Estimulantes del SNCCocaína y anfetaminas

• Flores Avendaño Abril. • Juárez Jacinto Omar• Salgado García Rodrigo

Estimulante “Substancia que aumenta los niveles de actividad motriz y cognitiva, refuerza la vigilia, el estado de alerta y la atención.”

Sistema búsqueda, recompensa, motivación.

DopaminaVías de la dopamina Vía dopaminérgica nigroestriada: se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios

basales (situados en el cuerpo estriado).

Vía dopaminérgica mesolímbica: se proyecta desde el área tegmentaria ventral del mesencéfalo al núcleo accumbens

Vía dopaminérgica mesocortical: se proyecta desde el área tegmentaria ventral del mesencéfalo y envía sus axones a la corteza límbica.

Vía dopaminérgica tuberoinfundibular: se proyecta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria anterior

La vía dopaminérgica nigroestriadaAnatomía de la vía Proyección desde los cuerpos celulares dopaminérgicos

de la sustancia negra del cerebro hasta los axones que terminan en los ganglios basales o estriados.

Forma parte del sistema nervioso extrapiramidal y desempeña un papel clave en la regulación de movimientos.

Los ganglios basales son masas subcorticales que se encuentran entre la corteza cerebral y el tálamo, que junto con la sustancia negra ayuda a coordinar el movimiento.

La vía dopaminérgica nigroestriada

Vía dopaminérgica mesolimbica Se extiende desde el área Tegmental

Ventral (ubicada en el Mesencéfalo) hasta el núcleo Accumbens. Esta vía es también llamada Sistema Meso-Límbico.

La activación del sistema mesolímbico en humanos genera sentimientos estimulantes, una sensación que algo muy interesante y excitante está pasando. El sistema de búsqueda Mesolímbico activa un proceso motivacional.

Sin Dopamina las aspiraciones humanas quedan “congeladas” .

Cuando se activan los Sistemas de Búsqueda sentimos:

Una gran energía psíquica. Un sentimiento vigorizante cuando buscamos una recompensa. Un compromiso activo con el medio

Sistemas de búsquedaLos Sistemas de Búsqueda aprenden en forma espontánea e inconsciente

Los estímulos con fuerte interacción innata con los Sistemas de Búsqueda

son llamados incentivos Incondicionados Los estímulos no relevantes para la

supervivencia, que tienen una interacción innata débil con los

Sistemas de Búsqueda se denominan estímulos Condicionados.

Todos los animales, cuando tienen hambre, sed o deseo de compañía social o sexual,

pasan a un modo de búsqueda

Vía mesocorticalEs esencial en la función cognitiva esencial. Se cree que está íntimamente asociada en las respuestas relacionadas a la motivación y emociones

Sistema de lucha y huida

Esquemáticamente, la neurotransmisión adrenérgica se divide en cinco etapas fundamentales: 1) Síntesis del neurotransmisor adrenérgico.

2) Almacenamiento de noradrenalina.

3) Liberación del mediador químico.

4) Estimulación de los receptores adrenérgicos.

5) Terminación de la actividad del neurotransmisor.

Síntesis del neurotransmisor

Regulación de la liberación del neurotransmisor La liberación es regulada por receptores presinápticos, verdaderos

autorreceptores, sensibles a la concentración de aminas en el espacio sináptico.

modulan a través de influencias intracelulares la mayor o menor descarga de neurotransmisores por estímulo nervioso:

Aumenta la concentración

del neurotransmisor

Receptores α2

Receptores β2

Disminuye la descarga del

neurotransmisor

Estimulan la liberación del

neurotransmisor

Locus coeruleus Es el mayor grupo de neuronas noradrenérgicas en el sistema nervioso

central.

Se encuentra de forma bilateral en el tronco del encéfalo.

Cada locus coeruleus humano tiene ~ 12.000 neuronas.

Los axones de la inervan locus coeruleus casi todas las partes del cerebro: toda la corteza cerebral, el tálamo y el hipotálamo, el bulbo olfativo, el cerebelo, el cerebro medio, y la médula espinal.

Sólo uno de sus neuronas pueden hacer más de 250.000 sinapsis.

Las células del locus coeruleus parecen estar implicados en la regulación de la atención, la excitación y los ciclos de sueño-vigilia, así como en el aprendizaje y la memoria, ansiedad y dolor, estado de ánimo, y el metabolismo cerebral.

El locus coeruleus puede participar en la excitación general del cerebro durante los eventos interesantes en el mundo exterior.

Locus coeruleus

SEROTONINA

Sintesis

Neurotransmision

Las neuronas que contienen serotonina están agrupados en su mayoría dentro de los nueve núcleos del rafe.

Los núcleos del rafe se encuentran a cada lado de la línea media del tronco cerebral.

