Estatina

Estructura cristalogrca de la HGM-CoA reductasa unida a lamevastatina, la primera de las estatinas, descubierta por AkiraEndo.

En farmacologa, se conoce como estatinas a un gru-po de frmacos usados para disminuir el colesterol ensus distintas formas, en pacientes que lo tienen elevado(hipercolesterolemia) y que presentan, por tanto, un ma-yor riesgo de desarrollar ateroesclerosis y de sufrir episo-dios de patologa cardiovascular. Desde el punto de vis-ta farmacolgico, se encuadran dentro de los inhibidoresde la HMG-CoA reductasa, aunque de forma genrica ycoloquial son ms conocidas por el primer nombre. Esprecisamente esta inhibicin enzimtica la que justicala disminucin de algunas fracciones del colesterol en elorganismo y explica su importancia: su intervencin posi-tiva sobre los factores de riesgo cardiovascular, que con-ducen a numerosas patologas cardiovasculares, y que sonla principal causa de muerte en el mundo desarrollado.[1]

A pesar de su corta historia (menos de cuarenta aos),son muchos miles de estudios los que se han realizadoen torno a las estatinas y cientos de miles los pacientesque han tomado estos medicamentos. Esto ha dado lugara un amplio conocimiento de las caractersticas de estosfrmacos que ha conducido a la sntesis de nuevas sus-tancias que mejoraran las propiedades de las anteriores,lnea en la que an se mueve una parte de la investiga-cin farmacutica. Baste para ello conocer la existenciade sustancias como la Crilvastatina o la BAYX 2678, anen fase de investigacin preclnica. Sin embargo, tambinha dado pie a conocer de forma amplia el verdadero per-

l toxicolgico de cada sustancia. Los estudios de faseIV han desvelado los riesgos del uso de estas sustanciasdurante largos perodos o en determinadas condicionesbasales, lo que ha llevado, entre otras cosas, a la retiradadel mercado de algn miembro de la familia debido a sumayor incidencia de efectos secundarios graves.Como consecuencia de la variabilidad en su origen, lascaractersticas farmacocinticas de las estatinas presen-tan grandes diferencias. Sin embargo, sus similitudesfarmacodinmicas permiten agruparlas para su estudioconjunto de forma natural y til. En efecto, en cuantoal mecanismo de accin y efectos de las estatinas, y, so-bre todo, en lo referente a las consecuencias clnicas desu uso, existe una importante congruencia de grupo, queha sido ampliamente estudiada.

1 Historia

El hallazgo de las estatinas es una de las manifestacionesque mejor dene la moderna farmacologa. Inicialmen-te se deni exactamente la diana teraputica donde sedeseaba actuar: la HMG-CoA reductasa, enzima involu-crada en la sntesis del colesterol. Conocida la misma seinici la bsqueda de sustancias que cumplieran los re-quisitos exigidos para el bloqueo del receptor hasta quese lograron encontrar las primeras molculas que se fue-ron perfeccionando hasta conseguir las actuales estatinas.La mevastatina fue la primera estatina, aislada de hon-gos, pero su ecacia para inhibir la HMG-CoA reducta-sa estaba limitada por su toxicidad y fue pronto retiradadel mercado. Posteriormente, en 1978, Homan y col.aislaron la lovastatina,[2] que fue autorizada por la FDApara su venta al pblico en 1987. Mevastatina y lovas-tatina se obtuvieron de los hongos Penicillium citrinumy Aspergillus terreus respectivamente.[3] Despus apare-cieron la pravastatina, un metabolito fngico aislado decultivos de Nocardia autotrophica, y la uvastatina, quefue la primera estatina totalmente sinttica. Ms tarde sesintetizaron la simvastatina, a partir de un producto dela fermentacin del Aspergillus terreus y todas las dems,mantenindose la investigacin en esta lnea en el mo-mento actual.

2 Descripcin

1

2 3 FARMACOCINTICA

2.1 Componentes del grupo

Se han estudiado numerosas molculas con propiedadesinhibidoras de la HMG-CoA reductasa. Hasta el 2008,las estatinas que han ido pasando los diferentes ltros deinvestigacin son:

Atorvastatina.

Cerivastatina, retirada del mercado en el 2001 por ellaboratorio fabricante (Bayer) debido a su asociacincon graves efectos adversos.

Fluvastatina.

Lovastatina.

Pitavastatina.

Pravastatina.

Simvastatina.

Rosuvastatina.

Todas ellas estn reconocidas por la FDA en los EstadosUnidos y la EMA en la Unin Europea.

3 Farmacocintica

3.1 Vas de administracin

Hasta ahora todas las estatinas desarrolladas se utilizanpor va oral.

3.2 Absorcin

Se absorben por va oral, en un margen variable desde el30% la lovastatina hasta el 35% de la pravastatina. Comonorma general las estatinas disminuyen su absorcin antela presencia de alimentos en el estmago. No obstante,las modicaciones en las concentraciones mximas o enlas respectivas curvas de asimilacin, no tienen repercu-sin sobre los resultados nales en la modicacin de losniveles de colesterol, por lo que en general se aconsejatomarlas a cualquier hora del da y en la mayora de loscasos con o sin alimentos. Igualmente, no parece haberacmulo debido a dosis mltiples, por lo que es consensogeneral la toma en dosis nica. Las recomendaciones quese hacen de no tomar zumo de pomelo mientras se esten tratamiento con las estatinas es debido a interferenciaen el metabolismo, no a alteraciones de la absorcin.[4]

