ESTABILIZADORES DEL ANIMO Deben tener alguna eficacia para tratar las fases del trastorno bipolar sin empeorar la estabilidad general del humor o el ciclado a largo tiempo. LITIO Quimica Se ha usado para multiples enfermedades: gota, disminuir nefrotoxidad, sedante, tranquilizador, para excitacin psictica. Ion monovalente con una sola carga elctrica positiva esta presente en el organismo en una concentracin minima, pero se desconoce su funcin fisiologica Se comercializa como carbonato de litio Mecanismo de Accion Sobre el sistema de NT 1)sobre 5-HT: Li promueve la trasmisin 5-HT por distintas vas. - Al comienzo del tto facilita la recaptacion de triptfano por los sinaptosomas=> incrementa la sntesis de 5-HT -En tto crnicos (2 o 3 semana): aumenta la liberacin de de 5-HT desde las neuronas en la corteza parietal y el hipocampo. -A largo plazo: genera down reg de receptores 5-HT1 y 2. 2)Sobre NA -incrementa la sntesis de NA en diversas areas del SNC -reduce la excrecin de NA en maniacos -aumenta la excrecin de metabolitos NA en deprimidos 3)sobre DA: bloquea la supersensibilidad de los receptores dopaminergicos postsinapticos Hipotesis de la deplecin de inositol: -La estimulacin de receptores como M1,M3,M5, D1,a1 y 5HT2c activacin de prot Gq que activa a FLC(fosfolipasa C). FLC degrada el PIP2 (fofatidilinosiltol bifosfato) de las memebranas se genera DAG (diacilglicerol) e IP3 (inositol trifosfato) -DAG activa a PKC (proteinkinasa C) y el IP3 se une a sus receptor en el RE para liberar Ca. -El IP3 cuando termina su accin se hidroliza a IP2 y luego a IP y luego a INOSITOL (por la enzima IMPasa, Inositol monofosfatasa) -En las neuronas el INOSITOL que compone al IP3 de las memebranas no provee del plasma (como en el resto de las clulas) pues no atraviesa la BHE=> las neuronas deben conseguirlo a travs de la IMPasa o sintetizarlo de novo (tambin participa la IMPasa) -El LITIO inhibe de manera NO COMPETITIVA a la IMPasa=> se inhibe la obtencin de inositol y la obtencin de PIP2 (que requiere del inositol para sintetizarse) -Por lo tanto: cuando neuronas con alta velocidad de descarga son tratadas con litio, se genera deplecin de PIP2, y esto disminuye la neurotrasmision dependientes de este segundo mensajero..

