Estrategias de tratamiento antirretroviral en el año 2004 Rafael Rubio García Unidad Infección...

Estrategias de tratamiento antirretroviral en el año 2004

Rafael Rubio GarcíaUnidad Infección VIH

Hospital 12 de Octubre.

Índice

• Terapia de inicio

• Terapia de rescate

• Terapia de simplificación

010002000300040005000600070008000

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

Año

Mu

ert

es

/Añ

o

Casos Muertes

Disminución de Casos de SIDA y Muertes en España

HAART

Beneficios del TAR

Antirretrovirales aprobados

NNRTI

1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 20001988 1989 1990

NRTI

FusionInhibitors

Ziagen

Combivir

VidexRetrovir Zerit

Hivid Epivir

TrizivirViramune

Rescriptor

Sustiva

Norvir

Invirase

Agenerase

Crixivan

Fortovase

KaletraViracept

2001

Viread

2002 2003

Reyataz

PI

FUZEON

Emtriva

Tratamiento Antirretroviral de Inicio

Mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con infección por VIH

Objetivo Principal del Tratamiento Antirretroviral

Clínico

Evitar la morbimortalidad asociada al VIH

Inmunológico

Incremento de linfocitos CD4

Recuperación respuesta inmune específica.

Virológico

Control completo de replicación viral (CV indetectable)

Resistencias: Mantener opciones futuras de tratamiento

Evitar efectos secundarios

Epidemiológico: reducir la transmisión del VIH

Objetivos Secundarios del Tratamiento Antirretroviral

¿Cuándo se debe recomendar el inicio

del tratamiento antirretroviral?

¿Qué estrategia antiviral es la más adecuada

como terapia de inicio?

Cuestiones Básicas en el Inicio del Tratamiento Antirretroviral

Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA en España.

Department of Health and Human Services (DHHS) expert committee

International AIDS Society-USA (IAS-USA)

British HIV Association (BHIVA) guidelines

Recomendaciones del tratamiento antirretroviralfrancesas

¿Cuándo Recomendar el Iniciodel Tratamiento Antirretroviral?

Diferentes Consensos

Guías de Terapia Antirretroviral. Gesida-PNS.

www.gesidaseimc.com

Infección VIH Aguda (primoinfección)

Infección VIH Crónica

Sintomática

Asintomática

¿Cuándo Recomendar el Iniciodel Tratamiento Antirretroviral?

Diferentes Escenarios

Infección Aguda por VIH

Recomendaciones

No recomendar tratamiento de forma sistemática:No existen suficientes evidencias científicas. En los pacientes no tratados revaluar los criterios de TAR a partir 6

meses.

Recomendar tratamiento si:manifestaciones clínicas graves o una duración prolongadael paciente desea el TAR una vez se le hayan explicado sus ventajas e

inconvenientes y no se haya producido la seroconversión (nivel C).

En el caso de que un paciente inicie TAR, se recomiendan las mismas pautas que en la infección crónica por el VIH (nivel C).

Realizar previamente un test de resistencias.

• ¿Cuándo iniciar el TAR?– Sintomatología– Valor del Recuento de CD4– Valor de la Carga Viral del VIH

• ¿Con qué iniciar el TAR?– ¿AN?– Pautas con 3 AN– ¿I.P. o NN? – ¿nevirapina o efavirenz?– I.P.: ¿potenciado o no potenciado?

Infección crónica por VIHTratamiento de Inicio

Siempre Salvo Contraindicación

Consenso unánime

Evidencias de beneficio claras (nivel A)

Infección por VIH Crónica Sintomática¿Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento ARV?

Relación de riesgo de progresión de

la enfermedad frente riesgo de efectos secundarios

del tratamiento antirretroviral inaceptable

Infección Crónica Asintomática por VIH:¿Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento ARV?

Fundamento

¿Hasta cuándo es adecuado permitir la progresión de

la infección crónica por VIH sin comprometer la vida

del paciente ni sus opciones terapéuticas?

Cuestión

Probabilidad de desarrollar sida a 3 años Era Pre-HAART

DHHS, enero 2000 (sobre datos de Mellors et al. Ann Intern Med 1997)

Carga viral

CD4

0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ilid

ad d

e S

IDA

a

3 añ

os

(%)

>55 20-55 7.0-20

1,5-7 <1,5

>750

351-500

<200

Probabilidad de desarrollar sida a 3 años Era HAART

N = 32 106 88 71 15

Recuento CD4

Carga Viral

M Egger. Lancet 2002;360:119-129

Recomendaciones GESIDA/PNS 2004.