En general, la biodisponibilidad de las estatinas es escasa,oscilando entre un 5% de la lovastatina y un 17% de lapravastatina.[5]

3.3 Distribucin

La unin a protenas plasmticas es variable, pero en l-neas generales muy elevada. Salvo el 50% de la pravas-tatina todas estn por encima del 95%. La distribucintisular es amplia, atravesando la barrera hematoencefli-ca y placentaria, pasando incluso a la leche en mujereslactantes.[5]

La especicidad heptica de estos frmacos est deter-minada por su grado de lipolicidad y por la presencia deunas protenas transportadoras de aniones orgnicos quepermiten que las estatinas ms hidroflicas, como pravas-tatina y rosuvastatina, entren en el hepatocito.[6] Por otraparte, algunas estatinas pueden inhibir la glucoprotena-p(multidrug resistance protein), una protena transportado-ra de muchos frmacos en la clula, por lo que podranpredisponer a interacciones farmacolgicas.[7]

3.4 Metabolismo y metabolitos

EL metabolismo es heptico, sufriendo efecto primer pa-so. En la mayora, existen diferencias en la metaboliza-cin respecto al sexo y la edad, pero no las sucientescomo para modicar las dosis en ausencia de otras pa-tologas. Parece claro que son sustratos del CYP450: lalovastatina, la simvastatina y la atorvastatina se metabo-lizan exclusivamente por el CYP3A4, y la uvastatina lohace de manera exclusiva por el 2C9. En el caso de larosuvastatina, slo un 10% utiliza el CYP2C9 y 2C19.La pitavastatina tiene una baja anidad por el CYP2C9,por lo que no representa una importante va de metabo-lizacin. La pravastatina no se metaboliza por la va delcitocromo, sino que lo hace a travs de unas enzimas pre-sentes en el citoplasma del hepatocito.[7]

Los metabolitos pueden ser derivados hidroxilados,omega o beta-oxidados, metilados o glucuronizados. Laactividad farmacolgica de los mismos es muy variable.As, el rango es amplio, desde la lovastatina o simvasta-tina, que son realmente unas lactonas inactivas farmaco-lgicamente y que realizan su actividad farmacolgica atravs de sus metabolitos, hasta la uvastatina, que tienemetabolitos prcticamente inactivos.[5]

3.5 Excrecin

En su mayor parte, la excrecin es en las heces, debido asu poca absorcin. Segn cada tipo de estatinas, la excre-cin renal va de un 2% a un 20%.A modo de resumen podemos apreciar en la siguiente ta-bla las diferencias y similitudes entre las estatinas:

4.2 Efectos 3

Va de la HMG CoA reductasa. En rojo, los inhibidores de lasreacciones enzimticas.

4 Farmacodinmica

4.1 Mecanismo de accin

Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa.Esta enzima cataliza la conversin de la HMG-CoA amevalonato, que es un metabolito clave en la biosntesisde colesterol. Su bloqueo se produce debido al granparecido estructural que exhiben estos frmacos con elHMG-CoA. La anidad de las estatinas por la enzimaes de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En elesquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo delas estatinas as como de otras sustancias en la biosntesisdel colesterol.La reaccin concreta sera:

En la que una molcula de HMG-CoA se reduce median-te la actuacin de la HMG-CoA reductasa y la coenzimaNADPH dando como resultado mevalonato y CoA. Lainhibicin de las estatinas se realiza de forma competiti-va, parcial y reversible.El bloqueo de la sntesis heptica del colesterol produ-ce una activacin de las protenas reguladoras SREBP(sterol regulatory elements-binding proteins), que activanla transcripcin de protenas y, por tanto, producen unamayor expresin del gen del receptor de LDL y un au-

mento en la cantidad de receptores funcionales en elhepatocito.[8]

Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas tam-bin producen la inhibicin del antgeno 1 asociado conla funcin de los linfocitos (LFA-1:lymphocyte function-associated antigen-1).[9] La LFA-1 es una glucoprotenade la familia de las integrinas expresada por la superciede los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por de-terminados receptores, se une a la molcula de adhesinintracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la extrava-sacin de los leucocitos y la activacin de los linfocitos T.Esto signica que la LFA-1 es un agente proinamatorioy que su inhibicin es beneciosa en procesos como laartritis reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se de-mostr que las estatinas y, en especial, la lovastatina, seunen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente desig-nado sitio de lovastatina. Este es el mecanismo molecularmediante el cual la lovastatina, la simvastatina y, en me-nor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1.[10] Se tratarade uno de los mecanismos antiinamatorios y, por ende,antiaterognicos que poseen las estatinas.

4.2 EfectosDe forma resumida, las consecuencias de la inhibicin dela HMG-CoA se pueden agrupar en dos grandes grupos:A) Derivadas de la interaccin sobre el metabolismo delcolesterol

Disminuyen los niveles de colesterol total yLDL,[11]sustancias ntimamente relacionadas con laaterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascu-lar.

Disminuye la densidad de las partculas de LDL, au-mentando el tamao de estas, lo que conlleva unadisminucin de la aterognesis.[12]

La apolipoprotena B tambin disminuye sustancial-mente durante el tratamiento con estatinas.