-este modelo no es suficiente para explicar los efectos del litio. Pero podra ser que la deplecin de inositol genere cambios en cascada que lleven a una modificacin genmica de las neuronas. Modificacion de la expresin genmica: -La esposicion crnica al litio inhibe algunas isoenzimas de la PKC (esta desempea papel en la regulacin de la excitabilidad neuronal, liberacin de NT y expresin gnica), por lo que puede modificar las transcripcin de factores moduladores de genes especficos. Tanto el Litio como el Ac Valproico inhiben la expresin de la protena MARCKS, el principal sustrato de la PKC. (en el Litio este efecto es dependiente de la deplecin de inositol) -litio y ac valproico aumentan la fijacin de factor de transcripcin AP-1 sobre el ADN y por lo tanto regulan muchas protenas. (el mismo mecanismo tiene el TAMOXIFENO, y se comprob efecto antimaniaco) Regulacion de la via del wnt y la glucgeno sintetasa kinasa 3b (3 beta) -litio y ac valproico inhiben la actividad de la GSK3b (cuyo principal sustancia involucrada es un pptido llamado wnt). Esta enzima fosforila las MAPs (prot asociadas a los microtubulos: tau y MAP-1b) que regulan el desarrollo de la red del citoesqueleto. Este podra explicar los cambios en la neuroplasticidad del litio al inhibir este enzima y la teratogenicidad en el agunas especies. Inhibicion de la adenilciclasa (accin relacionada con efectos adversos perifricos por la alta concentracin) Aumenta N-acetil-aspartato en el cerebro (en uso crnico) genera neuroproteccion Farmacocinetica A) nicamente por VO. Bd 100%. Pico 30min-2 horas (puede coincidir con la aparicin de los efectos adversos transitorios). Comienzo de accin lento. Latencia para el efecto de accin entre 7-14 dias. D) generalizada pero no uniforme. La difusin celular es lenta. Se requieren 24hs para que la concentracin en LCR y plasma (relacin 40:100) se equilibren. No unin a prot plasmticas. Atraviesa placenta, el feto tiene igual concentracin que la madre. La concentracin intraeritrocitaria es en un 5-40% que la plasmtica, por lo que se lo toma como medida inderecta de la concentracin de LCR. M) no E) via renal en 95% y el resto por MF, saliva y sudor. VM eliminacin=15-20hs (en ancianos hasta 30hs). La meseta se alcanza al cabo de 5 a 7 dias. La VM puede prologarse a 60hs luego del ao de uso. -En el rion el litio se filtra por el glomrulo y se reabsorbe un 80% en el tubulo contorneado proximal de manera competitiva con el sodio. Tambien en menor medida se reabsorbe en asa de Henle, pero NO en los tubulos distales (a diferencia del Na) la excresion del litio no es facilitada por diurticos que acten sobre tubulos distales como las tiazidas. -si disminuye la natremia aumenta la reabsorcin de litio mas probabilidad de toxidad

-Luego de admnistracion de dosis nica, el organismo puede demorar entre 10 y 14 dias en excretarlo completamente (el Clearence del litio es un 20% del de Creatinina). IMPORTANTE POR LA DURACION SE SINTOMAS tras intoxicacin con este ion Dosaje de niveles plasmticos Litemia: puede reportarse en mEq/l o mmol/l (porque el litio es catin monopolar) Mtodo mas confiable para dosaje es la espectrometra de absorcin atmica, aunque el mtodo de electrodo de litio ion-selectivo es similar. Los valores plasmticos que estn estandarizados son tomados en sangre obtenida 12 hs despus de una la toma por VO, generalmente nocturna y previa a la toma siguiente de litio -litemia eficaz para mania aguda: 1 y 1,2 mmol/l -profilaxis de mania aguda: 0.8 y 1 mmol/l -dosis para lograr litemias teraputicas es muy variable: 300 y 3000mg de carbonato de litio por dia. -con una nica dosis nocturna, los niveles plasmticos obtenidos a la maana siguiente sern un 20% mas altos que los valores estandarizados para tratamientos con dosis fraccionadas, -el dosaje se realiza recin cuando el frmaco alcanzo la meseta: entre 5-7 dias en adultos, y mas das en ancianos. Y ante cada cambio de dosis. -litemias superiores a 1,5 mmol/l son toxicas. De sospechar toxidad: suspender inmediatamente y relizar dosaje!!! Efectos adversos La vulnerabilidad de los tejidos al litio no solo se debe a la acumulacin preferencial del ion, sino tambin a su accin sobre variados sistemas de transporte, NT y segundos mensajeros. El SNC es muy sensible a los efectos adversos y a la toxicidad. En las distintas areas del cerebro no habra una distribucin uniforme de litio, lo que explica un mayor potencial de efectos en determinadas regiones. Efectos adversos tempranos Aparecen al inico del tratamiento Pueden ser recurrentes y de corta duracin (1 h) porque aparecen solo durante el pico plasmtico. Para evitarlos se puede fraccionar la dosis diaria en mas tomas de menor cantidad para obtener picos mas bajos, o aldministrar toda la dosis a la noche, o cambiar a preparados de liberacin lenta (no se si hay en argentina) 1)GI: Vomitos (60%), Nauseas (50%) y diarrea (20%). Coindiden con el pico plasmtico. Si aparecen tardamente hay que evaluar posibilidad de intoxicacin. -Ny V se miniman al administrarlos con comida, dando toma nocturna, o pasando a liberacin lenta (estos dan mas diarrea) -se pueden usar anticidos o antidiarreicos -puede dar gusto metalico por los cambios en la composicin de la saliva

