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Estadística aplicada a la Investigación Clínica

Dr. José Javier GarcíaProf. Asociado Facultad Medicina (UAM)

Director General Adjunto PIVOTAL

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Versión 1: 21 Dic. 2010

Estadística aplicada a la Investigación Clínica

Dr. José Javier GarcíaProf. Asociado Facultad Medicina (UAM)

Director General Adjunto PIVOTAL

Sumario

Tipos de estudios. Fases de Ensayos Clínicos1

Ensayos Fase I: Objetivo, Diseños2

Ensayos Fase II: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico3


Ensayos Fase III: Objetivo, Diseño, Análisis estadístico4

Estudio experimental vs Observacional

Observacional: No hay intervención por parte del investigador- Estudios epidemiológicos,

- Transversales- De seguimiento: prospectivos, retrospectivos

- Registros

Experimental: Ensayos clínicos- Controlado

- Negativo: Placebo- Positivo: Otro fármaco

- Aleatorizado- Enmascarado:

- Simple ciego- Doble ciego- Doble dummy

Tipos de Estudios

Estudio experimental vs Observacional

Observacional: No hay intervención por parte del investigador- Estudios epidemiológicos,

- Transversales- De seguimiento: prospectivos, retrospectivos

- Registros

Experimental: Ensayos clínicos- Controlado

- Negativo: Placebo- Positivo: Otro fármaco

- Aleatorizado- Enmascarado:

- Simple ciego- Doble ciego- Doble dummy

Fases de los Ensayos Clínicos

Fase I Fase II Fase III Fase IV

•Pocos pacientes•Objetivo: Caracterizar elfármaco y Tox. Limit dedosis• Diseño: No controladoNo Enmascarado

•Decenas de pacientes•Objetivo: Datos inicialesde eficacia y seguridad• Diseño: No controlado,o Control negativo,Enmascarado

•Centenas de pacientes•Objetivo: Datos definitivosde eficacia y seguridad• Diseño: Controlado,aleatorizado y Enmascarado

•Miles de pacientes•Objetivo: Eficacia en subgrupos depacientes. Seguridad: Fv,farmacogenómica. Cumplimiento,posología, etc…• Diseño: Controlado, aleatorizado,Enmascarado??, EPAS

Table of contents






Componentes de un Fase I de escalada de dosis

Determinación de la Máxima Dosis Tolerada

Diseños- Tradicional Escalada de Dosis (3+3)- Diseños de Titulación de Dosis Acelerada- Continual Reassessment Method (CRM)- Bayesian (ADEPT)

ESTUDIOS FASE I

Componentes de un Fase I de escalada de dosis

Determinación de la Máxima Dosis Tolerada

Diseños- Tradicional Escalada de Dosis (3+3)- Diseños de Titulación de Dosis Acelerada- Continual Reassessment Method (CRM)- Bayesian (ADEPT)

OBJETIVO: Estimar la dosis apropiada para iniciarun estudio Fase II, asumiendo que a mayor dosismayor eficacia

DLT: Toxicidad limitante de dosis

Criterios habituales de toxicidad (NCI):- Grado 0-1:Toxicidad aceptable (ninguna o moderada)- Grado 2: Moderada toxicidad- Grado 3: Toxicidad limitante de dosis (DLT)- Grado IV: Toxicidad inaceptable (DLT)

MTD: Máxima Dosis Tolerada: Nivel de dosis conuna probabilidad de DLT menor que un porcentajepredefinido, generalmente entre un 20%-35%

ESTUDIOS FASE I

OBJETIVO: Estimar la dosis apropiada para iniciarun estudio Fase II, asumiendo que a mayor dosismayor eficacia

DLT: Toxicidad limitante de dosis

Criterios habituales de toxicidad (NCI):- Grado 0-1:Toxicidad aceptable (ninguna o moderada)- Grado 2: Moderada toxicidad- Grado 3: Toxicidad limitante de dosis (DLT)- Grado IV: Toxicidad inaceptable (DLT)

MTD: Máxima Dosis Tolerada: Nivel de dosis conuna probabilidad de DLT menor que un porcentajepredefinido, generalmente entre un 20%-35%

