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Estrategias de desensibilización en trasplante renal de donante vivo
Ángel Alonso Hernández Servicio de Nefrología
Hospital Universitario de A Coruña
El trasplante renal de donante vivo la mejor opción
ABOi
HLAi
Porcentaje de donantes vivos incompatibles
Alternativas: donación cruzada (DRC) y la desensibilización (DS)
30-35%
Plasmaféresis Inmunoadsorción
IgIV Rituximab Bortezomib Timoglobulina Eculizumab Otros
Modulación de la respuesta inmunológica
Desensibilización en TR de donante vivo
Objetivo: reducir el nivel de anticuerpos por debajo de un umbral prefijado,
para minimizar el riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos
Tacrolimus Esteroides
MMF…
Ante un donante vivo incompatible cual es la mejor opción
¿donación renal cruzada o desensibilización?
Depende …
Grupo donante
Grupo
receptor
Opciones de donación renal cruzada según grupo de donante/receptor y sensibilización HLA
Segev D. JAMA 2005; 293: 1883
Montgomery R. BMB 2011; 98: 21
Modelo matemático con 100 parejas
Grupo donante
Grupo
receptor
Aunque la DRC es la solución ideal, no siempre es factible. Para estos pacientes la desensibilización se presenta como la única opción real
Modelos matemáticos con 100 y 1000 parejas
Opciónes de donación renal cruzada según grupo de donante/receptor y sensibilización HLA
Segev D. JAMA 2005; 293: 1883
Montgomery R. BMB 2011; 98: 21
Vo AA. Transplantation 2013; 95: 852
Tras DS el 80% se trasplantaron en 3 años
DS (con RTX+IgIV) en TR de vivo con PRA >80%
H. Cedars-Sinai LA (DS) vs Registro UNOS (no DS)
Respecto a la diálisis, la DS redujo el coste en 18753 dólares/paciente y mejoró la supervivencia del paciente (96% vs 79%) a los 3 años
Desensibilización en TR de donante vivo ABO incompatible
Trasplante ABOi. Aspectos controvertidos
Recambio plasmático o inmunoadsorción
Inmunoadsorción ¿específica o no?
Rituximab ¿si o no; dosis?
Papel de la IgIV
Títulos de isoaglutininas requeridos para trasplantar
Necesidad de aféresis postrasplante
Resultados (supervivencia, riesgos)
Recambio plasmático o inmunoadsorción
Inmunoadsorción ¿específica o no?
Rituximab ¿si o no; dosis?
Papel de la IgIV
Títulos de isoaglutininas requeridos para trasplantar
Necesidad de aféresis postrasplante
Resultados (supervivencia, riesgos)
ABOi. Protocolos de acondicionamiento John´s
Hopkins Clínica Mayo
Japón Estocolmo Heidelberg
Técnica de
aféresis
PF
PF
DF (doble
filtración)
IA
Glycosorb®
Therasorb®
Glycosorb®
RTX No Si Si Si Si
Dosis RTX
(mg/m²)
- 375
50-500 375
375
IgIV Pos PF
100 mg/kg
Pos PF 100 mg/kg
No PreTx 500 mg/kg
No
Timoglobulin No No No No No
Aféresis posTx.
Si Electiva Electiva Si Electiva
No estudios controlados comparativos de estos esquemas
Trasplante ABOi. Datos metanálisis
Análisis final de 83 estudios
Trasplantes ABOi: 4810
Seguimiento: 28 meses (media)
Rituximab: 35% de los pacientes. Esplenectomía en el 45%
IgIV: 33,7% (dosis variables)
PF: 63% ; IA: 27% de los pacientes; 10% ninguna
Título más aceptado para trasplantar: ≤ 1:8
Incremento infección por CMV y virus BK (NPV 1.5%)
Lo P. Transplantation 2016; 100: 933
ABOi. Algunos protocolos de acondicionamiento
Tokio
Freiburg
Zschiedrich S . Transplant Int 2016; 28: 387
Biopsia
Biopsia
ABOi. Títulos predesensibilización (Experiencia de A Coruña, 2008-abril 2017)
Titulos isoaglutininas (IgG o IgM)
Pacientes (n=44)
1:512 4
1:256 4
1:128 10
1:64 11
1:32 4
1:16 2
1:8 4
1:4 2
1:2 3
Títulos por técnica de microtarjeta de gel
ABOi. Número de aféresis pretrasplante (Experiencia de A Coruña; n=44)
Intervalos IgG predesensibilización
3,002,001,00
95
% I
C s
es
ion
es
15,00
12,50
10,00
7,50
5,00
2,50
11,50
6,15
3,50
< 1/32 → ±3 sesiones
1/32- 1/128 → ±6 sesiones
≥ 1/256 → ±12 sesiones
Títulos objetivo ≤ 1:8
(Aféresis con IA específica y/o recambios plasmáticos)
58
50
68
56
7570
8887
9790
20
40
60
80
100
1 año 5
años
10
años
15
años
20
años
ABO i
ABO cP=0.08
ABOi: 238
ABOc: 782
Trasplante ABOi en Japón (Tokio)
Tampoco diferencias en la supervivencia del paciente
Nozaki T. ATC Congress 2012. Abstract 730
Periodo 1989-2011
Montgomery R. Transplantation 2012; 93: 603
Supervivencia paciente Incidencia pérdida injerto (%)
P=0.2
P=0.001 (2ª semana)
Datos SRTR sobre 738 ABOi vs 77.455 ABOc (1995-2010)
P=0.058
Los pacientes ABOi tenían un mayor riesgo inmunológico (PRA, ADE)
Trasplante ABOi en USA
AB0i. Datos registro CTS (101 centros; 84% europeos)
Opelz G. Transplantation 2015; 99: 400
Período 2005-12 (1420 TR AB0i)
No diferencias entre DS con inmunoadsorción o plasmaféresis
Incidencia: en torno al 10% (primer año), en general ligeros
Asociados a sensibilización HLA y/o títulos altos de isoaglutininas
en el momento del trasplante (>1:16)
Suelen responder a aféresis, IgIV, RTX.
