TERAPÉUTICADERMATOLÓGICA

Estado actual del uso de finasterida en el tratamiento de laalopecia androgenéticaJosé M. Fernández y José C. Armario

Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de Puerto Real. Universidad de Cádiz.

En la actualidad sólo hay dos tratamientos aprobadospor la FDA para la alopecia androgenética (AGA): mino-xidilo tópico, para varones y mujeres, y finasterida sólopara los varones1. Recientemente, se ha publicado unestudio realizado en 137 mujeres posmenopáusicas conAGA, tratadas con 1 mg diario de finasterida durante unaño y se ha podido demostrar la falta de eficacia del me-dicamento en esos casos2. Aunque los resultados obteni-dos con el tratamiento de 1 mg de finasterida por víaoral, a diario, parecen ser alentadores, se han suscitadociertas controversias desde la aparición de trabajos quehacen referencia a su efectividad a dosis más bajas. Portodo ello, hemos creído de utilidad hacer una revisiónsobre dosis, efectos secundarios y coste de este trata-miento.

FARMACOCINÉTICA

Composición químicaLa finasterida es un 4-azasteroide, cuya composición

química responde a la fórmula N-(1,1-dimetil)-3-oxo-4-aza-5-alfa-androst-1-eno-17-beta-carboxamida. Tiene unpeso molecular de 372,55. Se trata de un sólido blanco ycristalino, muy soluble en cloroformo y en disolventesorgánicos alcohólicos de peso molecular más bajo, peroinsoluble en agua.

Absorción y metabolismoSe administra por vía oral, siendo su biodisponibilidad

alrededor del 80% en relación con la dosis intravenosa yno influye en su absorción la alimentación. La concen-tración plasmática máxima se alcanza a las 1-2 h de suadministración3.

Se une a proteínas en un 93% y tiene un volumen dedistribución de 76 l. Atraviesa la barrera hematoencefá-lica de forma moderada y se ha encontrado en el líquidoseminal de varones en tratamiento con el fármaco4.

Es un fármaco de metabolización hepática, a través dela subfamilia enzimática del citocromo P450 3A4, dandolugar a dos metabolitos, cuya actividad inhibitoria de la5-alfa-reductasa es significativamente menor que la delfármaco.

Tras su metabolización en el hígado, se excreta en un39% por la orina y en un 57% por las heces, con un acla-ramiento plasmático de 165 ml/min. Sin embargo, la tasade eliminación disminuye con la edad, siendo su vidamedia de 5-6 h en varones de 18 a 60 años y de 8 h enmayores de 70 años5.

Interacciones farmacológicasAunque no se han descrito interacciones farmacológi-

cas significativas con la ingesta de finasterida, las muje-res hirsutas tratadas con anticonceptivos orales asocia-dos a este fármaco presentaron un aumento de losvalores séricos de colesterol; finasterida, por sí sola, notiene la capacidad de producir ese efecto6. Por otrolado, no afecta el metabolismo de los fármacos que vana sufrir su metabolización por la misma isoenzima delsistema del citocromo P4507.

FARMACODINÁMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN

Actúa como un inhibidor competitivo y específico dela 5 α-reductasa tipo 2, estando aprobada su utilizaciónpor vía oral desde 1998 por la FDA. Bloquea de maneraselectiva la conversión de testosterona en dihidrotestos-terona (DHT), su metabolito más activo, por tanto, nomodifica la unión de ambas hormonas con el receptorde los andrógenos, ni posee ninguna propiedad relacio-nada con las hormonas esteroideas4. Los valores plas-máticos de DHT disminuyen desde la primera dosis, seconsigue la máxima supresión a las 48-72 h3 y se sueleasociar con un pequeño aumento de la testosterona li-bre, aunque dentro de cifras normales.