2)Temblor y debilidad muscular -Temblor (70%) es de ACCION, FINO y de ALTA FRECUENCIA en PARTE DISTAL MMSS -Temblor puede ser muy incomodo y empeora con el estrs y la cafena. No responde a antiparkisonianos -el temblor mejora disminuyendo dosis litio y de cafena, agregando BB o BZP. *Propanolol 10 a 20mg 30 min antes de una actividad para la cual el temblor se un problema, o de manera fija 10 a 20mg 2 veces por dia y aumentando hasta llegar a dosis eficaz. *Atenolol (para que los que tienen EA centrales con el propanolol): 50mg 1 o 2 veces al dia. *Primidona 50 a 250mg/dia -el temblor puede empeorar o generalizarse a medida que la concentracin aumenta -un temblor marcado que interfiere con la ALIMENTACION es una ADVERTENCIA de que la litemia se acerca a niveles toxicos -puede asociarse con incoordinacin motora, nistagmus y debilidad muscular. -pueden aparecer desde el comienzo del tto o en CUALQUIER momento. Pueden desvanecerse y reaparecer luego. -la debilidad muscular es transitoria y no requiere tto Efectos adversos tardios 1)CV: 30% , son benignos -cambios en el ECG: aplanamiento y posible inversin de onda T. Poca correlacion con la litemia. Reversible con la suspensin de tto. OJO! Descartar otras causas de alteracin de onda T ej)hipokalemia. Cardiotoxidad por litio es mas frec en dietas hiposodicas, diurticos, IECA, alt hidroelectroliticas, insuf renal, ancianos o administracin conjunta con CARBAMACEPINA -arritmias: litio deprime actividad marcapasos del nodulo sinusal: puede disminuir la FC, bloqueo cardiaco o sincope. Raramente arritmias ventriculares. En gral por administracin conjunta con ANTIPSICOTICOS! -Edema: durante el primer ao de tto, en extremidades y cara. Resuelve espontneamente, sino espironolactona controlando el nivel litio. 2)Cognitivos y psicolgicos -durante los primero 8 meses de tto y no son progresivos -una de las causas mas importantes de incumplimiento de tto -alteracion de memoria, embotamiento afectivo y cognitivo, bradipsiquia, despersonalizacin, disforia, falta de espontaneidad y enlentecimiento de reacciones. -Descartar: hipotiroidismo, depresin, hipercalcemia -disminuir la dosis o cambiar de frmaco 3)Dermatologicos (no son dependientes de la dosis)