Refractarios→ radiación del injerto, esplenectomía, eculizumab
ABOi y rechazo agudo mediado por anticuerpos
Lo P. Transplantation 2015 Shin M. Journal of Transplantation 2011
Acomodación
Acondicionamiento ABOi. A Coruña
Rituximab 375mg/m²
- 30 d
Tacrolimus MMF/MFS Prednisona
-7 – 14 d
PF/IA específica ABO
Títulos ≤ 1:8
-1d
IgIV: 400 mg/kg
0
Basiliximab
Por indicación
TRASPLANTE
Títulos aceptables para DS ≤ 1:512
(IA con columnas Glycosorb)
ABOi. Fracaso de la DS
Pacientes desensibilizados: 44
Fracaso: 1
- Títulos previos de isoaglutininas: 1:512
- Títulos al ingreso: 1:1024
- No se pudo bajar de 1:64 (rebote) tras 12 PF e IA
- 1 pérdida por trombosis venosa - 1 pérdida por rechazo mixto (donante ABOi y HLAi)
n=40 TR AB0i
Supervivencia del paciente 100% (el 50% estaban en prediálisis)
A Coruña 2008-16
95%
2 Borderline 1 IA Banff 1 R. mixto (HLAi+ABOi)
10%
Probabilidad de rechazo agudo
n=40 TR AB0i
A Coruña 2008-16
Biopsia renal solo por indicación clínica
0
0,5
1
1,5
2
alta 3m 1 año 2 año 3 años 4 años 5 año
1,58 1,591,4 1,42
1,71,61
Creatinina (mg/dL)
TR ABOi. A Coruña 2008-16
n=40
Trasplante ABOi. Conclusiones
El trasplante ABOi tras desensibilización es una buena opción y una alternativa (local) a la donación renal cruzada
Permite trasplantar a muchos pacientes sin pasar por diálisis El esquema de desensibilización debe de ser individualizado, lo que
reduce costes y efectos adversos
Los resultados son similares a los obtenidos con donantes ABO compatibles, aunque la tasa de RMA es algo superior y ligada a sensibilización HLA
Todos los estudios señalan que es un procedimiento coste-efectivo
Desensibilización en TR de donante vivo HLA incompatible
(Prueba cruzada positiva; ADE+ por Luminex)
El trasplante HLA incompatible es como un descenso a las profundidades, no exento de riesgo pero con unos resultados muy gratificantes
Luminex (MFI)
ELISA
Citometría
CDC Citometría
Técnicas de fase sólida
Técnicas basadas en células
Técnicas detección de anticuerpos anti-HLA
1969 2017 Especificidad
CDC: citotoxicidad dependiente del complemento
Sensibilidad
Las técnicas basadas en células y las de fase sólida son complementarias
Nivel de ADE aceptable para
trasplantar
Opciones Consecuencias
Cualquier nivel es inaceptable
Donación cruzada
Trasplantar ? Permanecer en diálisis
Cualquier nivel es afrontable (o casi)
Desensibilizar Donación cruzada
Trasplantar? Riesgos y costes (DS)
Permanecer en diálisis
Sensibilización en TR de vivo HLAi ¿La botella medio llena o medio vacía?