Su especificidad se basa en la gran afinidad que po-see por la isoenzima tipo 2, frente a la tipo 1. Sin em-bargo, posee también un efecto inhibidor competitivode la isoenzima tipo 1, que depende del tiempo de ac-ción8. Esto explica que aunque se ha demostrado que fi-nasterida consigue disminuir los valores de DHT entreun 60 y un 80%, nunca lo hace de forma absoluta, debi-do a la producción residual mantenida por la 5 α-reduc-tasa tipo 1. Se ha conseguido comprobar, mediante in-munohistoquímica, que la localización preferente de laisoenzima tipo 2 en el cuero cabelludo es en el folículopiloso, frente a la isoenzima tipo 1, que se localiza deforma predominante en las glándulas sebáceas, lo queviene a confirmar las bases ultraestructurales de la es-pecificidad de acción de la finasterida sobre la caídadel cabello9.

Es importante reseñar que la administración de finas-terida no va a modificar el metabolismo de las hormo-

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Correspondencia: Dr. J.M. Fernández Vozmediano.Apdo. de Correos 1824. 11480 Jerez de la Frontera. Cádiz.Correo electrónico: vozmediano@futurnet.es

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nas gonadotrópicas, el cortisol, la hormona tirotropa nila tiroxina. Tampoco se puede afirmar que tenga efectossobre los lípidos plasmáticos.

EFICACIA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE LA ALOPECIA ANDROGENÉTICA

La indicación inicial de finasterida fue el tratamientode la hipertrofia benigna de la próstata dependiente deandrógenos, para lo cual está aprobada por la FDA des-de 1992, a dosis de 5 mg/día. Curiosamente, en los pri-meros estudios realizados con el fármaco no se aprecióque indujera un crecimiento importante del cabello delos pacientes, aunque este hecho podría estar relaciona-do con la disminución de densidad folicular que se pro-duce en los últimos estadios de la AGA y los pacientesprostáticos, por lo general, son personas mayores10. Enlos primeros estudios realizados con finasterida para el tratamiento de la AGA, se administraron dosis de 5 mg/día durante 28 días, con lo que se consiguió dismi-nuir los valores de DHT, sin observar cambios importan-tes en los valores séricos de testosterona libre11. Los pri-meros datos de estudios multicéntricos aleatorizados,controlados frente a placebo, demostraron una mejoríaclínica evidente, apreciada por el paciente a partir deltercer mes. Se produjo crecimiento del pelo en el 48% delos pacientes al año y en el 66% a los 2 años12. Por otrolado, el 87% de los pacientes observó la detención de lacaída del cabello durante el primer año de tratamientocon finasterida, que se mantuvo durante el segundo.

Los primeros estudios realizados sobre la eficacia dela finasterida a dosis de 1 mg/día, para el tratamiento dela AGA, demostraron que, a esa dosis, se produce un au-mento, de ligero a moderado, del número de cabellos,cuando se compara con placebo, después de un año detratamiento. El estudio comparativo fotográfico, des-pués de un año de tratamiento, permitió constatar unamejoría significativa en el 48% de los pacientes, frente al7% de los tratados con placebo. Este porcentaje ascien-de al 66% de los varones tratados, cuando la duracióndel tratamiento se prolongaba hasta los 2 años13. Estosresultados preliminares se han confirmado en múltiplesestudios multicéntricos realizados con finasterida a ladosis de 1 mg/día, observándose una mejoría significati-va en el recuento de cabellos, tanto en la apreciación fo-tográfica, como en la valoración personal, por parte delpaciente y por parte del médico. La eficacia es superiorsi el tratamiento se mantiene durante 2 años, mientrasque los efectos secundarios han sido mínimos y el fár-maco, en general, se ha tolerado muy bien14. Todos losefectos observados dependen del tratamiento con finas-terida, en una relación directamente proporcional con ladosis y en función de la disminución de los valores deDHT en el cuero cabelludo. Así, se ha demostrado que,frente a la disminución del 13% en los pacientes tratadoscon placebo, una dosis de 0,01 mg/día ocasiona una dis-minución de DHT en el cuero cabelludo del 14,9%, y condosis crecientes de finasterida se encontraron descen-sos progresivos de estos valores15 (tabla I).