-psoriasis: exacervacion de psoriasis preexistente( no es contraindicacin absoluta para litio) o de novo. Recomendable cambiar de frmaco, ya que suelen ser resistentes al tto de psoriasis -Acne: responde a tto habituales. Suspender en caso de ACNE PUSTULOSO -Sequedad de piel: es el mas frecuente. Alivia con lociones tpicas. -alergia al litio rash eritematoso con mucha picazn en primavera. En realidad es una foliculitis por salida del litio por el sudor. Tratar con antihistamnicos. -caida de cabello: el litio se acumula en el pelo. Descartar hipotiroidismo. Tambien perdida de ondulacin, textura o color de pelo. -dermatitis exfoliativa: muy raro. Nunca mas deben recibir litio. 4)Endocrinos y metabolicos -hormonas tiroideas:HIPOTIROIDISMO (5%) es 5 veces mas frec en mujeres, y mas si sin cicladoras rapidas mayores de 40 aos y con antecdentes familiares). Sucede entre 6 a 18 meses. Se genera por la inhbicion de la AC (adenil ciclasa) que media la accin de la TSH sobre la tiroides. Inhibe la captacin de Iodo e interfiere en el acople de iodotirosinas. Inhibe la conversin perifrica de T4 a T3. Hipostiroidismo previo no es contraindicacin para litio, y el inducido por el litio revierte con la suspensin. Se deben realizar PRUEBAS TIROIDEAS cada 6 meses. Un 30% experimenta aumento de TSH; con TSH mayor a 10 hay riesgo de que se desarrolle Hipotiroidismo clnico, y conviene administrar hormonas tiroideas aunque no haya sntomas. En pacientes bipolares es mas eficaz dar T4. La interrupcin del tto puede generar hipertiroidismo por escape glandular tras la supresuuon. -Hiperparatiroidismo: 10-50% pacientes. Genera hipercalcemia que predispone a litiasis renal, nefrocalcinosis, osteopenia u osteoporosis, HTA, alteracin de la conduccin cardiaca y sntomas neuropsiquiatricos. Incidencia mayor en mujeres y aumenta con la edad. Si la calcemia supera el 2,75 o hay sntomas, hay que retirar el litio y controlar niveles de Ca y PTH, y en semanas deben normalizarse. Si esto no sucede hay que estudiar otras causas de hipercalcemia. -glucemia: simil insulina. Genera hipoglucemia relativa aumento de ingesta y del peso. En DBT hay que monitorear la rta a la insulina y ajustar la dosis. -hormonas sexuales: 15% mujeres con irregularidad menstrual -aumento de peso: mas del 65% de los pacientes tienen un aumento de peso significativo (mas del 5%). Dosis dependiente. SEGUNDA causa de ABANDONO de tto. Por aumento de apetito por accin en hipotlamo, o el litio sobre los hidratos de carbono o por el edema. Indicar dieta, ojo con bebidas acucaradas por la polidipsia inducida por la poliuria. Descartar hipotiroidismo. 5)SNC -leves: temblor, fatiga, y debilidad muscular -moderados: fasciculaciones, temblor grosero de manos, ataxia, discurso empastado, y sntomas extrapiramidales o empeorar los producidos por antipsicoticos o en parkinson descartar toxicidad. -cambios en el EEG frec, raro disminuir umbral para convulsiones.

-Muy raro: HTE (pseudotumor cerebral: cefalea, visin borrosa, edema papila), similar a miastenia gravias 6)Renales -Poliuria: 15-75% pacientes, es leve, dependiente de dosis y sin consecuencias clnicas. Se origina por la incapacidad del rion a responder a la ADH (litio interfiere en la unin de ADH a su receptor). Revierte al suspender el tto. Primero disminuir la dosis o toda en una sola toma nocturna (esto disminuye los efectos del ion sobre el rion). A veces se puede tratar con diurticos *amiloride (ahorrador de potasio: el litio ingresa en la celula del tubulo colector por contratransporte Na/K => la amilorida al inhibir este transporte , impide el ingreso de litio a la celula. NO genera mayor impacto sobre la litemia ni kalemia): 5 a 10mg dos veces/dia. * tiazidicos (hidroclorotiazida), 50mg/dia. Los tiazidicos aumentan la litemia en un 50% porque incrementan la eliminacin de Na, por lo que hay que reducir la dosis de litio al 50% 5 dias antes de comenzar con la tiazida. Tiazidas se usa si no se tolera bien la amiloride, o bien si se tolera pero no hay buena rta: se agrega hidroclorotiazida, pero SI se corre riesgo de aumentar la litemia y disminuir la kalemia. *desmopresina en spray nasal - DBT inspida nefrogenica: cuando la diuresis supera los 3 litros/dia. Es tiempo dependiente, se ve en un 10% pacientes que consumieron litio por 15 aos. El Litio es la principal causa de DBT inspida nefrogenica. Genera sed, polidipsia y nocturia, que interfiere con el sueo. NO restringir la ingesta de liquidos porque hay riesgo de deshidratacin hipernatremica y a su vez genera mas retencin de Litio, con intoxicacin y deterioro renal. -nefritis intersticial: es infrec, al comienzo del tto se genera un aumento agudo de creatininemia con a anlisis de orina normal. Es reversible al suspender. Debe suspenderse el litio por siempre. -fibrosis interticial: en tto de mas de 10 aos. Hay disminuicion del filtrado glomerular y aumento de creatininemia. En gral esto ocurre en pac con pato renal previa. OJO con los pac con pato renal 7)Hematologicos: Leucocitosis con neutrofilia y Linfopenia. Benigna, revierte con suspensin. 8)Otros: visin borrosa con picos plasmticos, poliartritis. Sonambulismo, 10% con disminucin de libido, DE, priapismo y disminucin de motilidad espermtica. Interacciones FD ATP: encefalopata severa. (cuadro indistinguible de sme neurolptico maligno o de intoxicacin por litio). Se cree que los ATP por su efecto antiemtico pueden enmascarar las N yV que son los primeros sntomas de intoxicacin por litio. En uso combinado no se deben aumentar conjuntamente ni rpidamente. -Clozapina: aumenta riesgo de agranulocitosis, convulsiones, sme neurolptico maligno y cetoacidosis DBT -Quetiapina: potenciacin de somnolencia