Adems, algunas estatinas aumentanmoderadamen-te el cHDL y reducen los triglicridos plasmticos.Como resultado de estos cambios, el cociente en-tre colesterol total y colesterol HDL, as como elcociente entre colesterol LDL y colesterol HDL sereducen.[4] Se ha considerado la combinacin conbrato como potenciador de la prevencin cardacade las estatinas, en especial por no tener vas com-petitivas de metabolismo.[11]

B) Efectos pleiotrpicos: Aparte de sus efectos sobreel perl lipdico, las estatinas tienen otros efectos car-diovasculares beneciosos, especialmente sobre la pa-red arterial, conocidos como efectos pleiotrpicos yque explicaran el benecio adicional no atribuible a lareduccin del cLDL observado en muchos estudios deintervencin.[13]

4 4 FARMACODINMICA

Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estati-nas intereren en la formacin de isoprenoidesa partir del mevalonato.[14] Los isoprenoides sonmolculas, como el farnesilpirofosfato (FPP) yel geranilgeranilpirofosfato (GGPP), derivadas delmetabolismo del mevalonato, que sirven como eti-quetas lipdicas para la modicacin postraduccio-nal de una gran variedad de protenas, incluyendola subunidad gamma de las protenas G y las prote-nas pequeas unidoras de GTP. Como consecuenciade esto, la prenilacin de las protenas G (Rho, Rac,Rac1 Rab y Ras) se reduce. La prenilacin de estasmolculas es necesaria para su anclaje a la membra-na celular y, as, poder ejercer su mecanismo de ac-cin relacionado con la migracin, la diferenciaciny la proliferacin celular. En lneas generales, esti-mulan vas proinamatorias e inhiben mecanismostiles para la homeostasis del endotelio.

A travs de estos potenciales efectos sobre las pro-tenas celulares, las estatinas pueden tener una seriede propiedades antiaterosclerticas y antitrombti-cas, como la inhibicin del crecimiento de la clulamuscular lisa, la adhesin celular, la activacin pla-quetaria y la secrecin de protena C reactiva, entreotras.[7]

El cido mevalnico, puede actuar, adems, en for-ma directa inhibiendo la sntesis de xido ntrico(NO), en un proceso dependiente de la inhibicinde la genilgeranil transferasa. El NO es una molcu-la esencial para la adecuada funcin y vasodilatacindel endotelio.

A esto hay que aadir los efectos resultantes de lainhibicin de la LFA-1, lo cual termina incidiendode forma importante sobre la funcin endotelial delos vasos sanguneos.

Estos efectos pleiotrpicos son fuente constante de inves-tigacin, dado que pueden ampliar el perl de uso de lasestatinas. Por ello se desarrollan a continuacin con msprofundidad.

4.2.1 Estatinas y funcin endotelial

Las estatinas mantienen y mejoran la funcin endotelialal aumentar la biodisponibilidad del xido ntrico, que essintetizado por la enzima NO sintetasa (eNOS). El xi-do ntrico es el principal regulador de la homeostasis delas arterias y de la vasodilatacin endotelio dependien-te. Las funciones del NO son, entre otras, la inhibicinde mecanismos proinamatorios y actuar como antioxi-dante sobre las lipoprotenas.[15] Las estatinas preservany aumentan la biodisponibilidad del NO de varias formas:

La inhibicin de la protena Rho aumenta la expre-sin de la enzima sintetasa de xido ntrico.

Aumentando la semivida del RNA mensajero de laenzima sintetasa de xido ntrico.

Reduciendo el exceso de caveolina, molcula queacta como inhibidor de la enzima sintetasa de xi-do ntrico.

Inhibiendo la produccin de superxido.

Al proteger al NO las estatinas disminuyen la agregacinplaquetaria y la reduccin del tromboxano A2 por par-te de las plaquetas y as limitan la formacin de la placainestable.[16] Las estatinas aumentan, adems, la expre-sin del activador tisular del plasmingeno e inhiben laexpresin de endotelina-1, un potente vasoconstrictor conaccin mitognica.[17],[18]

4.2.2 Propiedades antioxidantes de las estatinas

La propia accin hipolipemiante reduce de por s el estrsoxidativo. No obstante, las estatinas tienen mecanismosantioxidantes propios que inhiben la produccin del ra-dical anin superxido. El superxido es sintetizado porla NADPH oxidasa, enzima que se puede activar porla accin del receptor de membrana de la angiotensinaII, tipo I (R-AT1). Las estatinas bloquean el R-AT1 yadems inhiben la fosforilacin de la NADPH oxidasa,inactivndola.[19],[20]

4.2.3 Inhibicin de la proliferacin del msculo liso

La proliferacin del msculo liso es un fenmeno cen-tral en la patognesis de las lesiones vasculares, inclusivela reestenosis postangioplastia, la aterosclerosis postras-plante y la oclusin de los injertos venosos coronarios.Las estatinas bloquean la RhoA, uno de los mediadoresde la proliferacin del msculo liso.[21]

4.2.4 Accin antiinamatoria

La aterosclerosis tiene un fuerte componente inamatoriocaracterizado por la presencia de monocitos, macrfagosy linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido porcitoquinas proinamatorias, radicales libres y dcit dexido ntrico.[22] Las estatinas, adems de aumentar labiodisponibilidad de xido ntrico inhiben a varias delas citoquinas proinamatorias.[23] Un marcador de in-amacin y tambin factor pronstico de riesgo de en-fermedad coronaria es la protena C reactiva (PCR).[24]Se considera que la PCR es tambin proinamatoria, yaque al unirse al LDL-C de la placa ateromatosa, activael complemento e induce la expresin del inhibidor 1 delactivador del plasmingeno (PAI-1), reduce la expresinde la eNOS y aumenta la expresin de las molculas deadhesin.[25],[26] Por lo tanto, es vlido suponer que eldescenso de los valores plasmticos de PCR podra serbenecioso. Los grandes estudios con estatinas, como el