CD4/µL Pacientes asintomáticos

<200 Recomendar siempre

200-350 Recomendar en la mayoría de las ocasiones*

>350 Diferir

• En general a los pacientes con CD4+ entre 200 y 350 células/µL se debe recomendar el inicio de TAR. Sin embargo en determinadas circunstancias se podría diferir el mismo: cuando los CD4 se mantienen de manera estable en una cifra más próxima a 350 células/µL y tienen una carga viral baja (aproximadamente < 10.000 copias/ml por la técnica b-DNA o < 20.000 copias/ml por PCR.). • En los pacientes con una infección por VIH sintomática (eventos B y C de la clasificación de los CDC) se recomienda iniciar el TAR en todos los casos.

• ¿Cuándo iniciar el TAR?– Sintomatología– Valor del Recuento de CD4– Valor de la Carga Viral del VIH

• ¿Con qué iniciar el TAR?– ¿AN?– Pautas con 3 AN– ¿I.P. o NN? – ¿nevirapina o efavirenz?– I.P.: ¿potenciado o no potenciado?

Infección crónica por VIHTratamiento de Inicio

Antirretrovirales aprobados

NNRTI

1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 20001988 1989 1990

NRTI

FusionInhibitors

Ziagen

Combivir

VidexRetrovir Zerit

Hivid Epivir

TrizivirViramune

Rescriptor

Sustiva

Norvir

Invirase

Agenerase

Crixivan

Fortovase

KaletraViracept

2001

Viread

2002 2003

Reyataz

PI

FUZEON

Emtriva

Fármacos Antirretrovirales

ANÁLOGOS DE

NUCLEÓSIDOS

Zidovudina

Didanosina

Zalcitabina

Lamivudina

Estavudina

Abacavir

INHIBIDORES PROTEASASaquinavir Ritonavir IndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavir

NO-NUCLEOSIDOSEfavirenz Nevirapina

ANÁLOGOS DENUCLEÓTIDOSTenofovir INHIBIDORES DE LA FUSIÓN

Enfuvirtide

Potencia del tratamiento

Durabilidad de la eficacia

Toxicidad

Adherencia (necesidad de pautas sencillas)

Interacciones farmacológicas

Resistencias: Preservación de futuras opciones terapéuticas

Coste.

Conceptos en la Elección de la Pauta de Inicio

Combinaciones de TAR de inicio

Pautas preferentes

2 AN + 1 NN2 AN + 1 ó 2 IP

Pautas alternativas

3 AN

COMBINACIONES POSIBLES PAUTAS

PAUTAS PREFERENTES

PAUTAS ALTERNATIVAS

PAUTAS EN CASO DE NO PODER UTILIZAR IP O NN

EFV* + 3TC+ (ZDV o TDF o d4T o ABC)**LPV/r +3TC+ ZDV o d4T*

Nevirapina* + 2 AN **Saquinavir/r + 2 AN**Nelfinavir + 2 AN**

Indinavir + 2 AN**

Indinavir/r + 2AN**

Amprenavir/r + 2 AN**

Abacavir + 3TC + ZDV

PAUTAS CONTRAINDICADAS Pautas con Saquinavir- CGD no potenciadoPautas con algunas combinaciones de AN***ABC + TDF + 3TC ddI + TDF+3TC

Combinaciones de TAR en pacientes sin terapia previa

* Los datos de estudios clínicos sugieren mayor eficacia de pautas que incluyen efavirenz, aunque la comparación entre los dos fármacos no permite obtener conclusiones definitivas. En base a estos datos, este comité considera al EFV como NN de primera elección (nivel C). En todo caso, en la elección de un fármaco u otro se debe tener en cuenta los riesgos asociados a las toxicidades específicas (nivel C).

** Las combinaciones de AN de elección para formar parte de regímenes triples son AZT + 3TC, TDF + 3TC, d4T + 3TC y ABC + 3TC. La elección de cada una de estas combinaciones dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad. Otras alternativas son AZT + ddI, ddI + 3TC.

*** AZT + d4T, ddC + ddI, ddC + d4T y ddC + 3TC.

• Elección de 2 análogos de nucleósidos

• 3 análogos de nucleósidos

• Pautas con No- Nucleósidos

• Pautas con IPs

¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?

