpticos, fluidez viscosidad, microbiolgicos, contenido de pirgenos ( parenterales), tensin superficial, materiales de acondicionamiento (filtros y envases) Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de las soluciones Inestabilidad QUMICAFSICABIOLGICA Degradacin del p.a. Prdida de eficacia teraputica Productos de degradacin txicos polimorfismo Homogeneidad en la distribucin Precipitacin de p.a en la disolucin y estado de hidratacin Microorganismospresentes en las materias primas, personal, utillaje. Estabilidad de las soluciones MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS 1. Hidrolisis 2. Oxidacin 3. Descomposicin fotoqumica 4. Racemizacin 5. Descomposicin enzimtica Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de las soluciones MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS 1. HIDRLISIS Principios activos susceptibles de sufrirla: Grupos Ester: (Atropina, AAS, benzocaina) Grupos amidas: (Barbituricos) Grupos lactamas: (Acido L-ascorbico) Catalizada por: H+ (catlisis acida) OH- (catlisis bsica) Otras especies acidas y bsicas Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de las soluciones 1. HIDRLISIS TCNICAS PARA EVITARLA: Control de pH y Temperatura Uso de disolventes Formacin de complejos Inclusin del p.a. en micelas Modificacin de la estructura del p.a. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de las soluciones MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS 2. OXIDACIN Principios activos susceptibles de sufrirla: P.a. susceptibles de sufrirla: La mayora de los fcos. en su forma reducida. Esteroides Antibiticos TIPOS AUTO-OXIDACIN (irreversible) Ejemplos de sustancias autooxidables: apomorfina, acido ascrbico, clorpromazina, vit A, D, E, aceites y grasas insaturadas

OXIDACIN (reversible) : Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de las soluciones 2. OXIDACIN TCNICAS PARA INHIBIRLA 1. PROTECCIN DE LA LUZ: (Envases opacos) 2. ELIMINACIN DEL OXGENO: (Preparados en atmosferas inertes) 3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS 4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS 5. ADICIN DE ANTIOXIDANTES: Reductores: tiourea, acido ascrbico Bloqueantes: tocoferoles, esteres del acido ascrbico Sinergicos: acido ascrbico, acido ctrico Quelantes: sales EDTA Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de las soluciones MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS 3. DESCOMPOSICION FOTOQUIMICA P.a. susceptibles de sufrirla: Hidrocortisona, prednisolona, acido ascrbico, acido flico TCNICAS PARA INHIBIRLA Proteger de la luz con envases opacos Almacenar en oscuridad Proteger el p.a. mediante microencapsulacion o complejos de inclusion molecular Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de las soluciones MECANISMOS DE DEGRADACIN DE FRMACOS 4. RACEMIZACIN: Transformaciondeuncompuesto en su enantiomero cinetica de primer Orden Dependedelatemperatura,luz, solventes,catalizadores,grupos funcionales (carbono asimtrico) 5. DESCOMPOSICION ENZIMATICA Degradacionproducidaporenzimas presentes en el producto o aportados por bacterias. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de las soluciones Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012

Qumica (no son visibles) Fsica (son visibles)Teraputicas Componentes de la formulacin:S. acida con s. alcalina S. cationica con s. anionica S. oxidantes con s. reductoras Precipitacin Cambios de color Turbidez Formacin de complejos Potenciacin efectos teraputicos de componentes. Desaparicin de la eficacia de los componentes. Manifestacin de R.A en el paciente. Estabilidad de las soluciones Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Lasemulsionessonsistemas termodinmicamente inestables. Lainestabilidadsedebeal aumentodelrea(A)durantela emulsificacin,queproduceun incremento de la entalpa libre de Gibbs (G). A G A A =es la tensin interfacial. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Es un concepto ideado por Griffin (1949). En una emulsin, el valor del HLB del emulsionante intenta estimar la atraccin simultnea que experimenta por las fases acuosa y oleosa. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 HLB 10 HLB bajo HLB alto Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 HLB ASPECTO DE LA DISPERSIN ACUOSA EJEMPLO 1-4 No se dispersa en agua.Colesterol (HLB = 2,7) 3-6 Poco dispersable.Span 80 (HLB = 4,3) 6-8 Dispersin lechosa despus de una agitacin vigorosa.Span 40 (HLB = 6,7) 8-10 Dispersin lechosa estable.Span 20 (HLB = 8,6) 10-13Dispersin translcida a transparente.Monoestearato de PEG 400 (HLB = 11,6) >13 Dispersin transparente. Lauril sulfato de sodio (HLB = 40) Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus steres % en masa de unidades de xido de etileno5HLB =201- SHLBA| |= |\ .steres en general S = nmero de saponificacin del ster. A = nmero de acidez del cido del cual deriva el ster. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 + = grupo de nmeros 7 HLBEstabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Cloruro de cetil-trimetilamonio CH3 = 4 x (-0,475)= -1,9 CH2 = 11 x (-0,475) = -5,2 Amonio cuaternario = 22,0 HLB = 7 + 22,0 1,9 5,2 = 21,9 Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 A A BHLB HLB f HLB f = + Por ejemplo, el valor del HLB de una mezcla de 30 % m/m de Tween 80 (HLB = 15,0) y 70 % m/m de Span 80 (HLB = 4,3) es igual a, segn Griffin: 0, 30 15, 0 0, 70 4, 3 HLB = + 4, 5 3, 0 7, 5 HLB = + =Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Almacenamientoa40C:Aceleralosprocesosdecremadoosedimentacin (disminuyelaviscosidad),defloculacinycoalescencia(aumentalaagitacin trmica) y disminuye el HLB de emulsionantes polioxietilenados. Ciclos fro-calor (40 C - 4 C): Simula cambios extremos de temperaturas. Centrifugacin: Aumenta las velocidades de cremado, sedimentacin, floculacin y cremado. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Se evala: Cremado y sedimentacin. Floculacin. Coalescencia.Inversin de fases. Forma de los glbulos. Distribucin del tamao de los glbulos. pH. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Reversible Cremado: La fase dispersa se concentra en la parte superior. Sedimentacin: La fase dispersa se concentra en la parte inferior. Floculacin: Se forman agregados de glbulos que no se fusionan entre s. Irreversible Coalescencia: Los glbulos se fusionan entre s. Inversin de fases: La fase continua pasa a discontinua y viceversa. Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012 Estabilidad de los Productos Farmacuticos Lquidos - Farmacotecnia II 2012