ESTATINAS

Las estatinas son medicamentos que se encargan de reducir el colesterol

Esto es gracias a que inhiben en forma reversible la reductasa HMG –Coa(REDUCTASA DE 3-HIDROXI-3 METILGLUTARILO ) , que cataliza uno d los pasos que limita la velocidad de la biosíntesis de colesterol

NOTA: ALTA CONCENTRACION DE INHIBIDORES DE LA REDUCTASA HMG-COA GENERA MIOPATIA Y RABDOMIOLISIS

Por lo tanto modifican la concentración serica de colesterol - por la inihibición de su síntesis en el hígado (blanco principal )

Tiene efectos en el musculo liso ( generalmente efectos adversos)

Estatinas con forma acida abierta

Son aquellas que su modo de empleo es apartir de una foma activa

Pravastatina Fluvastatina Cerivastatina Atrovastatina Rosuvastatina Pitavastatina

Son hidrofilicas y poco permeables en la membrana , además se consideran sustratos de para transportadores de entrada . es decir que el hígado las capta fácilmente y las envía a la circulación entero hepática

Ente los transportadores de entrada encontramso = el OATP1B1

LA CAPTACION HEPATICA ( METABOLISMO DE PRIMER PASO) DE LAS ESTATINAS ES GRACIAS AL OATP1B1

o Este permite mejorar su efecto farmacológico y reduce el escape de la moléculas del fármaco a la sangre (reduciendo el acoplamiento al musculo liso ( evitando así la disminución de las reacciones adversas en el mismo )

Los tramportadores de salida encontramos = MRP2

Estatinas con forma de profarmacos inactivos

Son profarmacos incactivos con anillos de lactona

Simvastatina Lovastatina

Inducen al receptor nuclear PXR= un ejemplo de es la mevastatina o atrovastatina(cualquier estatina

Cuando la estatina penetra a la celula , puede unirse al receptor X de pregnan(PXR), ESTE FORMA UN COMPLEJO con el receptor X retinoide , se une a los genes destinatarios ascendentes del dna y activa la transcripción de CYP3A4 , que metaboliza a las estatinas y reduce su concentración celular ( las estatinas producen su propio metabolismo )

o Presentan hidroxilacion tanto orto como para .o La activación de la de la PXR , AYUDA TAMBIEN A METABOLIZAR

METODOS ANTICONCEPTIVOS ORALES, XENOBIOTICOS ,PARACETAMOL Y BILIRRUBINA (HIGADO DESCOMPONE EL GRUPO HEMO )

o E induce a codificar transportadores de farmacos y enzimas fase 2 como

SLUT Y UGT

Se ha observado que los hipolipemiantes , como las estatinas , reducen la mortalidad en enfermos con hipercolesterolemia y arteriopartia coronaria diagnosticada o sin ella

Las estatinas son los medicamentos mas eficaces y mejor tolerados que se utilizan en la actualidad para el tratamiento de dislipidemias

Es recomendable para pacientes de un riesgo muy alto , utilizar una dosis estándar de estatinas ( una dosis suficiente para disminuir el LDL-C en un 30-40%)como tratamiento minimo cuando se inicia l terapéutica de disminución del colesterol con estatinas

Estudios clínicos que determinaron dicha acción fueron

CARE= Cholesterol and Recurrent Events

LIPID = Long-Term Intervention with Pravastatine in ischaemic Disease

Por lo tanto lo que se concluye que pacientes enfermos con CHD y valores basales bajos de LDL-C requieren dosis de estatinas suficientes para disminuir el LDL-C cuando menos 40 %

El riesgo de CDH se reduce alrededor del 1% pro cada disminución de 1% del LDL ; Por lo tanto El uso de dosis minimas de estatinas para obtener reduciones pequeñas de LDL-C genera una disminución hasta del 40% del LDL-C

LAS ESTATINAS SON BENEFICIOSAS EN ENFERMOS CON VASCULOPATIA PERIFERICA

LOS ENFERMOS CON DIABETES TIPO 2 SE BENEFICIAN DE MANERA IMPORTANTE POR LA DISMINUCION ENERGICA DE LIPIDOS

EL TRATAMIENTO CON ESTATINA MEJORA LA REPARACION DE LA ESTENOSIS DESPUES DE UNA ANGIOPLASTIA A LARGO PLAZO

LAS ESTATINAS DISMINUYERON APOPLEJIAS Y ATAQUES PASAJEROS DE ISQUEMIA EN PACIENTES CON CHD Y SIN ELLA

Las dislipidemia diabética suele caracterizarse por triglicéridos altos , HDL-C bajo y aumentos en colesterol total y de LDL-C, los diabéticos sin diagnostico de CDH tienen el mismo riesgo que los no diabéticos con CDH establecida .

La primera línea de tratamiento de la dislipidemia diabética por lo general debe ser una estatina

NOTA: La reducción de fenómenos de cardiopatía coronaria , se relaciona con la magnitud de la disminución del colesterol.