Recomendaciones:

• Las combinaciones de AN y/o ANt de elección para formar parte de regímenes triples de inicio son:

• AZT + 3TC

• TDF + 3TC

• d4T + 3TC

• ABC + 3TC

• La elección de cada una de estas combinaciones dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad (nivel A).

• Otras alternativas son AZT + ddI, ddI + 3TC.

Elección de 2 análogos de nucleósidos

Recomendaciones:

• Las combinaciones d4T + ddI, AZT + ddC pueden ser más tóxicas y deben utilizarse en caso de no poder usar alguna combinación de las descritas previamente.

• No se recomiendan las siguientes combinaciones:

• AZT + d4T

• ddC + ddI

• ddC + d4T

• ddC + 3TC.

• Se recomienda mucha prudencia con combinaciones de AN y/o ANt no estudiadas en ensayos clínicos.



Justificación

• Combinaciones de elección que han demostrado su eficacia y tolerancia aceptable en varios ensayos clínicos.

- AZT + 3TC (ACTG 384, DP-006, Merck 035, BMS 034)

- TDF + 3TC (Gilead 903)

- d4T + 3TC (Gilead 903, DuPont 043, 2NN, START I, Abbott 863, Abbott 720, BMS 008/044)

- ABC + 3TC (CNA30024, CNA30021, ABCD, CLASS, )

• Alternativas

- AZT + ddI (INCAS)

- ddI + 3TC

• Nuevas combinaciones: FTC+ ddI (FTC-301 )

ACTG 384

BRAZOS DEL ESTUDIO/SECUENCIAS

ddI/d4T/EFV AZT/3TC/NFV (n=155)

ddI/d4T/NFV AZT/3TC/EFV (n=155)

AZT/3TC/EFV ddI/d4T/NFV (n=155)

AZT/3TC/NFV ddI/d4T/EFV (n=155)

ddI/d4T/EFV/NFV no cambio (n=178)

AZT/3TC/EFV/NFV no cambio (n=182)El punto de valoración final primario fue el tiempo hasta el fracaso de dos regímenes

secuenciales de tres fármacos o el primer fracaso de regímenes de 4 fármacos.

Preguntas:

1º) ¿Es mejor empezar con ddI + d4T o AZT + 3TC

2º) ¿ Es mejor empezar con un IP (Nelfinavir) o un NN (Efavirenz)?

3º) ¿Es mejor utilizar combinaciones secuenciales de tres fármacos o una combinación de cuatro fármacos?.

N= 980 pacientes sin TAR previo, CD4: 278 c./mm3 y CV: 4.9 log

ACTG 384

Conclusiones

1º) En relación con el tiempo hasta el primer fracaso o primer fracaso

virológico, es significativamente mejor iniciar la terapia con AZT +

3TC + EFV que con d4T + ddI + EFV o AZT + 3TC + NFV.

2º) Si la terapia se inicia con AZT + 3TC + EFV, no existe beneficio

significativo al añadir NFV como cuarto fármaco;

3º) d4T + ddI producen más efectos tóxicos que AZT + 3TC.

4º) Los resultados de este estudio avalarían la combinación de AZT +

3TC + EFV como terapia de inicio.

Robbins GK, N Eng J Med 2003; 349: 2304.

Tenofovir frente a estavudina(Estudio 903. Diseño del estudio)

Pacientes naïve

(N=600)

aleatorizado 1:1

TDF 300 mg QDEFV 600 mg QD3TC 150 mg BID

d4T placebo BID

d4T 40 mg BIDEFV 600 mg QD3TC 150 mg BID

TDF placebo QD

144 sem.

144 sem.

Staszewski S. XIV IAC; Barcelona, Spain. Abstract LbOr17.

• Plasma VIH RNA >5000 copias/mL• Ningún criterio de recuento células CD4

Estudio 903% Pacientes < 50 Copias/mL ( 96 semanas)

0

20

40

60

80

100

0 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Semanas

78%74%

% p

cien

tes

con

AR

N V

IH-1

< 5

0 c/

mL

TDF+3TC+EFV

d4T+3TC+EFV

ITT (M=F)

Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster 564b

0

40

80

120

160

200

240

280

320

0 4 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Semanas

Cam

bio

en

rec

uen

to d

e C

D4

ITT

261266

TDF+3TC+EFV

d4T+3TC+EFV

Estudio 903Cambio medio de CD4 desde valor basal

Semana 96


Rég

imen

(en

sayo

clín

ico)

Basado en: Bartlett. Presented at: 7th CROI; 2000; San Francisco, Calif. Poster 519.

d4T + 3TC + EFV (GS-903)