Cada proyectos núcleo para diferentes regiones del cerebro, y juntos inervan la mayor parte del SNC de la misma manera difusa como las neuronas locus coeruleus.

SEROTONINA

Similares a las neuronas del locus coeruleus, las células de los núcleos del rafe se activan más rápidamente durante el estado de vigilia, cuando un animal se despierta y activa.

Las neuronas del rafe parecen estar íntimamente involucrados en el control de los ciclos de sueño-vigilia, así como las diferentes etapas del sueño.

SEROTONINA

COCAÍNA

Introducción La cocaína conocida como la benzoilmetilecgonina, es una sustancia

alcaloide obtenida de las hojas del arbusto Erytroxylon coca.

La planta es originaria de los países de la región andina de América.

KkoKa arbusto

Los alcaloides que contiene la hoja de coca, se dividen en dos grupos:

derivados de la tropinona Cocaína. Truxilina. Tropacocaína La cinamilcocaína

Derivados del pirrol higrina Cuskigrina

Hay varias especies de Erytroxylon que pueden contener trazas de cocaína, pero la mayor fuente es la del Erytroxylon coca con 0.5%-1% del alcaloide.

Historia su cultivo y consumo en el nuevo mundo data de 3000 años a.C.

500 años a.C. ya se usaba masivamente por pobladoresde Colombia y Perú.

Los cultivos de coca fueron descritos por primera vez por el sacerdote español Tomás Ortiz en 1499 en las costas de América del Sur.

En 1530 a la llegada de Francisco Pizarro a las costas del Perú, se encontró con un gran comercio de la hoja de coca, la cual era considerada sagrada por los incas.

Se le atribuye a Albert Nieman el aislamiento de la cocaína en 1859.

En 1863 el francés Angelo Mariani, mezcló vino de Bordeaux con hoja de coca creando una “bebida tonificante para el cuerpo y el cerebro”.

Hacia 1890 existían ya numerosas bebidas con extractos de coca o cocaína entre ellas los licores Mariani y el french wine of coca (coca-cola).

En 1884 Freud utilizó la cocaína como terapia para los morfinómanos.

Historia

En 1886 se reportaron los primeros casos fatales relacionados con arritmias cardiacas.

El médico italiano Bravetta, reportó hiperemia cerebral, de pulmones y glándulas adrenales, en un hombre de 28 años que estuvo “aspirando” cocaína durante varios meses antes de su muerte.

Historia

Epidemiologia Se conoce la cocaína con los nombres de “talco”, “nieve”, “snow”, “blow”, “lady”,

“flake” “perico” o “perica”. se denomina basuco producto intermedio de la refinación de sales de cocaína y

que contiene múltiples impurezas como metanol, éter, acetona. permanganato de potasio, otros alcaloides de la coca, ácido benzoico, querosene, sustancias alcalinas, ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.

En 1993, la National Household Survey on Drug Abuse reveló que 4.5 millones de personas consumían cocaína en E.U.

La cocaína con 14 millones de usuarios en el mundo es de las drogas mas consumidas en el mundo.

La Organización de Naciones Unidas ha estimado que las principales fuentes de suministro de cocaína en el mundo se encuentran encuentran en Sudamérica y especialmente en Colombia, de donde se estima que se surte más del 60% del mercado mundial de la cocaína.

Vías de ingreso de la cocaína al organismo

ASPIRADA ( ESNIFADA )FUMADA

VIA INTRAVENOSAVIA ORAL

Es la forma mas común de consumo. La forma de administración nasal, conocida como “esnifar” es el proceso de inhalar la cocaína en polvo por la nariz que después pasa por la mucosa nasal.

Tiene efectos anestésicos al contacto con la piel y mucosas.

Aspirada (Esnifar)

La inyección o la administración intravenosa transporta la droga

directamente a la sangre aumentando así la

intensidad de su efecto.

El polvo disuelto en agua destilada solo puede inyectarse

a nivel subcutáneo o intravenoso si esta seguro que tiene una pureza mayor del

80%.

Vía intravenosa

Al fumar, se inhala el vapor o el humo de la cocaína a los pulmones, donde la sangre la absorbe a la misma velocidad que cuando se inyecta.

El efecto eufórico resultante es casi inmediato.

FUMADA

Vía oral Forma mas antigua de uso y

abuso de cocaína.Sabor amargo, produce en la lengua una ligera sensación de embotamiento o anestesia local.

La concentración máxima de cocaína en la sangre se alcanza unos 60 minutos después de ingerirla.

Farmacocinética• La cocaína es una base débil con un pKa de 8.6.

Atraviesa las membranas celulares de forma rápida.

• Atraviesa fácilmente todas las membranas mucosas: vía intranasal, oral, tópica, anal, intravaginal, alveolos pulmonares (fumada).