Basada en los estudios preclínicos

Históricamente: 0.1 MELD10- La décima parte de dosis que mata un 10% de los ratones- Esta dosis se ha demostrado segura cuando no existe una gran

variabilidad interespecie con una segunda especie (ratas, perros…)

Problemas:- Éticos: podemos empezar con dosis muy bajas exponiendo a

pacientes a dosis claramente no eficaces- Numerosos escalones de dosis- Mayor duración del estudio

Cada vez se utiliza más 0.2 MELD10, si claramente sedemuestra que no hay variabilidad interespecie

Dosis de comienzo

Basada en los estudios preclínicos

Históricamente: 0.1 MELD10- La décima parte de dosis que mata un 10% de los ratones- Esta dosis se ha demostrado segura cuando no existe una gran

variabilidad interespecie con una segunda especie (ratas, perros…)

Problemas:- Éticos: podemos empezar con dosis muy bajas exponiendo a

pacientes a dosis claramente no eficaces- Numerosos escalones de dosis- Mayor duración del estudio

Cada vez se utiliza más 0.2 MELD10, si claramente sedemuestra que no hay variabilidad interespecie

Habitualmente basada en la regla modificada deFibonacci, por la que en cada incremento de escalónse va reduciendo el incremento relativo (100%, 65%,50%, 40%, 30% A 35% y así en adelante)

Problema: este esquema puede llevar a muchosescalones y por tanto muchos pacientes subtratadospara el ensayo

Actualmente se utilizan sistemas más agresivos en lasetapas iniciales, basados en datos farmacocinéticos ymodelos estadísticos

Incremento de dosis

Habitualmente basada en la regla modificada deFibonacci, por la que en cada incremento de escalónse va reduciendo el incremento relativo (100%, 65%,50%, 40%, 30% A 35% y así en adelante)

Problema: este esquema puede llevar a muchosescalones y por tanto muchos pacientes subtratadospara el ensayo

Actualmente se utilizan sistemas más agresivos en lasetapas iniciales, basados en datos farmacocinéticos ymodelos estadísticos

2ª Reunión de Metodología Schering Plough, Madrid 7-8 Abril

Regla Tradicional de Escalada (TER)

Por cada escalón se incluyen 3 pacientes:

Si hay 1 DLT se incluyen 3 más:- Si no apareciera otra DLT (1/6) se escala- Si apareciera otra DLT (2/6) se ha excedido la MDT

Se baja un escalón y se incluyen 3 pacientesmás, si no hay más de 1 TLD esa sería laMDT para el Fase II

Diseños de escalada

Regla Tradicional de Escalada (TER)

Por cada escalón se incluyen 3 pacientes:

Si hay 1 DLT se incluyen 3 más:- Si no apareciera otra DLT (1/6) se escala- Si apareciera otra DLT (2/6) se ha excedido la MDT

Se baja un escalón y se incluyen 3 pacientesmás, si no hay más de 1 TLD esa sería laMDT para el Fase II

TER: ejemplo

Diseño de Titulación de Dosis Acelerada

En la primera dosis se incluye un solo paciente

Se escala al siguiente si:- Si no hay un grado 3-4 de toxicidad- Como mucho 1 paciente con grado 2 de toxicidad

Si cambia a TER si:- Aparece un grado 3 o 4- Si tenemos 2 pacientes con grado 2

Se escala de 1 en 1 hasta la primera TLD posteriormente se cambia aTER, una toxicidad grado 2 nos anuncia la proximidad del cambio

En la primera dosis se incluye un solo paciente

Se escala al siguiente si:- Si no hay un grado 3-4 de toxicidad- Como mucho 1 paciente con grado 2 de toxicidad

Si cambia a TER si:- Aparece un grado 3 o 4- Si tenemos 2 pacientes con grado 2

Se escala de 1 en 1 hasta la primera TLD posteriormente se cambia aTER, una toxicidad grado 2 nos anuncia la proximidad del cambio