Estatinas

Son inhibidores de la 3- hidroxi -3-metilglutaril conenzima A que catalizan un paso en la biosíntesis del colesterol

Las dosis mas altas de las estatinas `potentes (atorvastatina y simvastatina )pueden reducir las concentraciones de triglicéridos causadas por cifras altas VLDL. Algunas estatinas aumentan las concentraciones de HDL-C

En estudios clínicos se comprobaron la eficacia y seguridad de la simvastatina , pravastatina , lovastatina y atorvastatina en la disminución de sucesos letal y no letales de CHD , apoplejías y la mortalidad

Las estatinas se aislaron apartir del moho penicillium citrinum, como ya se mecniono son inhibidores de la biosíntesis del colesteron inhibidendo la enzima HMGCOA – REDUCTASA .

La primera estatina fue la mevastatrina .

La lovastatina ( o también conocida como mevinolina ) que se aislo apartir de Aspergillis terrus

La pravastatina son derivados de la lovastatina

Las estatinas poseen un grupo lateral cuya estructura similar a la de la HMC-COA

Mevastatina , lovastatina , simvastatina y pravastatina son metabolitos y cada uno contiene un anillo hexahidronafteno ,

La lovastatina difiere de la mevastatina por cuanto tiene un grupo metilo en el carbono 3

Hay dos cadenas laterales principales . una es un ester de metilbutirato (lovastatina y pravastatina) o un ester de dimetilbutirato(simbastatina)

La fluvastatina , atrovastatina y rosuvastatina son compuestos por complejos sinteticos que contienen una cadena lateral de acido heptanoico que forma un análogo estructural del intermediario HMG-COA .

la lovastatina y la simvastatina son profarmacos de lactona que se modifican en el hígado hacia formas activas de hidroxiácido , son menos hidrosolubles

la pravastatina ( es un acido de forma activa)

la fluvastatina ( sales de sodio )

atrovastatina y rosavastatina (sales de calcio) se administran en modalidad activa , anillo abierto

Mecanismos de acción

Disminuyen la concentraciones de LDL , a través de una molecula parecida al acido mevalonico que inhibe de manera competitiva la reductasa la reductasa HMG-COA ,inhibiendo la conversión de HMG.COA en mevalonato , las estatinas inhiben un paso temprano que limita el ritmo de biosíntesis de colesterol

Las estatinas influyen en las concentraciones sanguíneas de colesterol al bloquear la colesterogenesis en el hígado , al aumentar la expresión de genes que codifican un aumento en paro ducion de receptores de LDL

LAS ESTATINAS PUEDEN DISMINUIR LAS CONCENTRACIONES DE LDL , disminuyen la producion hepática de VLDL ,

Existe reducciond e triglicéridos por medio de estatinas

Dosis de 80 mg al dia de simbastatina y atrovastatina generan una reducción de 35%-45% de LDL-C

Las estatinas se les ah atribuido efectos de potencia de cardioproteccion ( aunque no se a definido el mecanismo)

Las estatinas aumentan la producion endotelial del vasodilatador (oxido nítrico y conduce una mejoría de la función endotelial después de un mes de tratamiento .

Las estatinas pueden influir en la estabilidad de las placasde ateroma

Las estatinas parecen regular la celularidad de las paredes de las arterias al inhibir la proliferación de células de musculo liso y aumentan la muerte celular de origen apoptotico

Retrasan la hiperplasia inicial y reparación de estenosis , PERO DEBILITAN LA CUBIERTA FIBROSA Y DESESTABILIZA LA LESION .

Estatinas tienen función antinfamatoria , disminuyen el riesgo de CHD y las concentraciones de proteína C reactiva , que un marcador independiente de inflamación y riesgo alto de CDH

EL LDL parece tener la participación clave en los medicaciond e la captación de colesterol de lipoproteína por macrófago y otros mecanimos , entre ellos la citotoxicidad dentro de las lesiones , por lo tanto las estatinas reducen la sensibilidad de las lipoproteínas a oxidación tanto invitro como exvivo

Farmacocinetica

Absorción intestinal de 30% y 85%

Todas las estatinas excepto la simvastatina y lovastatina se administran en forma de hidroxi acido BETA( ACTIVOS)

LA SIMBASTATINA SE BIOTRANSFORMA A (SVA ) EN EL HIGADO COMO METABOLITO ACTIVO

LA LOVASTATINA SE BIOTRANSFORMA A (LVA) EN EL HIGADO

Todas las estatinas tienen metabolismo de primer paso

La simbastatina y lovastatina entran en el hígado por difusión simple mientras que las demás estatinas entran con la ayuda de un transportador conocido como (oatp2)

Las estatinas tienen una biodisponibilidad de 5%-30%

Las estatinas presenta una unión a proteínas del 95% excepto la pravastatina que se ecuentra en un 50%

Concentración plasmática máxima de 1-4 horas

La semivida es de 1- 4 horas , excepto la atorvastatina y rosuvastatina que tiene semividas de 20 horas (estas por que tienen una mayor eficacia para disminuir el colesterol )

El 70% de las estatinas son excretadas por el hígado y con eliminación en heces

Efectos adversos :

Generan aumento de transaminasas hepáticas a valores tres veces mayores

Es rara la heptaotxicidad importante

Insuficiencia hepática

Miopatica

Es el principal efecto adverso

Muertes por radomiolisis inducida por estatinas

Aumento de la cinasa de creatinina

Disfunción renal o hepática , enfermedades multiorganicas

INTERACIONES COMUNES

Con fibratos ( gembribozilo 38%)

Ciclosporina 4%

Digoxina 5%

Warfarina