Estos datos, referentes a la disminución de los valores

de DHT con dosis progresivas de finasterida, han creadouna polémica acerca de la dosis real del fármaco que sedebe administrar a los pacientes con AGA. El fármacocomercializado contiene 1 mg de finasterida y estáorientado para un tipo de consumidor que fundamental-mente será un varón entre 30 y 40 años de edad. Segúnesta última publicación15, que estudia los efectos de fi-nasterida sobre los valores de DHT en el plasma y en elcuero cabelludo, el porcentaje de dicha disminución quese consigue con el placebo es similar al obtenido con0,01 mg/día, pero a partir de 0,05 mg el porcentaje dedescenso se mantiene en valores elevados y con escasasdiferencias en todas las dosis estudiadas hasta 5 mg. Portanto, una dosis 20 veces inferior a la comercializada tie-ne efectos similares sobre la DHT. La dosis para cadacomprimido ha sido establecida con un valor muy supe-rior al necesario para conseguir la inhibición de la con-versión de la testosterona a DHT y dosis más bajas pue-den disminuir la posibilidad de aparición de efectossecundarios, además de abaratar de forma considerableel coste del tratamiento. Al parecer, la dosis de 0,2 mgsería tan eficaz como la de 1 mg y, sin embargo, esta dis-minución de dosis conlleva un descenso del coste men-sual del tratamiento, en los EE.UU., de 54 dólares a tansólo 3 dólares, con el consiguiente ahorro para el pa-ciente16.

Por el contrario, para otros autores los resultados bio-químicos sobre los valores de DHT no se correlacionancon los resultados clínicos en la AGA17 y existe un estu-dio multicéntrico que compara diversas dosis de finaste-rida, en el que se llega a la conclusión de que los resulta-dos obtenidos con 1 mg de finasterida son en todosimilares a los obtenidos con dosis superiores, pero sig-nificativamente superiores a los obtenidos con dosis másbajas, tanto en el recuento de cabellos (p = 0,04, 1 mgfrente a 0,2 mg a los 3 meses) como en el análisis de fo-tografías (p = 0,02, 1 mg frente a 0,2 mg a los 6 meses) y con mínimos efectos secundarios, en su mayoría de carácter leve18.

SEGURIDAD Y TOLERANCIALos primeros estudios realizados sobre la seguridad

del fármaco se hicieron en los ensayos clínicos que valo-raban su eficacia en el tratamiento de la hiperplasia be-nigna de la próstata, en los que se concluyó que era untratamiento bien tolerado, sin efectos secundarios signi-ficativos7. Con posterioridad, se han realizado estudioscomparando dosis de 1 y 5 mg de finasterida frente a

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TABLA I. Relación entre dosis de finasterida y reducciónde valores DHT en el cuero cabelludo y el plasma

DOSIS DESCENSO DESCENSODE EN EL DE LAFINASTERIDA CUERO DHT EN(mg/día) CABELLUDO (%) PLASMA (%)

0,2 56,5 68,61 64,1 71,45 69,4 72,2

DHT: dihidrotestosterona.

placebo, durante un período de 12 meses. Aunque no seobservaron diferencias significativas entre los tres gru-pos, en cuanto al porcentaje de pacientes que experi-mentaron efectos adversos, las disfunciones sexualesfueron más frecuentes en los dos grupos tratados con fi-nasterida, disminución de la libido o problemas en laeyaculación, sin que existan alteraciones hormonalesasociadas, y parecen ser reversibles en el momento enque se interrumpe la administración del medicamento1.De todas las observadas, la más frecuente suele ser laimpotencia, que llega a afectar al 2-4% de los pacientesen el primer año, frente al 1% del grupo control. Sin em-bargo, el 62% de los pacientes que continúan el trata-miento, a pesar de aquejar ese problema, refieren unamejoría espontánea a los 36 meses19. Tras la impotencia,tiene especial importancia la disminución de la libido,que en algunos estudios afecta a algo menos del 5% delos pacientes y que se suele desarrollar entre 12 y 30tras el inicio del tratamiento20.