Diseños Basados en Modelos Estadísticos

Continual Reassessment Method (CRM)- Primero hay una fase de escalado (1 a 1 hasta la respuesta tóxica y

luego se cambia a CRM- La información se introduce en un modelo de regresión logística para

estimar la DMT- La regla de parada es que el intervalo de confianza no tenga una

amplitud mayor de un 15%

Bayesian ADEPT- Se utilizan técnicas bayesianas basadas en la relación logística (dosis-

respuesta- Es necesario estimar a priori, cuales son las dosis TD33 y TD50

Continual Reassessment Method (CRM)- Primero hay una fase de escalado (1 a 1 hasta la respuesta tóxica y

luego se cambia a CRM- La información se introduce en un modelo de regresión logística para

estimar la DMT- La regla de parada es que el intervalo de confianza no tenga una

amplitud mayor de un 15%

Bayesian ADEPT- Se utilizan técnicas bayesianas basadas en la relación logística (dosis-

respuesta- Es necesario estimar a priori, cuales son las dosis TD33 y TD50

Table of contents






Tipos de diseño:- Habitualmente no controlados, no enmascarados- Actualmente randomizados comparativos a efectos de

clasificación de pautas de tratamiento- Otra opción estudios Fases II-III, con un fase II randomizado que

elimina la peor pauta y posteriormente pasaría a un Fase III

ESTUDIOS FASE II

Objetivo: Obtener los primeros datos de eficacia y seguridad delnuevo fármaco con el fin de poder pasar a la Fase III

Tipos de diseño:- Habitualmente no controlados, no enmascarados- Actualmente randomizados comparativos a efectos de

clasificación de pautas de tratamiento- Otra opción estudios Fases II-III, con un fase II randomizado que

elimina la peor pauta y posteriormente pasaría a un Fase III

Fase II Fase III

Fase II randomizados

Variable Principal de Eficacia

Clásico: Respuesta (Oncología:WHO RECIST)

Otros Subrogates End-Points (targeted therapies)- ¿Cuál es la dosis que produce un efecto biológico optimo?- ¿Realmente se produce un efecto biológico en el tumor o en el tejido?- ¿Este marcador biológico predice un beneficio clínico?- Tiempo libre de progresión?

Variable Principal de Seguridad

Acontecimientos Adversos, Clasificación y Codificación NCI,RTOG (MedDRA)

Toxicidad Limitante

ESTUDIOS FASE II

Variable Principal de Eficacia

Clásico: Respuesta (Oncología:WHO RECIST)

Otros Subrogates End-Points (targeted therapies)- ¿Cuál es la dosis que produce un efecto biológico optimo?- ¿Realmente se produce un efecto biológico en el tumor o en el tejido?- ¿Este marcador biológico predice un beneficio clínico?- Tiempo libre de progresión?

Variable Principal de Seguridad

Acontecimientos Adversos, Clasificación y Codificación NCI,RTOG (MedDRA)

Toxicidad Limitante

Análisis de la Respuesta

Medida del efecto: Incidencia

Intervalo de Confianza (Clásico)

Curvas de supervivencia (tiempo hasta..)

Población

ITT: Intention to Treat

Per Protocolo: o Evaluable

Ausencias de dato

LOCF

ESTUDIOS FASE II

Análisis de la Respuesta

Medida del efecto: Incidencia

Intervalo de Confianza (Clásico)

Curvas de supervivencia (tiempo hasta..)

Población

ITT: Intention to Treat

Per Protocolo: o Evaluable

Ausencias de dato

LOCF

ESTUDIOS FASE II: Análisis estadístico

Seguridad95% (p<0,05

Población

MuestraInvestig

Resultados75%

EstimaciónIntervalo de confianza75%3% (72-78%)

Cálculo del Tamaño muestral- Error alfa o tipo I- Error beta o tipo II

ESTUDIOS FASE II: Tamaño de la muestra

Realidad

Conclusión de laprueba estadística

Ho Cierta Ho falsa


Ho Cierta Ho falsa

No significativo

(no rechaza H0)

Conclusion correcta

(1-alfa)

Error beta o tipo II

Significativo

(rechaza Ho)

Error alfa o tipo I Conclusion correcta

(1-beta o potencia)

Métodos de cálculo:

Two stage: Propuesto por Gehan (1961), se basa en analizartras un número reducido de pacientes la posibilidad de noalcanzar el objetivo. Según el número de respuestas se amplíael tamaño.

Single stage procedure: Propuesto por Fleming (1982).Establece dos valores a priori, un mínimo por debajo del cualse pararía la investigación y un óptimo que superado nospermitirían pasar a un Fase III

ESTUDIOS FASE II


Two stage: Propuesto por Gehan (1961), se basa en analizartras un número reducido de pacientes la posibilidad de noalcanzar el objetivo. Según el número de respuestas se amplíael tamaño.