• Atraviesa la barrera hematoencefálica.

AbsorciónMucosas, intranasal (Clorhidrato de cocaína)• Porcentaje en el plasma: 30 - 40%• Aparición de efectos: Relativamente rápida: 3-5

seg.• Concentración máx. en plasma: 15-25 minutos• Duración de efectos: 15-30 minutos

Inhalada-Fumada (base libre [crack])• Porcentaje en el plasma: 10 - 20% • Aparición de efectos: Muy rápida: 3-10 seg.• Concentración máx. en plasma: 8-10 segundos• Duración de efectos: 5-10 minutos

Parenteral (Clorhidrato de cocaína)• Porcentaje en el plasma: 100%• Aparición de efectos: Rápida: 10-60 seg.• Concentración máx. en plasma: 30-45

segundos• Duración de efectos: 10-20 minutos

Oral• Porcentaje en el plasma: 30 - 40% • Aparición de efectos: Lenta: 30 min.• Concentración máx. en plasma: 60 minutos• Duración de efectos: 30 -60 minutos

Aspectos toxicologicos Las sales de cocaína son muy difusibles en agua y termolábiles. El basuco o base de coca es una sustancia insoluble en agua, pero soluble

en lípidos y solventes orgánicos. Su composición química depende de las impurezas que lo acompañan, que

son agregadas en el proceso de preparación. Una vez absorbida la cocaína pasa rápidamente a la sangre y se distribuye

por todo el organismo.

Distribución • La cocaína se reparte

ampliamente en el organismo teniendo especial afinidad por el cerebro puede atravesar la barrera placentaria y la hematoencefalica hacia el SNC porque posee eficiencia hidrófila y lipófila (Es liposoluble)

• Tiene una fraccion de extraccion hepatica alta. (Mas de una 7ª parte)

• La biotransformación del principio activo se inicia rápidamente en la sangre misma debido al pH del medio acuoso, el cual es potenciado por la presencia de colinesterasas y posteriormente se completa en el hígado donde es hidrolizada por colisnesterasas produciendo sus dos metabolítos principales la benzoilecgonina (BEG) y la ecgoninametilester (EME).

Metabolismo La cocaína es rápidamente metabolizada, generalmente por hidrólisis

enzimática para producir: benzoilecgonina (45%), ecgonina metil ester (45%) y ecgonina. En pequeñas cantidades se produce: norcocaína (10%)

Cuando la cocaína se fuma, la droga se metaboliza en anhidroecgonina metil ester (AEME). Es particularmente activo en animales. Este metabolito se puede determinar en la orina.

En presencia de etanol, la cocaína es transesterificada por esteresas hepáticas a cocaetileno que posee actividad farmacológica y tóxica. El etanol inhibe la actividad de la metilesterasa, disminuyendo la hidrólisis a benzoilecgonina.

Eliminación

El período de tiempo que una cocaína permanece en el cuerpo puede variar dependiendo de diversos factores como Cantidad consumida Vía de administración

Eliminación:

80% por bilis (Su inactivación se produce en el hígado, siendo este órgano capaz de destruir 540 mg. de cocaína por hora )20% a través de la orina por su pH acido hay una depuración.

SangreEl eliminación de la cocaína es muy rápido. La semivida plasmática de la cocaína, variable con intervalos de 1

a 1.5 horas. La benzoilecgonina - 6-8 horas. La ecgonina metil ester - 3-8 horas.Orina Al final 85 al 90% de las dosis de cocaína son eliminadas por

orina del organismo en 24 horas. Se puede detectar benzoilecgonina durante 72-96 horas, por eso

esta prueba es la mas utilizada para detección de cocaína, La ecgonina no es fácilmente identificable en orina, por lo cual se

supone que sufre una destrucción prácticamente total en el hígado. 

Para asegurar su completa eliminación de todo el cuerpo se asegura tener una semana sin consumir, aunque en un consumidor crónico todavía puede no estar eliminada completamente.

La fisiopatología de la cocaína se explica por lossiguientes mecanismos de acción molecular:

Agonista dopaminérgico directo:

Agonista adrenérgico directo:

Aumento del catabolismo energético:

Agonista serotoninérgico:

Agonista dopaminérgico directo la cocaína impide la recaptación del

neurotransmisor dopamina en la célula presináptica, aumentando por lo tanto la disponibilidad de ella en la hendidura sináptica. Esta mayor disponibilidad de los neurotransmisores dopaminergicos, va a permitir una estimulación mayor y más prolongada de los neuroreceptores D1, D2, D3, D4, D5 .

Agonista adrenérgico directo La benzoilecgonina (BEG) y la ecgoninametilester (EME) actúan como

agonistas adrenérgicos directos al producir un bloqueo del sistema de transporte en la membrana de la célula nerviosa.