TDF + 3TC + EFV (GS-903)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

d4T + ddI + EMV (MKC-302)

AZT + 3TC + APV (PROAB 3301)

AZT + 3TC + IDV (DMP-006)

AZT + 3TC + ABC (CNA3005)

d4T + ddI + IDV (START II)

AZT + 3TC + IDV (AVANTI 2)

AZT + ddI + NVP (INCAS)

AZT + 3TC + IDV (START II)

AZT + 3TC + NFV (AVANTI 3)

AZT + 3TC + IDV (CNA3005)

AZT + 3TC + IDV (START I)

d4T + 3TC + EMV (MKC-302)

d4T + ddI + 3TC (Atlantic)

d4T + 3TC + IDV (START I)

d4T + ddI + NVP (Atlantic)

2 NRTIs + SQV-SGC (NV-15355)

AZT + 3TC + ABC (CNAB3003)

d4T + ddI + IDV (Atlantic)

AZT + 3TC + EFV (DMP-006)

d4T + 3TC + EFV (DMP-043)

d4T + 3TC + LPV/RTV (M98-863)

d4T + 3TC + NFV (M98-863)

% con ARN VIH<50 copias/mL en 48 Semanas

(ITT)

Supresión virológica en ensayos clínicos (48 semanas)

Estudio 903 Perfil lipídico en ayunas

Cambio medio (95% IC) en semana 96

– TDF+3TC+EFV

– d4T+3TC+EFV

* p < 0.001

Cam

bio

med

io (

mg/

dL

)

TRIGLICÉRIDOS COLESTEROL 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

LDL HDL

*

*

*

120

130

140

**p = 0.03

**


Estudio 903Toxicidad asociada a disfunción mitocondrial

Semana 96

(Todos los grados)

Pacientes (%) con eventos 11 ( 3%)* 69 (23%)*

Neuritis periférica/neuropatía 8 ( 3%)* 31 (10%)*

Lipodistrofia + 3 ( 1%)* 35 (12%)*

Acidosis láctica + 0 3 ( 1%)

Pancreatitis 0 0

Riesgo relativo (95% IC) de toxicidad d4T/TDF : 5,5 (3,0-10,3)+ definida por el investigador

* p < 0,001

TDF+3TC+EFV (n=299)

d4T+3TC+EFV (n=301)


Estudio 903Subestudio de lactato venoso en semana 48*

2.22 96% 73% < 0.0001> 2.22** 4% 27%

*Recogida de muestras según recomendaciones de AACTG para acidosis láctica 6/00

** Límite superior de la normalidad

TDF+3TC+EFV d4T+3TC+EFV valor p en mmol/L (n=128) (n=129)

Gallant JE, et al. 42nd ICAAC. 2002. San Diego, CA. Abstract LB-2.

• 649 pacientes sin TAR previo– CD4: 264 cel/mcL– CV: 4.7 log10 copiass/mL

• Tratamiento:– EFV 600 mg qd + 3TC 150 mg bid– Más ABC 300 mg bid o AZT 300 mg bid– Doble ciego, controlado con placebo

• Resultados (seman 48): ABC AZT PCV < 50 copias/ml (ITT) 70% 69% NSCV < 50 copias/ml (OT) 88% 95% NSCD4 aumento de células/mcL 209 155 .0039

• Mayor frecuencia de anemia, náuseas y fatiga en el grupo de AZT.• Reacciones de hipersensibilidad: 7%• Conclusión: ABC es no inferior a AZT en esta pauta

ITT, intención de tratar; OT, en tratamiento

Abacavir (ABC) vs Zidovudina (AZT)CNA30024

ICCAC 2003 Abstract H-446




• Pautas con IPs


3 análogos de nucleósidos

Recomendación:

• Un régimen con ABC + 3TC + AZT debería ser usado solamente cuando no pueda ser utilizada una pauta con NN o IP como terapia inicial (nivel A).

• No se recomienda utilizar ABC + d4T + ddI como terapia de inicio (nivel A).

• No utilizar en ningún momento:

- abacavir + lamivudina + tenofovir

- didanosina + lamivudina + tenofovir

-No existe experiencia para dar recomendaciones con otras combinaciones de 3 AN y/o ANt.