4.2 Efectos 5

AFCAPS/ TexCAPS, mostraron reduccin de PCR ensangre. Por su accin antiinamatoria, las estatinas au-mentan la estabilidad de la placa ateromatosa, y gran par-te de la disminucin de las complicaciones coronarias esatribuible a este mecanismo. Los estudios preclnicos de-mostraron que las estatinas reducen la acumulacin demacrfagos en la placa ateromatosa e inhiben la produc-cin de metaloproteinasas por los macrfagos activados.Las metaloproteinasas tienen la capacidad de degradarprotenas de sostn y por lo tanto son en parte responsa-bles del accidente de placa con formacin de trombo.[27]

Clnicamente los efectos de las estatinas conducen a unadisminucin del riesgo cardiovascular, pudiendo, pues,decir que hay cinco mecanismos por los cuales las estati-nas podran prevenir las enfermedades cardiovasculares:

1. Disminuyendo de forma directa los niveles de coles-terol.

2. Mejorando la funcin endotelial

3. Modulando la respuesta inamatoria

4. Estabilizando la placa de ateroma

5. Previniendo la formacin del trombo

A manera de resumen, el siguiente diagrama muestra losdiferentes mecanismos de accin de las estatinas y los re-laciona con los efectos clnicos.

6 4 FARMACODINMICA

4.2.5 Ensayos clnicos con estatinas

Desde la publicacin de estudios como el FraminghamHeart, el Seven Countries o el MRFIT (Multiple RiskFactor Intervention Trial), qued patente el papel dela hipercolesterolemia como factor de riesgo principalen los episodios de morbilidad y mortalidad de origencardiovascular.[28],[29],[30] Con estudios como el Lipid Re-search Clinics Coronary Primary Prevention o el HelsinkiHeart se demostr que la reduccin de colesterol preve-na la aparicin de estos eventos cardiovasculares.[31] , [32]Esto llev a la creacin del NCEP (National CholesterolEducation Program) en 1987 y a sus recomendaciones so-bre el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se iniciaronestudios angiogrcos para corroborar anatmicamentelos hallazgos de estos estudios y comenzaron los estudioscon estatinas siguiendo las recomendaciones del NCEP.Desde ese momento han sido numerosos los estudios rea-lizados, destacando los siguientes:

Estudios en Prevencin Primaria: Estudio WOSCOPS (West Of Scotland Coro-nary Prevention Study), en 6695 pacientes va-rones y realizado con la pravastatina y conreciente publicacin de los resultados a largoplazo.[33]

Estudio AFCAPS (Air Force Coronary Athe-rosclerosis Prevention Study), con 6605 pacien-tes y realizado con lovastatina.[34]

Estudio CARDS (Collaborative AtorvastatinDiabetes Study), con 2838 pacientes tratadoscon atorvastatina.[35]

Estudio CHESS (Comparative HDL Ecacyand Safety Study ), realizado sobre 917 pacien-tes, comparando la simvastatina con la ator-vastatina a altas dosis.[36]

Estudio PRINCE (The PRavastatin INama-tion/CRP Evaluation), con 1702 pacientes yvaloracin de los efectos antiinamatorios dela pravastatina. Incluye un subestudio sobreprevencin secundaria.[37]

Estudio JUPITER (Justication for the Useof statins in Primary prevention: an Interven-tion Trial Evaluating Rosuvastatin), estudio encurso que pretende estudiar en 15000 pacien-tes la efectividad de la rosuvastatina frente aplacebo.[38]

Estudio STELLAR (Statin Therapies for Ele-vated Lipid Levels compared Across doses toRosuvastatin). Estudio randomizado abiertoque compara la ecacia de rosuvastatina fren-te a atorvastatina, pravastatina y simvastatinaa dosis variables en pacientes con hipercoles-terolemia primaria.[39]

Estudio ADVOCATE (the ADvicor Versus Ot-her Cholesterol-Modulating Agents Trial Eva-luation)[40]

Estudio ORBITAL (Open label primary carestudy: Rosuvastatin Based compliance Initiati-ves linked to achievement of LDL goals). Es-tudio randomizado, abierto, de 24 semanas deduracin que valora la ecacia de rosuvasta-tina sola o en combinacin en pacientes conhipercolesterolemia primaria, segn objetivosde colesterol LDL europeos.[41]

Estudio FDF (the French-Dutch Fluvastatinstudy). Estudio randomizado, doble ciego ygrupo control, con 431 pacientes con hiperco-lesterolemia primaria y valoracin de los efec-tos de la uvastatina sobre los niveles de LDLy HDL.[42]

Estudios en Prevencin Secundaria:

Estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survi-val Study), con 4.444 pacientes con cardiopa-ta coronaria e hipercolesterolemia.[43],[44]

Estudio CARE (Cholesterol and RecurrentsEvents Study), con 4159 pacientes y utilizacinde pravastatina.[45]

Estudio LIPID (Long-term Intervention withPravastatin in Ischemic Disease), con 9014 pa-cientes e igualmente con pravastatina.[46]

Estudio de proteccin cardaca o HPS (HeartProtection Study), con un total de 20.536 pa-cientes y estudio de la simvastatina a dosis de40 mg/da en 5963 de ellos, en los que redujoel riesgo de enfermedad coronaria y de acon-tecimientos cardiovasculares totales tanto enlos diabticos con antecedentes de enferme-dad coronaria como en los que no tenan elantecedente.[47]

Estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Re-duction with Aggressive Cholesterol LoweringStudy), con 3086 pacientes y altas dosis deatorvastatina.[48]