Esto impide la recaptación de los neurotransmisores norepinefrina y epinefrina en la célula presináptica, aumentando por lo tanto la disponibilidad de adrenalina y noradrenalina en la hendidura sináptica.

va a permitir una estimulación mayor y más prolongada de los receptores adrenérgicos a1, a2, B1, B2 y B3.

También estimula la tiroxina hidroxilasa que ayuda a producir más norepinefrina en la neurona.

La vía norepinefrínica tiene que ver con el sistema de alerta y vigilia.

También tiene que ver con la hiperactividad del sistema autónomo produciendo efectos directos sobre el sistema cardiovascular, endocrino, ocular, etc.

Aumento del catabolismo energético Una estimulación de la enzima adenilciclasa y por tanto un aumento del

segundo mensajero AMPc a partir del adenosin trifosfato (ATP), esto genera una respuesta adrenérgica caracterizada por una aceleración general de las funciones fisiológicas.

Agonista serotoninérgico La cocaína inhibe la recaptación de la serotonina y de su precursor el triptofano

dentro de las neuronas serotoninérgicas.

La estimulación de los autoreceptores inhibitorios presinápticos aumentando la concentración de la 5-HT en la hendidura.

Retroalimentación negativa que causa un agotamiento rápido de 5- HT en el cerebro.

Esta vía serotoninérgica estaría relacionada con los efectos alucinatorios y psicomiméticos producidos por la cocaína.

En general las alteraciones clínicas producidas por la cocaína, se presentan en tres fases, las cuales se resumen así:

Fase 1Estimulacion inicial: las acciones primarias de la cocaína son efectos anestésicos locales, estimulación del sistema nervioso central e inhibición de la recaptación neuronal de catecolaminas.

Esta primera fase se presenta rápidamente (en absorción nasal, se inicia 1-3 minutos después del contacto) y se caracteriza clínicamente por aumento del pulso, taquicardia, aumento de presión arterial, cefalea, inestabilidad emocional y movimientos involuntarios (“tics”) de pequeños músculos de la cara; en el ojo hay midriasis.

Fase 3

Estimulacion avanzada: esta fase se presenta entre 30-60 minutos después del contacto con la cocaína, aumenta la taquicardia, aumenta la hipertensión, aparece dificultad respiratoria e incluso la respiración se puede hacer irregular; en el sistema nervioso central hay hiperkinesia y convulsiones tónico clónicas

Fase 2

Depresión: es la fase más severa de la intoxicación aguda por cocaína y de acuerdo a la dosis ingerida, se puede presentar de 1- 2 horas después del consumo.

Esta fase se caracteriza por cianosis peribucal, gran dificultad respiratoria que puede llegar a falla respiratoria, pulso filiforme o no palpable, hiporreflexia generalizada, disminución de funciones vitales, parálisis muscular, inconciencia y muerte.

Anfetaminas

La anfetamina fue sintetizada por primera vez en 1887 por L. Edelano.

En 1931 comenzaron a estudiarla en laboratorios farmacéuticos de los Estados Unidos y cinco años después, durante la Ley Seca, Smith Kline & French, la empresa farmacéutica que adquirió las patentes de Alles, la introdujo en la práctica médica bajo el nombre comercial de Benzedrina® .

Las anfetaminas son aminas simpatomiméticas, de fórmula química estructural semejante a la adrenalina.

Las dos anfetaminas más utilizadas, de donde derivan las más modernas drogas de este grupo son: 1º, el sulfato de d-anfetamina o dfenil-isopropilamina (dexedrina), que corresponde al isómero dextrógiro de esta sustancia, y 2º, el sulfato de anfetamina racémica (benzedrina,)

Entre los preparados psicoestimulantes anfetamínicos más utilizados destacan la anfetamina, fentermina, clorfentermina y metanfetamina, este último de gran importancia, pues es la base del grupo de MDMA (Extasis).

Mecanismos de acción Incremento de la liberación de dopamina: se produce tanto por bloqueo de

la recaptación, en un mecanismo similar al de la cocaína pero con un punto de fijación diferente, por aumento de la liberación.

Inhibición en la recaptación de serotonina

La anfetamina aumenta las concentraciones extracelulares de serotonina por desplazamiento del neurotransmisor de su transportador presináptico específico. Cuándo la anfetamina se une a los transportadores de serotonina, por una parte evita que la serotonina pueda entrar en el terminal y por otra, invierte el mecanismo de recaptura de modo tal que la serotonina sale al espacio sináptico.

Inhiben la MAO.

Aumento de la liberación de noradrenalina

Las anfetaminas facilitan la liberación de noradrenalina al ser transportadas hasta las terminaciones nerviosas por el mecanismo de recaptación.

Sólo actúan débilmente sobre los receptores adrenérgicos.

A continuación “depresores del SNC”…