3 análogos de nucleósidos

Justificación

• La pauta AZT + 3TC + ABC es equivalente a AZT + 3TC + IDV ( CVP <400 copias/ml). En el grupo con CVP >100.000 copias/mL el régimen basado en ABC era menos eficaz que el de IDV (CNA3005. JAMA, 2001)

• La pauta de AZT+ 3TC+ ABC (Trizivir®) presenta un fracaso virológico más temprano y más frecuente que la pauta con AZT + 3TC+ EFV o AZT+ 3TC+ ABC+ EFV. (ACTG A5095)

• La pauta d4T + 3TC + ABC es menos eficaz que ABC + 3TC + EFV (estudio CLASS)

• La pauta TDF + ABC + 3TC es menos eficaz que la pauta EFV + ABC + 3TC. ( ESS30009. 43 ICAAC 2003)

• La pauta TDF + ddI + 3TC presenta un alta frecuencia de fracaso virológico. (Gilead, Octubre, 2003).

Estudio CNA3005 Resultados a las 48 semanas

40

31

46 45

0

25

50

Todos los pacientes CV basal >105

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes

con

CV

<50

co

p/m

l ABC

IDV

Staszewski S y cols. JAMA 2001;285:1155-63.

Ensayo aleatorizado, doble ciego, de equivalencia 562 pacientes naive: CBV + ABC vs. CBV + IDV

- 6% - 14%- 14%

n=262 n=265 n=96 n=100

Análisis por IT

21%

11%

25

50

0

p<0,001

Rama de TZV(N=82/382)

Porc

enta

je d

e p

aci

ente

s co

n f

allo

vir

oló

gic

o*

Las dos ramas con EFV (n=85/765)

Gulick RM y cols. N Engl J Med 2004;350:1850-61.

*El fallo virológico se definió como la presencia de > 200 cop/ml de ARN del VIH al menos 16 sem después de la aleatorización.

Ensayo aleatorizado, doble ciego, en 1.147 pacientes naiveRegímenes de TAR: TZV vs. CBV+EFV vs. TZV+EFV

ACTG 5095Seguimiento de 32 semanas

El tiempo hasta el primer fallo virológico fue significativamente más corto en la rama de TZV (p<0,001)

89% (85, 93%)IC 95%

74% (65, 83%)

ACTG 5095Proporción de pacientes con CV<200 cop/ml

Pro

porc

ión

de p

acie

nte

s

Semanas desde la aleatorizaciónTZV 382 349 314 293 238250270 127159195

EFV (x2) 765 699 638 583 481508543 256319396

2 ramas con EFV TZV

0 2 4 8 12 16 2420 4032 48

0,0

0,5

1,0

Gulick RM y cols. N Engl J Med 2004;350:1850-61.

Estudio CLASS Resultados intermedios a 48 semanas

76

89

59

72

62

71

0

25

50

75

100

% d

e p

ac c

on

CV

< 5

0 co

p/m

l

Análisis por IT Análisis en tratamiento

Fallos virológicos

EFV

APV/r

d4T

1

5

8

p=0,047

p=0,008

Ensayo aleatorizado y abierto, en 292 pacientes naiveRegímenes con 3TC+ABC, junto con EFV, APV/r ó d4T

Bartlett JA y cols. XIV IAC. Barcelona, 2002. Resumen oral TuOrB1190

55

53,9

45,9

44

55,1

28,4

0 10 20 30 40 50 60

Sem. 48

Sem. 96

ddI/ d4T+3TCddI/ d4T+NVPddI/ d4T+IDV

Porcentaje de pacientes con ARN del VIH<50 cop/mlPorcentaje de pacientes con ARN del VIH<50 cop/ml

p=0,353

P<0,001

Ensayo aleatorizado y abierto: 298 pacientes naive - Tratamiento de fondo con ddI + d4T - No diferencias significativas entre IDV y NVP - Repuesta virológica significativamente inferior en la rama de 3TC

Estudio ATLANTIC Seguimiento de 96 semanas

Van Leeuwen R y cols. AIDS 2003;17:987-99

Análisis por ITAnálisis por IT

ABC + 3TC + TDF en pacientes naive

• No comparativos:– Farthing y cols. (2nd IAS, 2003)– Estudio Tonus (Landman y cols. 11th CROI, 2004)

• Comparativos– ESS30009: 3TC+ABC+TDF vs. 3TC+ABC+EFV (Gallant y

cols. 43rd ICAAC, 2003)

Estudio ESS30009Resultados del análisis intermedio

0

20

40

60

80

100

Porc

en

taje

de p

ac c

on

cri

teri

os

de N

O r

esp

uesta

vir

al

En TAR > 8 sem

48%48%n= 50/102n= 50/102

5%5%n=5/92n=5/92

3TC+ABC+TDF QD (n=102)

3TC+ABC+EFV QD (n=92)Mutaciones de resistencia

64% 64% n=23/36n=23/36

36% 36% n=13/36n=13/36

K65R y M184V

M184V/I sola

P<

0,0

01

Fallo virológico si descenso de la CV <2 log a 8 sem, o rebote viral.Gallant JE y cols. 43rd ICAAC. Chicago, 2003. Presentation oral H-1722a

Ensayo aleatorizado y abierto, 194 pacientes naive

Farthing y cols.