Estudio ASCOT-LLA (Anglo-ScandinavianCardiac Outcomes Trial- Lipid LoweringArm), con 10305 pacientes y estudio de laatorvastatina.[49]

Estudio PROVE IT (Pravastatin or Ator-vastatin Evaluation and Infection therapy-Thrombolysis in myocardial Infarction), con4162 pacientes y comparacin de atorvastati-na a altas dosis con pravastatina.[50]

Estudio TNT, (Treating to New Targets), con10001 pacientes y comparacin entre altas ybajas dosis de atorvastatina.[51]

Estudio 3T (Treat-To-Target Study), con 1087pacientes con enfermedad cardiovasculary dislipemia, tratados con atorvastatina osimvastatina.[52]

4.2 Efectos 7

Estudio ALLHAT-LLT (The Antihypertensi-ve and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial)con 10355 pacientes hiper-tensos y dislipmicos, usando pravastatina (40mg al da).[53]

Estudio COMETS (COmparative study withrosuvastatin in subjects with METabolic Syn-drome). Estudio randomizado, doble ciego de12 semanas de duracin que compara el efec-to de la rosuvastatina frente a atorvastatina yplacebo sobre los niveles de colesterol LDLen pacientes con sndrome metablico y riesgocardiovascular a 10 aos inferior al 10%.[54]

Estudio ECLIPSE (An Evaluation to CompareLipid lowering eects of rosuvastatin and ator-vastatin In force titrated subjects: a Prospecti-ve Study of Ecacy and tolerability). Estudiorandomizado de 24 semanas de duracin quecompara la ecacia de rosuvastatina y ator-vastatina en pacientes con hipercolesterolemiaprimaria y riesgo cardiovascular a los 10 aossuperior al 20%.[55]

Estudio EXPLORER (EXamination of Poten-tial Lipid-modifying eects Of Rosuvastatin incombination with Ezetimibe versus Rosuvasta-tin alone). Ensayo randomizado abierto de 6semanas de duracin que compara la ecaciade rosuvastatina en combinacin con ezetimi-ba frente a rosuvastatina sola en pacientes conhipercolesterolemia y riesgo cardiovascular alos 10 aos superior al 20%.[56]

Estudio MERCURY I (Measuring EectiveReductions in Cholesterol Using RosuvastatintherapY I). Estudio randomizado abierto de 16semanas de duracin que compara la ecacia yla seguridad de rosuvastatina frente a atorvas-tatina, pravastatina y simvastatina en pacien-tes con hipercolesterolemia primaria, siguien-do los parmetros europeos.[57]

Estudio MERCURY II (Measuring EectiveReductions in Cholesterol Using RosuvastatintherapY II). Estudio randomizado abierto de16 semanas de duracin que compara la e-cacia y la seguridad de rosuvastatina fren-te a atorvastatina y simvastatina en pacien-tes con hipercolesterolemia primaria, siguien-do los parmetros de la NCEP ATP III.[58]

Estudio PULSAR (Prospective study to evalua-te the Utility of Low doses of the Statins Ator-vastatin and Rosuvastatin). Estudio randomi-zado abierto que compara la seguridad y e-cacia de rosuvastatina y atorvastatina a bajasdosis en pacientes con hipercolesterolemia yriesgo cardiovascular a los 10 aos superior al20%.[59]

Estudio POLARIS (Prospective Optimisationof Lipids by Atorvastatin or Rosuvastatin In-

vestigated in high-risk Subjects with hyper-cholesterolaemia). Estudio randomizado dobleciego de 26 semanas de duracin que compa-ra la ecacia y seguridad de la rosuvastatina yla atorvastatina en pacientes con hipercoleste-rolemia y riesgo cardiovascular a los 10 aossuperior al 20%.[60]

Estudio CORONA ( COntrolled ROsuvastatinmultiNAtional trial in heart failure). Estudiorandomizado, doble ciego, que evala el efectode la rosuvastatina en 5011 pacientes con fallocardaco de origen isqumico.

Estudio AURORA (A study evaluating theUse of Rosuvastatin in patients requiring On-going Renal dialysis: an Assessment of survivaland cardiovascular events). Estudio randomi-zado, doble ciego a largo plazo con 2775 pa-cientes comparando la rosuvastatina frente aplacebo.[61]

Estudio DISCOVERY (DIrect Statin COm-parison of LDL-C Values: an Evaluation ofRosuvastatin therapY). Estudio randomizado,abierto, de 12 semanas de duracin, disea-do para evaluar la ecacia de la rosuvastati-na frente a otras estatinas en pacientes con hi-percolesterolemia primaria segn los objeti-vos europeos de niveles de colesterol LDL.[62]

Estudio LUNAR (Limiting UNdertreatment oflipids in ACS with Rosuvastatin). Estudio ran-domizado, abierto, de 12 semanas de duracinque compara rosuvastatina con atorvastatinaen pacientes con sndromes coronarios agudos.

Estudio URANUS (the Use of Rosuvastatinversus Atorvastatin iN type 2 diabetes melli-tUS). Estudio randomizado, doble ciego, quecompara en pacientes diabticos tipo II la res-puesta del colesterol LDL ante el tratamientocon rosuvastatina o atorvastatina.[63]

Estudio ANDROMEDA (A raNdomized,Double-blind study to compare Rosuvastatin[10 & 20 mg] and atOrvastatin [10 & 20 Mg]in patiEnts with type II DiAbetes).[64]

Estudio CORALL (COmpare Rosuvastatin[1040 mg] with Atorvastatin [2080 mg] onapo B/apo A-1 ratio in patients with type 2 dia-betes meLLitus and dyslipidaemia).