Otro efecto secundario de bastante relevancia es laaparición de ginecomastia, que ya se comenzó a obser-var en los estudios realizados sobre hipertrofia benignade próstata. Se presentaba en el 0,4% de los pacientesque toman finasterida a dosis de 5 mg/día y se desarro-llaba de forma muy variable, entre 14 días y 2,5 añosdespués de comenzar la administración del medicamen-to. Era unilateral en el 30% y bilateral en el 25% de lospacientes. Sin embargo, el 25% de los pacientes que de-sarrollaron este efecto secundario tomaban un segundofármaco, que también pudo ser el responsable de suaparición, como digoxina, espironolactona o lovastati-na. Una vez retirada la medicación se produce una remi-sión parcial o completa en el 80% de los pacientes. Esteefecto secundario, poco frecuente, es alarmante, ya quela ginecomastia aumenta el riesgo de aparición de cán-cer de mama a largo plazo y se ha comunicado algunoscasos de neoplasias malignas de mama en pacientes quedesarrollaron ginecomastia secundaria al tratamientocon finasterida21. Aunque con menor frecuencia, tam-bién se han publicado casos de ginecomastia a dosis de1 mg de finasterida, que resultó reversible con la sus-pensión del fármaco22. En el Congreso de la AcademiaEuropea de Dermatología celebrado en Ginebra en octu-bre del 2000, se presentó un póster (08-34) en el que serecogían 4 casos de ginecomastia que se observaron du-rante el tratamiento con 1 mg de finasterida diario. Lasintomatología mamaria desapareció en un período de2-10 meses después de suspender el tratamiento. Aun-que se considera un efecto secundario raro, comienzana comunicarse casos, y por ello debe ser tenido presen-te. En conclusión, al menos este efecto indeseable esdependiente de la dosis.

Lo que no ha sido aclarado, ni existen estudios hasta elmomento que lo descarten, es si existe una relación en-tre estos efectos secundarios, es decir, no sabemos si lospacientes que presentan disfunciones sexuales tienen ono un riesgo mayor de padecer ginecomastia. Tampocoexisten estudios a largo plazo sobre la seguridad del fár-maco, de forma que no hay datos acerca de si estos efec-

tos secundarios desaparecen al retirar el fármaco des-pués de tratamientos prolongados, como se preconizanen la AGA. Por otro lado, aunque se han presentado da-tos sobre la disminución del volumen de la eyaculaciónno se conoce si pueden producirse casos graves o si pue-de ser causa de infertilidad en pacientes con un volumende eyaculación disminuido previamente15.

Se han descrito casos de miopatía grave tras un añode tratamiento con 5 mg. Esta miopatía es similar desdeel punto de vista clínico a la producida por glucocorti-coides y se caracteriza por tener un curso lento y pro-gresivo, con atrofia de las fibras musculares tipo 2 y pa-rece ser reversible tras la retirada del fármaco23. Se haestudiado sus efectos sobre el metabolismo óseo, tantoa dosis de 1 mg como de 5 mg frente a placebo y no sehan observado cambios en la densidad del hueso verte-bral tras 12 meses, siendo estables durante el segui-miento los valores plasmáticos de la hormona paratiroi-dea, la osteocalcina, la 1,2,5-dihidroxi-vitamina D y losvalores de calcio en orina de 24 h24.

Los valores de antígeno prostático específico (PSA)disminuyen en una proporción estimada del 50%; sinembargo, el cáncer de próstata se puede diagnosticarbien en pacientes que estén en tratamiento con finasteri-da, aunque hay que recordar que se deberá introducir unfactor de corrección y habrá que multiplicar el valor ob-tenido por 2,525. Lo que se desconoce es la velocidad a laque disminuye el PSA, dato que podría enmascarar unaumento de este valor en un paciente con cáncer depróstata inicial e impedir la práctica de una biopsiadiagnóstica.