16%

26%58%

“Wild-type”

K65R sola

M184V sola

M184V + K65R

18%

0%

45%

36%

Mutaciones de resistencia

Fallo virológico(11/19 pac)

Buen control virológico(5/19 pac)

Fallo virológico si NO descenso dela CV > 2 log a 8 sem, o rebote viral.

Estudio preliminar en 19 pacientes naive 3TC + ABC + TDF (régimen QD) seguimiento hasta

16 sem

Farthing C y cols. 2nd IAS, París, 2003. Resumen 43

Jemsek y cols.

20

2

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Abandono precoz Completaron estudio

Resp subóptima*/12 sem: 21 pacResp subóptima*/12 sem: 21 pac

Estudio fenotípico (19 pac):-Todos sensibles a TDF (<1,4 x WT)-5/10 pac con K65R, sensibilidad disminuida a ddI (>1,7 x WT)

K65R y K65R y M184V M184V (n=10)(n=10)

M184V/I M184V/I sola (n=10)sola (n=10)

Jemsek J y cols. 11th CROI. San Francisco, 2004. Resumen 51

Estudio piloto, 22 pacientes naiveEstudio piloto, 22 pacientes naiveddI + 3TC + TDF,ddI + 3TC + TDF, seguimiento hasta 24 sem seguimiento hasta 24 sem

*Descenso de la CV < 2 log cop/ml.

Porc

enta

je d

e p

aci

ente

sPorc

enta

je d

e p

aci

ente

s




• Pautas con IPs


Pautas con No- Nucleósidos

NN frente a 3 AN

Pautas con EFV más eficaces que pautas con 3 AN

• La pautas de EFV + AZT + 3TC o de EFV + AZT + 3TC + ABC son

más eficaces que la combinación AZT+ 3TC+ ABC (ACTG-A5095) .

• La pauta EFV + ABC + 3TC es superior a pauta ABC + 3TC + d4T

(estudio Class).

Pautas con NVP más eficaces que pautas con 3 AN

d4T+ddI+NVP es más eficaz que d4T+ddI+3TC (Atlantis)


NN frente a IP • La pauta de EFV con 2 AN es más eficaz que una pauta con algunos IP:

- IDV (DMP-006) - NFV (ACTG 384) - SQV/r (FOCUS)- APV/r (CLASS)

• No se ha demostrado la superioridad de EFV frente a ATV (BMS AI424-034)

• No se ha realizado ningún estudio que compare la eficacia de EFV frente a LPV/r ni fosamprenavir.

• En ningún ensayo clínico se ha demostrado que pautas con NVP sean más eficaces que un IP (Atlantic, Combine)

Estudio 006: Supresión Virológica a Largo Plazo

ITT:NC=F (Cohorte Inicial a las 144 Semanas)

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0144132120108968472604836241612840

*

*

* * * * * * * * * * * * * *

EFV + AZT + 3TC

EFV + IDV

IDV + AZT + 3TC

55%

34%34%

EFV + AZT + 3TC

EFV + IDV

IDV + AZT + 3TC

N = 151 150 149 151 146 144 147 154 154 153 152 152 152 149 148

N = 147 144 144 146 145 138 145 147 148 148 148 147 147 144 144

N = 148 145 145 146 146 142 146 147 148 145 146 146 146 145 142

Pac

ien

tes

con

AR

N V

IH<

400

(%)

*Diferencia estadísticamente significativa entre EFV + AZT + 3TC y IDV + AZT + 3TC, P,05.Tashima. 1st IAS; Buenos Aires; 2001. Abstract 810.