Estudios angiogrcos:

Estudio Post-CABG (Post- Coronary ArteryBypass Grafting Trial), con 1351 pacientes yuso de lovastatina.[65]

Estudio AVERT (Atorvastatin versus Revascu-larizacion Treatment), con 341 pacientes y uti-lizando la atorvastatina.[66]

8 4 FARMACODINMICA

Estudio REGRESS (The REgression GRowthEvaluation Statin Study), con 600 pacientes yutilizando pravastatina.[67]

Estudio ACAPS (the Asymptomatic CarotidArtery Progression Study), con 919 pacientesy estudio de la lovastatina.[68]

Estudio CCAIT (Canadian Coronary Atheros-clerosis Intervention Trial). 331 pacientes conlovastatina,[69] que dio lugar a un interesantesubestudio en mujeres.[70]

Estudio PLAC I (Pravastatin, Limitation of At-herosclerosis in the Coronary arteries I), con408 pacientes.[71]

Estudio PLAC II (Pravastatin, Lipids, and At-herosclerosis in the Carotid arteries II), con 151pacientes y valoracin de la pravastatina.[72]

EStudio KAPS (Kupio Atherosclerosis Preven-tion Study), con 447 pacientes tratados conpravastatina.[73]

EstudioMARS, (theMonitored AtherosclerosisRegression Study), con 188 pacientes y valora-cin de la lovastatina.[74]

Estudio ASAPS (the Atorvastatin vs. Simvas-tatin on Atherosclerosis Progression Study), con325 pacientes.[75]

Estudio BCAPS (-Blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study), con793 pacientes y uvastatina, aunque estudiaprincipalmente la efectividad del metoprololpara disminuir la placa de ateroma de lacartida.[76]

Estudio CAIUS, (the Carotid AtherosclerosisItalian Ultrasound Study), con 305 pacientes einvestigando la pravastatina.[77]

Estudio FAST (Fukuoka AtherosclerosiSTrial), con 246 pacientes comparandopravastatina y probucol.[78]

Estudio ARBITER(Arterial Biology for the In-vestigation of the Treatment Eects of Redu-cing cholesterol), con 141 pacientes en los quese compara atorvastatina y pravastatina.[79]

Estudio ARBITER 2 , estudio indirecto en elque se valora la efectividad del tratamiento conniacina asociada a estatinas.[80]

Estudio REVERSAL (the REVERSing at-herosclerosis with Aggressive Lipid loweringstudy), comparando pravastatina y atorvasta-tina en 654 pacientes.[81]

Estudio IDEAL (the Incremental Decrease inEndpoints through Aggressive Lipid loweringtrial), comparando atorvastatina y simvastati-na en 8888 pacientes mayores de 80 aos.[82]

Estudio SEARCH ( the Study of the Eecti-veness of Additional Reductions in CholesterolandHomocysteine tests), comparando dosis ba-jas y altas de simvastatina.

Estudio ASTEROID (A Study To Evaluatethe eect of Rosuvastatin On Intravascularultrasound-Derived coronary atheroma bur-den), Estudio abierto de 24 meses de duracindiseado para evaluar los efectos de rosuvas-tatina sobre el grosor de la placa de ateromacoronaria en 349 pacientes.[83] , [84]

Estudio METEOR (Measuring Eects on inti-ma media Thickness: an Evaluation Of Rosu-vastatin). Estudio randomizado, doble ciego,de 24 meses de duracin que evala el efec-to de la rosuvastatina sobre la placa de atero-ma carotdea en pacientes asintomticos conhipercolesterolemia de bajo riesgo.[85]

Estudio ORION (Outcome of Rosuvastatintreatment on carotid artery atheroma:a mag-netic resonance Imaging ObservatioN). Estu-dio randomizado, doble ciego, de 24 mesesde duracin evala el efecto de la rosuvastati-na a diferentes dosis sobre la placa carotdeade ateroma en pacientes hipercolesterolmi-cos asintomticos.[86]

Estudio LIPS (Lescol Intervention PreventionStudy).Estudio randomizado, doble ciego congrupo de control, realizado sobre 1658 pacien-tes con angina de pecho, y valorando la efecti-vidad de la uvastatina para disminuir el riesgode eventos cardacos mayores.[87]

Estudio de las 3 provincias. Interesantsimoestudio retrospectivo realizado en 3 provinciasde Canad con 18.637 pacientes con infartode miocardio previo, en los que se compar laefectividad de 5 estatinas (atorvastatina, pra-vastatina, simvastatina, lovastatina y uvasta-tina) en la prevencin secundaria.[88]

Otros estudios angiogrcos con estatinas enmonoterapia, como el MAAS, CIS o LCAS.