ADE: anticuerpos donante específicos
La sensibilización HLA es un predictor independiente de mortalidad en pacientes en lista de espera para un TR
Datos registro SCTR (N=161308). Período 2000-09
Cualquier nivel de PRA % frente a PRA 0%, se asocia con un aumento de mortalidad total y CV. El efecto es más notable en pacientes hiperinmunizados
Sapir. T . JASN 2016; 27: 760
Controversias en DS en TR de vivo HLAi
Como estratificar el riesgo inmunológico
A que pacientes hay que desensibilizar
Cuando no debemos intentarla ¿es posible saberlo?
Pautas de desensibilización
Resultados y coste-beneficio vs permanecer en diálisis
Importante recordar que la barrera HLA es más compleja y difícil de superar que la ABO
Estratificación según riesgo de RMA
MFI: intensidad media de fluorescencia (Luminex) DSA: anticuerpos donante específicos por Luminex FXM: citometría de flujo
(low ?) (very low)
Contraindication No problem
Desensitization
Prueba cruzada Desensibilización
-Luminex +
-Citometría negativa 58%
-Citometría positiva
-CDC negativa 76%
-CDC positiva 100%
Datos sobre el 84% de los trasplantes de vivo en USA (125 centros)
Indicación de DS según nivel basal de ADE
Garonzik J. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2041
Esquemas básicos de desensibilización HLA
Protocolo del John Hopkins (Baltimore) basado en PF + IgIV (100 mg/kg)
postaféresis. Es el más usado. Válido solo en trasplante de vivo.
Protocolo del Cedars Sinai (Los Ángeles): basado en dosis altas de IgIV
(2 g/kg), sin aféresis. Válido en trasplante de vivo y cadáver.
Protocolos actuales: combinan aféresis, IgIV, RTX, a veces bortezomib etc.
- Añadir aféresis → mejores resultados y más predecibles
Montgomery R. Transplantation 2000; 70: 887
Jordan S. BMB 2015; 114: 113
Orandi B. AJT 2014; 14: 1573
Pérdida de injerto (%) Mortalidad (%)
La estratificación también marca el pronóstico
1025 TR HLAi de donante vivo→ DS mediante RTX + IgIV, sin aféresis Control → 9669 TR compatibles 22 centros USA
Criterio para trasplantar: CDC negativa, CF negativa o débil y MFI <5000
Riesgo de RMA Riesgo de fracaso del injerto
Mohan S. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 2061
Revisión sistemática (55 artículos; 1119 pacientes; mayoría de vivo sin DS)
La presencia de ADE solo detectables por Luminex puede ser una amenaza para la supervivencia del injerto
No especificado nivel de MFI
Una MFI alta antes de la DS, se correlaciona con un mayor riesgo de RMA y pérdida de injerto
RMA según nivel basal MFI
≥10000 Predicción riesgo RMA
129 TR de vivo
DS con PF, IgIV y RTX → trasplante si CDC y CF negativas y MFI <5000 (baja)
Chung B. Trasplant Int. 2014; 27: 49 Freitas M. Transplantation 2013; 95: 1113
Una MFI >10000 se correlaciona con la presencia de ADE fijadores de C1q
La presencia de ADE frente a HLA de clase II se asocia con un alto riesgo de pérdida del injerto de causa inmunológica
Bentall A. AJT 2013; 13: 76
Objetivo para trasplantar → CDC negativa y CF débil o negativa
ADE clase I: riesgo RMA precoz, pero buena supervivencia del injerto
ADE clase II: riesgo RMA tardío (GTx) → no intentar desensibilizar
Clínica Mayo. Rochester
P=0.0003
Postrasplante, tras desensibilización, el nivel de ADE tiende a mantenerse bajo
DS basada en IgIV y RTX
Shaffer D. Transplant Direct 2016
TR de vivo
¿Podemos anticipar que pacientes no responderán a la desensibilización?
MFI basal alta > 10000
No descenso MFI tras diluciones
Varios ADE positivos
CDC +
¿Marcadores de mala respuesta a DS?