Estudio CLASS:

CV Basal 100.000 a la Sem 48

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<400ITT: M = F

<400Observado

<50ITT: M = F

<50Observado

Por

cent

aje

EFV APV/RTV d4T

Bartlett, XIV IAC. 2002, TuOrB1189

ABC + 3TC +

N=291

* *

**

176

160

Mediana CD4

células/mm3

Respuesta virológica en la semana 48 (ITT)

SemanasB/L 4 8 12 16 24 32 40 48

3237

LDC=50 c/mL

B/L 4 8 12 16 24 32 40 48

Pac

ien

tes

qu

e re

spo

nd

en

al t

rata

mie

nto

(P

QR

T)

(%

) ‡

ATV (n=404)EFV (n=401)

LDC=400 c/mL

70

64

Análisis: TLOVR: Tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (ITT: NC=F)‡Los pacientes que responden al tratamiento (PQRT) en cada visita son pacientes que habían logrado y mantenido ARN de VIH-1<400 copias/mL (<50 copias/mL) sin interrupción en esa visita.

Adaptado de: Squires K et al. 42º ICAAC, San Diego, Sep 2002. Presentación Oral H-1076

0

20

40

60

80

100

Diferencia estimada ATV-EFV (IC del 95 %): LDC = 400 c/ml: 5,2 (-1,2, 11,7) LDC = 50 c/ml: - 4,9 (-11,4, 1,5)

Atazanavir frente a efavirenzBMS AI424-034


Recomendación

• Tanto el EFV como la NVP pueden ser una buena opción en el TAR de inicio.

• Los datos de estudios clínicos sugieren mayor eficacia de pautas que incluyen efavirenz, aunque la comparación entre los dos fármacos no permite obtener conclusiones definitivas.

• En base a estos datos, este comité considera al EFV como NN de primera elección (nivel C).

• En todo caso, en la elección de un fármaco u otro se debe tener en cuenta los riesgos asociados a las toxicidades específicas (nivel C).


NN frente a NN: EFV frente a NVP

• No se ha demostrado la no inferioridad de NPV frente a EFV (estudio 2NN).

Estudio 2NN: NVP vs EFV vs NVP+EFV

van Leth H, et al. 10th CROI, Boston 2003, #176

Exito: única diferencia significativa EFV vs NVP+EFV (p<0,001)

Cambio de terapia

Progresión de la enfermedad

Virológica

Exito

Componente del fracaso

% p

acie

nte

s

29,1

11,4

56,4 56,3 62,3 46,9

18,9 15,3

16,3

22,0 20,0 34,5100

75

50

25

0NVP QD NVP BID EFV NVP+EFV

• 2 muertes atribuidas a NVP (hepatitis tóxica, Stevens-Johnson que llevó a sepsis por MRSA)• 1 muerte atribuida a d4T (acidosis láctica)

N=1216

Aunque no hay diferencias significativas, no se demuestra equivalen-cia entre NVP y EFV: dif. 5.9 % (IC95 -0.9 – 12.8%) en éxito de tto.




• Pautas con IPs


Pautas con IPs

Recomendaciones

• El IP de primera elección es lopinavir/ ritonavir.

• Como alternativa se pueden utilizar un IP potenciado, preferentemente saquinavir/ritonavir, o nelfinavir.

Pautas con IPs

Justificación

Comparaciones entre IP.

• LPV/r es más eficaz que nelfinavir. (estudio M98-863)

• RTV+ SQV (400/400 mg) es más eficaz que IDV y RTV (estudio danés)

• SQV + RTV (1000/100 mg BID) más eficaz y mejor tolerado que Indinavir/ritonavir (800mg/100 mg BID) (estudio MaxCmin 1).

Pacientes con ARN VIH <400 copias/mL (Semana 48)

Tamaño de la muestra

LPV/r 326 277 262

NFV 327 285 251

Tamaño de la muestra

LPV/r 326

NFV 327

Semanas

75%

63%

% d

e

pacie

nte

s

0

20

40

60

80

100

0 8 16 24 32 40 48

79%

71%

# p<0.05

LPV/r

NFV

IT

# # # # #

0

20

40

60

80

100

0 8 16 24 32 40 48

LPV/r

NFV

93%

82%

OT

% d

e

pacie

nte

s

# # # # #

Semanas

Nelfinavir frente a LopinavirM98-863:

Terapia de rescate

Pautas de Terapia de Rescate

2 AN 2 AN+ 1 NN2 AN + IP o 2IP1 o 2 AN + 1 NN + IP o 2IP

3 AN 2 AN+ 1 NN2 AN + IP o 2IP2 AN + 1 NN + IP o 2IP

2 AN + IP 2 AN+ 1 NN2 AN+ 2IP2 AN + 1 NN+ 2IP

2 AN + 1 NN 2 AN + 1 o 2 IP

Régimen previo Régimen nuevo

Guía del cambio por estudio de resistencias

Fundamento del tratamiento con IP potenciados con RTV en pautas de rescate

Con

cen

trac

ión

pla

smát

ica

med

ia (

DE

)en

est

ado

de e

qui

libr

io (

ng/

mL

)