Otros innumerables ensayos clnicos han sido realiza-dos para intentar demostrar la utilidad de las estatinasen otras patologas, como la osteoporosis, la enfermedadde Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, o el shocksptico.[89] ,[90] ,[91] ,[92] En el congreso anual de 2008 delAmerican College of Chest Physicians (CHEST 2008,octubre de 2008, Filadela), Danai Khemasuwan y suequipo del Albert Einstein Medical Center, presenta-ron los resultados de un estudio segn el cual el trata-miento con estatinas est asociado a una reduccin detromboembolismo venoso, trastorno que incluye la trom-bosis de vena profunda y el embolismo pulmonar, en pa-cientes con tumores slidos en rganos tales como la ma-ma, el pulmn y el colon. Los resultados revelaron que

5.2 Efectos adversos 9

los pacientes que tomaban estatinas tuvieron menos pro-babilidades de desarrollar tromboembolismo venoso encomparacin con el resto (8% frente a 21%). Este efec-to fue independiente de otros factores, como tabaquismo,metstasis, quimioterapia utilizada, inmovilidad y uso decido acetilsaliclico.[93]

4.3 InteraccionesLas estatinas, como muchos medicamentos, puedeninteraccionar con otros medicamentos y sustancias.

4.3.1 Interacciones farmacodinmicas

Tanto los bratos como la niacina (cido nicotnico) au-mentan el riesgo demiopata asociado a las estatinas. Estoes especialmente importante en el caso del gembrozilo,el cual adems de la interaccin a nivel de receptor, inter-ere con el metabolismo heptico a nivel del CYP3A4.[5]

4.3.2 Interacciones farmacocinticas

Las interacciones ms importantes de las estatinas se pro-ducen a nivel del metabolismo heptico, ya que varias deellas dependen de distintas isoenzimas del CYP450. As,mientras que la lovastatina, la simvastatina y la atorvas-tatina dependen del CYP3A4, y la rosuvastatina dependedel CYP2C9, respecto a uvastatina y pravastatina no seha denido la enzima implicada, aunque se conocen al-gunas de sus interacciones farmacocinticas. As, en re-lacin con el metabolismo heptico, nos podemos encon-trar las siguientes interacciones de inters:

5 Uso clnico

5.1 IndicacionesDislipemias.[95]

Las estatinas estn indicadas como un complemento de ladieta para reducir los niveles elevados de colesterol total,colesterol LDL, Apolipoprotena B, y de triglicridos; ypara aumentar el colesterol HDL en pacientes con:

- Hipercolesterolemia primaria.- Dislipidemia mixta.- Hipercolesterolemia familiar homozigtica.

Prevencin cardiovascular.[95]

En personas con bajo riesgo cardiovascular una estatinano reduce la mortalidad por todas las causas ni la morbi-lidad cardiovascular grave.[96]

Prevencin primaria de eventos coronarios. En lospacientes hipercolesterolmicos sin evidencia clni-ca de enfermedad coronaria:

- Reducir el riesgo de infarto de miocardio.- Reducir el riesgo de sufrir procedimientos derevascularizacin miocrdica.- Reducir el riesgo de mortalidad cardiovascu-lar sin aumento en la muerte de causas no car-diovasculares.

Prevencin secundaria de eventos cardiovasculares.En los pacientes con evidencia clnica de enferme-dades cardiovasculares:[97]

- Reducir el riesgo de mortalidad total median-te la reduccin de muerte coronaria.- Reducir el riesgo de infarto de miocardio.- Reducir el riesgo de sufrir procedimientos derevascularizacin miocrdica.- Reducir el riesgo de accidente cerebrovascu-lar y los ataques isqumicos transitorios (TIA).- Ralentizar la progresin de la aterosclerosiscoronaria.

Tratamiento complementario a la correccin de otrosfactores de riesgo y otros tratamientos cardioprotec-tores.

5.2 Efectos adversos

En general, las estatinas son bien toleradas y la tasa deabandono en los ensayos clnicos como consecuencia decualquier efecto adverso es < 10%, similar a la de los pa-cientes que toman placebo, y menos del 1% son efectosadversos graves.[98] El efecto adverso ms grave est re-lacionado con la afeccin muscular, que puede ir desdelas mialgias (dolor muscular proximal y/o debilidad mus-cular con un valor de creatinquinasa [CK] normal o li-geramente aumentado) hasta formas ms graves, comola miopata (dolor y/o debilidad ms la presencia de CKmuy elevada, generalmente > 10 veces el valor normal)o la rabdomilisis (afeccin muscular grave, con debi-lidad y dolor muscular, presencia de CK muy elevada,mioglobinuria y fallo renal).[99] En general, la afeccinms frecuente es la mialgia sin elevacin de la CK. Unamencin aparte merece la cerivastatina, actualmente reti-rada del mercado, ya que es la estatina que present ma-yor cantidad de casos graves de miopata.[100] La tasa derabdomilisis fatal asociada al uso de cerivastatina fue almenos 15 veces superior que la producida por otras es-tatinas, y estuvo relacionada con el uso de dosis altas del

10 6 VASE TAMBIN

frmaco (0,8 mg/da) o bien cuando se administr con-juntamente con gembrozilo.Conforme se han ido sintetizando nuevas molculas deestatinas se ha ido buscando por una parte mejorar la e-cacia teraputica, pero por otra tambin el disminuir laaparicin de reacciones adversas. Por tanto, la frecuen-cia de aparicin de las mismas ha de tomarse de una for-ma orientativa, consultando en cada caso las frecuenciasa nivel individual. Para la valoracin de las reaccionesadversas (RAM) tendremos en cuenta los criterios de laCIOSM.

Un estudio, publicado en el nmero del 31 de julio de2007 en el Journal of the American College of Cardio-logy, ha sacado a la luz otra sorprendente asociacin epi-demiolgica: los bajos niveles de colesterol LDL se aso-cian con un mayor riesgo de cncer.[cita requerida] Es tansorprendente que deber ser contrastada, sobre todo te-niendo en cuenta grandes metaanlisis realizados y queobtuvieron resultados totalmente distintos.[101]

5.3 ContraindicacionesSern contraindicaciones absolutas:[95]

Hipersensibilidad a cualquier estatina o a algunos delos excipientes de las presentaciones comerciales.