Son los mismos factores de alto riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos
MFI basal VALOR*
Negativa <1000 0
Baja < 5000 2
Media 5000–10000 5
Alta >10000 10
RIS : Relative intensity scale (Cedairs –Sinai) como marcador de riesgo de RMA
*Para cada anticuerpo donante específico
Un RIS ≥ 10 se asocia con CDC y CF positivas y mayor riesgo de RMA
(pacientes con un RIS > 17 presentaron un riesgo de RMA del 91%)
Parametro Desensibilización SI (n=23)
Desensibilizaión NO (n=9)
p
CDC/CF/ADE 10/7/6 8/0/1 NS
Tiempo diálisis 84.9±77.7 39.9±46.5 NS
MFI clase I 5480±3002 12258±2044 <0.001
MFI clase II 6048±4145 9160±3725 NS
RIS 6.6±6.6 15±7 <0.005
Número de ADE
1.47±0.79 1.66±0.7 NS
Incomp. HLA 3.7±1.1 3.3±1.6 NS
Fracaso de la DS. A Coruña 2007-16
RIS: relative intensity scale MFI positiva >1000
MFI CLASE ISensibilidad 1 - Especificidad
1899 1 1
2400 1 0,92
3000 1 0,85
3500 1 0,78
3950 1 0,71
4400 1 0,64
5050 1 0,5
5360 1 0,42
6410 1 0,35
7650 1 0,28
8000 1 0,21
8600 1 0,14
9300 1 0,07
9718 0,85 0,07
10968 0,71 0,07
12150 0,57 0,07
12500 0,42 0,07
12920 0,28 0,07
13870 0,28 0
14687 0,14 0
14776 0 0
Area=0,949;p=0,001
Fracaso de la DS según MFI frente a clase I. A Coruña 2007-16
RIS Sensibilidad 1-Especificidad
1 1 1
3 1 0,6
4,5 1 0,52
6 0,88 0,34
8,5 0,88 0,26
12,5 0,55 0,13
16 0,33 0,08
18,5 0,33 0,04
22,5 0,22 0,04
27,5 0 0,04
31 0 0
Area=0.848;p=0,003
Fracaso de la DS según RIS basal. A Coruña 2007-16
DS HLAi. Mensajes para llevarse a casa
Estratificar según crossmatch (CDC y CF), nivel de MFI o RIS
Objetivo → CDC y CF negativas y MFI negativa o baja (nivel ?)
Fracaso DS más probable si MFI basal de clase I >9000 o RIS >8.5
Alto riesgo de RMA si CDC basal +; MFI basal ≥ 10000 o RIS >10
Valorar no DS en caso de ADE frente a HLA de clase II
Sin embargo no debemos comparar estos resultados con los de donantes
compatibles (son peores) si no con el riesgo de permanecer en diálisis
Orandi B. NEJM 2016; 374: 940
Supervivencia paciente tras DS vs lista de espera-TR o diálisis
22 centros. 1025 TR HLAi
Criterio para trasplantar: CDC negativa, CF negativa o débil y MFI <5000
Orandi B. NEJM 2016; 374: 940
La mejor supervivencia del paciente tras DS vs diálisis se mantiene con independencia del nivel basal de anticuerpos
Citometría +
Luminex +
CDC +
Acondicionamiento TR de vivo HLAi. A Coruña
Rituximab 375mg/m²
- 1 mes
Tacrolimus MMF/MFS Prednisona
-7 – 14 d
Plasmaféresis/ IA no específica
P. Cruzada neg
-1 d
IgIV CMV: 100 mg/kg pos PF/IA
0
Basiliximab/Timo
TRASPLANTE
PF /IA (x3)
Objetivo: CDC y CF negativas y MFI <1000
(IA no específica con columnas Therasorb)
- 1 paciente: sepsis urinaria (1ª semana) - 1 paciente: hemorragia subaracnoidea (2º año)
N=23 TR HLAi (2007-16)
92%
- 2 rechazos humorales (1 mixto) - 2 rechazos celulares 1A
N=23 TR HLAi (2007-16)
17%
Biopsia renal por indicación clínica, ascenso de MFI o desarrollo de ADE de novo
Riesgo de rechazo agudo
Libres de rechazo agudo según RIS Libres de rechazo agudo según crossmatch
N=23 TR HLAi (2007-16)
- 2 pérdidas por rechazo agudo humoral - 1 pérdida por trombosis precoz - 1 pérdida disfunción crónica (FIAT)
N=23 TR HLAi (2007-16)
83%
TR HLAi. A Coruña 2007-16
N=23
Revisión de 21 estudios publicados (2000-2010), todos unicéntricos y
retrospectivos, con un total de 725 pacientes, trasplantados tras DS, con
diferentes criterios de selección y tratamiento:
- Seguimiento (mediana): 23 meses
- Incidencia de RMA: 28% (0-80%)
- Supervivencia del injerto: 86%
- Supervivencia del paciente: 95%
Marfo K. CJASN 2011;6:922-936
Los esquemas actuales de DS todavía se asocian a una mayor incidencia de RMA e
infección, aunque con grandes diferencias entre centros
Resultados del TR HLAi tras desensibilización
Es una opción para pacientes bien seleccionados
Reduce el riesgo de rechazo humoral precoz grave
Mejora la supervivencia del paciente respecto a la diálisis
Aporta una aceptable supervivencia del injerto, aunque inferior a la de un donante compatible
Reduce los costes frente a los de la diálisis crónica
Es complementaria a la DRC y para muchos pacientes la única posibilidad real de acceder al trasplante
En TR de donante vivo la desensibilización HLA
Faro Vilano. Costa da Morte. Camariñas. A Coruña
Muchas gracias