Por último, el metabolismo lipídico no se afecta por laadministración de finasterida y permanecen sin altera-ciones los valores de colesterol total y las lipoproteínasde baja y alta densidad, así como los triglicéridos4.

TERATOGENICIDADTampoco existen estudios concluyentes sobre este as-

pecto, aunque sabemos que la finasterida es teratógenaen animales de experimentación en los que causa anor-malidades del aparato genitourinario; por ello, la FDA,basándose en la capacidad del fármaco para absorbersepor vía transcutánea, advierte a las mujeres del peligrode manipular píldoras que estén rotas26. Sin embargo y de forma paradójica concluye que la concentración definasterida en el semen humano, tras la administraciónde 1 mg/día, es inferior al valor teratógeno observado enmonos, por lo que su uso es seguro27.

CONCLUSIÓNLa finasterida es un nuevo medicamento que actúa

como inhibidor competitivo y específico de la 5 α-reduc-tasa tipo 2, bloqueando de forma selectiva la conversiónde testosterona en DHT. Es el primer producto que, ad-ministrado por vía oral, es realmente eficaz en un pro-blema estético, tan antiguo como la propia historia delhombre, como es la AGA. Sin embargo, como auténticomedicamento que es, no está exento de efectos secun-darios, que los médicos que lo prescriben y los pacien-

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tes que lo toman deben conocer. Esos efectos son másfrecuentes con dosis de 5 mg/día que con 1 mg/día,como es lógico, pero siempre pueden aparecer. Es decir,son dependientes de la dosis pero pueden aparecer enfunción de las características idiosincrásicas que hacena cada persona diferente. Al parecer, dosis inferiores a 1 mg/día también son eficaces y hay que tener presenteque los pacientes que reciben este fármaco son varonesjóvenes, con AGA incipiente y, en principio, van a reali-zar un tratamiento indefinido, ya que se les informa quesi lo abandonan volverán a perder el cabello. Por todoello, hay que reflexionar muy seriamente sobre la dosisque debemos administrar y el protocolo de controlesanalíticos que hay que practicar a los pacientes durantetodo el tratamiento, si queremos salvar nuestra respon-sabilidad ética, moral y profesional, con independenciade la considerable reducción del coste económico de lostratamientos que prescribamos.

De la lectura de la bibliografía disponible se deduceque la dosis de 0,2 mg suele ser tan eficaz como la esta-blecida por el laboratorio comercializador de 1 mg, conel correspondiente ahorro por parte de los pacientes y el menor riesgo de presentar efectos secundarios.

Una opción válida es recurrir a la formulación magis-tral, definida en la Ley del Medicamento (artículo 8)como «el medicamento destinado a un paciente indivi-dualizado, preparado por un farmacéutico o bajo su di-rección, para cumplimentar expresamente una precrip-ción facultativa, ..., según las normas técnicas ycientíficas del arte farmacéutico, dispensado en su far-macia o servicio farmacéutico...». Las fórmulas magis-trales de finasterida no se pueden realizar a partir de lafragmentación de los comprimidos de otra especialidadcomercializada y no del principio activo28, ya que ello se-ría ilegal y la farmacia correspondiente incurriría en undelito por mala praxis. La polémica de producto comer-cializado frente a la fórmula magistral no es nueva y yapudimos asistir a una situación similar, con la comercia-lización de minoxidil, hace unos años; en la actualidad,se prescribe con gran frecuencia como fórmula magis-tral ya que el elevado precio de la especialidad farma-céutica, desde el principio, hizo que la mayoría de losdermatólogos optaran por los productos formulados enlas oficinas de farmacia. En el caso de la finasterida, ladiferencia entre el producto comercializado y la fórmulamagistral, para dosis de 1 mg, es considerable (24.000ptas. frente a unas 7.000 ptas. al trimestre), máxime sitenemos en cuenta que es un tratamiento indefinido.

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