Single stage procedure: Propuesto por Fleming (1982).Establece dos valores a priori, un mínimo por debajo del cualse pararía la investigación y un óptimo que superado nospermitirían pasar a un Fase III


Optimal two stage designs de Simon (1989), una mezcla deambos. El tamaño se determina a priori basándose en unvalor mínimo y un valor óptimo. Asimismo se establecen dosetapas con un análisis intermedio para valorar si hemosalcanzado la mínima eficacia posible. Hay dos posiblesdiseños (Minimax y Optimal)

Fases II Randomizados: Propuesto por Simon (1985). Ordenalos tratamientos según su eficacia, menor número depacientes

ESTUDIOS FASE II


Optimal two stage designs de Simon (1989), una mezcla deambos. El tamaño se determina a priori basándose en unvalor mínimo y un valor óptimo. Asimismo se establecen dosetapas con un análisis intermedio para valorar si hemosalcanzado la mínima eficacia posible. Hay dos posiblesdiseños (Minimax y Optimal)

Fases II Randomizados: Propuesto por Simon (1985). Ordenalos tratamientos según su eficacia, menor número depacientes

Publicación

Descripción del diseño, objetivo a priori y método decálculo del tamaño muestral elegido.

Método de valoración de la variable principal ysecundarias.

Definición de las Poblaciones de Análisis.

Identificación de las causas de las pérdidas.

Métodos estadísticos: Intervalo de Confianza.

ESTUDIOS FASE II

Publicación

Descripción del diseño, objetivo a priori y método decálculo del tamaño muestral elegido.

Método de valoración de la variable principal ysecundarias.

Definición de las Poblaciones de Análisis.

Identificación de las causas de las pérdidas.

Métodos estadísticos: Intervalo de Confianza.

2ª Reunión de Metodología Schering Plough, Madrid 7-8 Abril

Table of contents






Tipos de diseño:- Han de ser comparativos frente al tratamiento

estándar- A ser posible enmascarados y doble ciego para evitar

sesgos- Deben de darnos una idea suficiente acerca de la

eficacia y perfil de seguridad del fármaco, para tenerla evidencia suficiente que permita su registro

ESTUDIOS FASE III

Objetivo: Obtener los datos suficientes parademostrar que la eficacia del nuevo fármaco essuperior o similar a las pautas habituales con un perfilde seguridad adecuado.

Tipos de diseño:- Han de ser comparativos frente al tratamiento

estándar- A ser posible enmascarados y doble ciego para evitar

sesgos- Deben de darnos una idea suficiente acerca de la

eficacia y perfil de seguridad del fármaco, para tenerla evidencia suficiente que permita su registro

ESTUDIOS FASE III: ANÁLISIS


Seguridad95% (p<0,05)

Población

MuestraInvestig

Resultados44%


0

44% 51%37%

10 20 30 40 60 80 10050 70 90

A

B63% 70%56%

A

n = 207

% (IC95%)

B

n = 206

% (IC95%)

Diferencia

% (IC95%)

Tasa de Respuesta 44 (37 - 51) 63 (56 - 70) 19 (10 - 28)

p = 0.0001

Respuesta Tumoral Pacientes con enfermedad medible basal

19 (10 - 28)

p = 0.0001

Mejor A Mejor B0%

10% 19% 28%

DIFERENCIA EN LA TASA DE RESPUESTA (%)

Definición y tipo de estudios Fases III:- Superioridad- No-inferioridad

Implicaciones para el análisis estadístico

ESTUDIOS FASE III: DISEÑO

Definición y tipo de estudios Fases III:- Superioridad- No-inferioridad

Implicaciones para el análisis estadístico

Estudios de Superioridad:- H0: A=B- H1: A B

ESTUDIOS FASE III

Intervalo de Confianza 95%

10% 19% 28%

Superioridad claramentedemostrada

Superioridad demostrada

Superioridad nodemostrada

Control mejor Nuevo Fármaco Mejor0

P=0,02

P=0,05

P=0,2

Diferencia del Tratamiento

10% 19% 28%

Estudios de No Inferioridad:- H0: A<B-- H1: A>=B-

ESTUDIOS FASE III

No Inferioridad demostrada



No Inferioridad no demostrada

-

ESTUDIOS FASE III

Se puede cambiar de hipótesis?