Hepatopata activa o elevaciones persistentes e inex-plicables de las transaminasas sricas

Embarazo y lactancia. Administracin concomitante de inhibidores poten-tes de la CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, inhibi-dores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritro-micina, telitromicina y nefazodona) o del CYP2C9.(Contraindicacin relativa en estatinas no depen-dientes del CYP450).

Sern contraindicaciones relativas (se puede tomar pe-ro ser necesario un especial control mdico):

Ancianos (edad > 70 aos). Insuciencia renal. Hipotiroidismo sin controlar. Antecedentes personales o familiares de trastornosmusculares hereditarios.

Antecedentes de toxicidad muscular con una estati-na o un brato.

Alcoholismo. Administracin concomitante de inhibidores dbilesde la CYP3A4.

5.4 Presentaciones

La mayora de las presentaciones son en forma de com-primidos. En algunos casos estos son recubiertos. La u-vastatina tiene una presentacin de liberacin retardada.Dadas las caractersticas sicoqumicas de las estatinas,entre los excipientes habituales nos podemos encontrar:[5]

Gelatina,

Estearato de magnesio,

Celulosa microcristalina, (E-460 I)

Almidn pregelatinizado (maz),

Lauril sulfato de sodio,

Talco,

Dixido de titanio, (E171)

xido de hierro rojo, (E172)

xido de hierro amarillo, (E172)

xido de hierro negro,

Alcohol benclico,

Butilparaben , metilparaben y propil paraben.

Carboximetilcelulosa de sodio, (E468)

Fosfato de calcio edetate, (E540)

Dixido de silicio,

Propionato de sodio. (E281)

Bicarbonato de potasio, (E501)

Povidona, (E1201)

Polietileno glicol 8000.

6 Vase tambin Hipolipemiante.

Fibratos.

Dislipemia.

Diagrama de los frmacos hipolipemiantes

Anexo:Cdigo ATC C10

11

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Tablas de elaboracin propia:

Tabla resumen de la farmacocintica de las es-tatinas. Las fuentes bibliogrcas de esta tablason: Fichas tcnicas autorizadas por laFDA:Atorvastatina, Fluvastatina,Lovastatina, Pravastatina, Simvastatina,Rosuvastatina.

Fichas tcnicas autorizadas por laAgencia espaola del medicamentoy productos sanitarios: Fluvastatina,Atorvastatina, Lovastatina,Simvastatina,Pravastatina, Rosuvastatina

Otras fuentes: PitavastatinaAtorvastatina,Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina,Pravastatina, Simvastatina, Rosuvastatina

Tabla de interaccin con elCYP3A4:Flockhart DA (2007). DrugInteractions: Cytochrome P450 Drug In-teraction Table. Indiana University Schoolof Medicine, Fakta fr frskrivare, GuaGraedon de interacciones del zumo depomelo

Riesgo cardiovascular y estatinas

8 Enlaces externos En MedlinePlus hay ms informacin sobreEstatina

Estudio del mecanismo de accin en la interaccinentre estatinas y monoterpenos en animales inmuno-decientes portadores y no portadores de tumores deorigen humano . Galle, Marianela, 11 de diciembrede 2013. 141 pp.

16 9 TEXT AND IMAGE SOURCES, CONTRIBUTORS, AND LICENSES

9 Text and image sources, contributors, and licenses9.1 Text

Estatina Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Estatina?oldid=75451923 Colaboradores: Jmieres, Joseaperez, Tony Rotondas, Dodo, Boti-cario, Taichi, Rembiapo pohyiete (bot), RobotQuistnix, Francosrodriguez, Yrbot, BOT-Superzerocool, FlaBot, Txo, Basquetteur, Balon-volea, CEM-bot, Laura Fiorucci, Silvia3, Rosarinagazo, Thijs!bot, P.o.l.o., Raimundo Pastor, Rjgalindo, Hidoy kukyo, Idioma-bot, Jorab,Grution, Muro Bot, Jmvgpartner, SieBot, Loveless, AMRabasc, Antn Francho, Botelln, Atila rey, Taty2007, LucienBOT, NjardarBot,InaBOT, MystBot, Virgi, Miguel A. Ortiz Arjona, ArthurBot, SuperBraulio13, Xqbot, Jkbw, D'ohBot, TiriBOT, MAfotBOT, Monda-lorBot, Njrwally, Humbefa, EmausBot, Rizobio, ZroBot, MerlIwBot, Elvisor, Justincheng12345-bot, Makecat-bot, Shisha-Tom, Rotlink,Addbot, Gonzalo.villarreal y Annimos: 21

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Reductase_with_compactin.png Licencia: Public domain Colaboradores: NCBI Structure Database Artista original: Inferred from IstvanES, Deisenhofer JStructural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductaseScience v292, p.1160-1164

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Historia Descripcin Componentes del grupo

Farmacocintica Vas de administracin Absorcin Distribucin Metabolismo y metabolitos Excrecin

Farmacodinmica Mecanismo de accin Efectos Estatinas y funcin endotelial Propiedades antioxidantes de las estatinas Inhibicin de la proliferacin del msculo liso Accin antiinflamatoria Ensayos clnicos con estatinas

Interacciones Interacciones farmacodinmicas Interacciones farmacocinticas

Uso clnico Indicaciones Efectos adversos Contraindicaciones Presentaciones

Vase tambin Referencias Enlaces externos Text and image sources, contributors, and licensesTextImagesContent license