-Zipradisona; aumento del temblor Alcohol, depresores de SNC, AntiHTA: sedacin y estados confusionales ATD: litio potencia efectos ATD, y aumenta la disponibilidad de 5-HT: OJO con sme serotoninergico! -IRSS: temblor, ataxia, confusin, sme serotoninergico. -ATC: convulsiones, toxidad cardiaca. En gral es bien tolerada. BUENA estrategia para DEPRESION REFRACTARIA. Otros estabilizadores del animo: potencia efecto antimaniaco y estabilizador del animo. Tambien efectos neurotxicos. -Ac valproico: aumento del temblor -carbamacepina: aumenta riesgo de de la funcion tiroidea y de disfuncin del nodulo sinusal. a-metildopa: EVITAR. Aumenta litemia y toxidad clonidina: litio reduce el efecto hipotensor bloq canales Ca: neurotoxidad, parkinsonismo y enlentecimiento de conduccin cardiaca IECA: potencia la cardiotoxidad por litio Cafena: aumenta el temblor Triptfano: aumenta la litemia y la eficacia o toxidad. Ojo con Sme serotoninergico Sumatriptan y zolmitriptan: sme serotoninergico Quinidina y digoxina: potencia alteracin del nodulo sinusal Bloq neuromusculares: se potencia BZP: aumento de disfuncin sexual. Hasta en un 50% casos. TEC: debe suspenderse el litio 2 dias antes, por riesgo a sme confusional Interacciones farmacocinticas

-Aumentan la litemia Diurticos: Tiazidas , espironolactona, triamtireno, amiloride (generan aumento de la litemia porque disminuyen la carga filtrada de sodio) La FUROSEMIDA causa menor retencin de litio porque actua a nivel proximal (asa de Henle) y bloque la absorcin de litio. AINE:Indometacina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, piroxicam, fenilbutazona, celecoxib (por disminucin de PGE2 y PGI2 renales, que modulan la eliminacin renal de litio) ASPIRINA es la elgida (no tiene este mecanismo) ATB: tetraciclinas, metronidazol, ampicilina, espectomicina, levofloxacina (disminuten la elimnacion renal) IECA: deplecionan Na, entonces aumentan la litemia. Los ANCIANOS NO deben tener esras asociaciones (habra una correlacion de aumento de litemia con aumento de edad) BB: mejoran el temblor del litio, pero disminuyen la filtracin glomerular, aumentando un 20% la litemia. ARA-II (losartan, valsartan, cardesartan): generan disminucin de aldosterona ATD: FLUOXETINA aumenta litemia y toxidad por litio!!

Triptfano: mejora litemia, eficacia y toxidad por litio

-Disminuyen litemia Diurticos: acetazolamida y diurticos osmticos (disminuyen la reabsorcin tubular de litio) Metilxantinas (cafena, teofilina, aminofilina) OJO!! La suspensin BRUSCA DE CAF puede generar aumento de litemia Laxantes de volumen Alcalinizantes de orina

-litio disminuye el nivel plasmtico Clorpromazina: su nivel plasmtico puede disminuirse hasta en un 40%

Intoxicacion aguda