Si con determinadas condiciones:

Ha de estar previamente indicado en el protocolo

Mejor de no-inferioridad a superioridad que viceversa.

Han de predefinirse los márgenes de no-inferioridad o deequivalencia.

Es importante el control de las pérdidas de pacientes

Desde un punto regulatorio está definido en un documento de laEMEA

ESTUDIOS FASE III

Se puede cambiar de hipótesis?

Si con determinadas condiciones:

Ha de estar previamente indicado en el protocolo

Mejor de no-inferioridad a superioridad que viceversa.

Han de predefinirse los márgenes de no-inferioridad o deequivalencia.

Es importante el control de las pérdidas de pacientes

Desde un punto regulatorio está definido en un documento de laEMEA

ESTUDIOS FASE III

Interpretación de un ensayo de No-Inferioridad como de Superioridad:- H0: A<B-- H1: A>=B-- H1bis: A>B

ESTUDIOS FASE III

Control mejor Nuevo Fármaco mejor

Superioridad demostrada



Superioridad no demostrada

-

2% 16%9%12%

Control mejor Nuevo Fármaco mejor

Interpretación de un ensayo de Superioridad como de No Inferioridad:- H0: A<B-- H1: A>=B-- H1bis: A>B

ESTUDIOS FASE III




No Inferioridad no demostrada

-


Tipos de objetivos y variable principal:

- Surrogate End-Points: Respuesta, tiempo hasta progresión,duración de la respuesta

- Composite endpoints: Eficacia, Seguridad, Calidad de Vida,Cumplimiento Terapéutico

Otros Diseños: Fases II-III, estudios secuenciales.Estudios adaptativos (modelos Bayesianos)

ESTUDIOS FASE III

Tipos de objetivos y variable principal:

- Surrogate End-Points: Respuesta, tiempo hasta progresión,duración de la respuesta

- Composite endpoints: Eficacia, Seguridad, Calidad de Vida,Cumplimiento Terapéutico

Otros Diseños: Fases II-III, estudios secuenciales.Estudios adaptativos (modelos Bayesianos)

Cálculo del tamaño muestral, error beta o tipo II- Diferencia esperada- Error alfa y error beta

ESTUDIOS FASE III

Realidad


Ho Cierta Ho falsa


Ho Cierta Ho falsa

No significativo

(no rechaza H0)

Conclusion correcta

(1-alfa)

Error beta o tipo II

Significativo

(rechaza Ho)

Error alfa o tipo I Conclusion correcta

(1-beta o potencia)

Análisis intermedio y reglas de parada.

Definición de las Poblaciones de Análisis- Población ITT- Población “Per Protocolo”

Análisis de subgrupos: Solo como generador de hipótesis- Protocolizado- Potencia suficiente

Métodos estadísticos de valoración de la respuesta y efectosadversos en estudios comparativos:- Porcentaje, Odds ratio, Riesgo relativo- Supervivencia, Kaplan-Meier, Hazard ratio- Otros

ESTUDIOS FASE III

Análisis intermedio y reglas de parada.

Definición de las Poblaciones de Análisis- Población ITT- Población “Per Protocolo”

Análisis de subgrupos: Solo como generador de hipótesis- Protocolizado- Potencia suficiente

Métodos estadísticos de valoración de la respuesta y efectosadversos en estudios comparativos:- Porcentaje, Odds ratio, Riesgo relativo- Supervivencia, Kaplan-Meier, Hazard ratio- Otros

ESTUDIOS FASE III

Odds del factor= a/b

Odds sin factor= c/d

Odds ratio= Odds factor/Odds sin factor

Odds ratio=a/b

c/d

Odds ratio=axd

Factor

dc

ba

Muerte

Si

Si

No

No

ODDS RATIO

Odds ratio=bxc

dcNo

92115

13076

EvoluciónNo Resp

B

Resp

A

Factor

206

207

222191

Odds del factor= 76/130=0,585

Odds sin factor= 115/92=1,25

Odds ratio=76/130

115/92=

76x92

130x115=0,47

Odds ratio >1 factor riesgo

Odds ratio < 1 factor protector

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