Estos resultados apoyan la selección de ATV 300 / RTV QD en un estudio de fase III en pacientes con fracaso a múltiples pautas HAART (AI424045)

Tiempo (horas)0 4 8 12 16 20 24

400 mg ATV

300 mg ATV/100 mg RTV

1

10

100

1000

10,000

Percentil 75

Percentil 25Percentil 25

Mediana Mediana 22,6 ng/mL 22,6 ng/mL

Rango EC90 ajustado según proteínas, in vitro4,8 – 3132,3 ng/mL

ATV 400 (n=14)

ATV 300/RTV (n=28)

IQSa= 25.5-51

IQSa= 169-337

IP potenciados con RTV

Eficacia virológica tras 48 Semanas

Time Averaged Difference Estimate: ATV/r - LPV/r: 0.13 log10 c/mL. [97.5% CI: -0.12, 0.39]ATV/SQV - LPV/r: 0.33 log10 c/mL. [97.5% CI: 0.07, 0.60]

-1.87-1.93

-1.55

Study Week

-3

-2

-1

0

2 4 8 12 16 24 32 40 48

Mea

n H

IV-1

RN

A

Ch

ang

e fr

om

Bas

elin

e(l

og

10 c

/ml)

ATV/rLPV/rATV/SQV

baseline

LPV/r frente a ATV/r frente a ATV/SQV (BMS-045)

Tipranavir BI 1182.52Impacto de las PRAMs en la respuesta de la CV (día 14)

-1.32-1.22

-0.97

-0.32

-1.6

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

00 1 2 3

Número de PRAMs

HIV

RN

A lo

g1

0 ca

mb

io d

esd

e e

l bas

al

n= 9 72 79 50

Ciclo vital del VIH

RT

Provirus

ProteinsRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

Proteasa viral

Transcriptasa inversa

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Dianas intracelularesEntrada

gp120

gp41

HIV

CD4+ T Cell

Entrada del VIH a la célula

Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835

FUZEON + OB

OB

p < 0.0001 FUZEON + TO vs. TO

Des

cen

so d

e l A

RN

del

VIH

des

de

el b

asal

(lo

g10

co

pie

s/m

l)

–1.55–1.48

–0.71–0.63

-2

-1

0

= 0.85 = 0.84

24 48Semana

Los pacientes que toman T-20 tienen mayor descenso de la carga viral que los que toman TAR optimizado

Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835

FUZEON + OB

OB71

91

35

45

0

50

100

24 48Semanas

p < 0.0001 FUZEON + TO vs. TO

Incr

emen

to d

e C

D4

des

de

el

bas

al (

cel/m

m3 )

Los pacientes que toman T-20 tienen mayor aumento de los CD4

Factor Odds ratio

95% IC. P

Estadio enfermedad

CD4+ (>100 cel/mm3) 2.4 (1.6, 3.5) <.0001

CV plasma (<100.000) 1.8 (1.2, 2.6) <.0022

Historia de fármacos ARVs

Nº de ARV previos (10) 1.8 (1.2, 2.6) 0.0058

Actividad del nuevo régimen

2 ARVs activos 2.8 (2.0, 4.0) <.0001

* HIV RNA<400 copies/ml at week 24 Montaner J, et al., 2nd IAS Paris, 2003 Abstract 116

Factores de respuesta a a T-20

Simplificación del TAR

El camino hacia la simplificaión

ViraceptViracept

AtazanavirAtazanavir

KaletraKaletraAperitivo /Aperitivo /Comida ligeraComida ligera

Con comidaCon comida

CrixivanCrixivan+ Ritonavir+ Ritonavir

AgeneraseAgenerase + Ritonavir+ Ritonavir

FortovaseFortovase+ Ritonavir+ Ritonavir

ritonavir-IP reforzadosritonavir-IP reforzados

AtazanavirAtazanavir+ Ritonavir+ Ritonavir

CrixivanCrixivan

FortovaseFortovase

IPIP

Potencia del tratamiento

Durabilidad de la eficacia

Toxicidad

Adherencia (necesidad de pautas sencillas)

Interacciones farmacológicas

Preservación de futuras opciones terapéuticas

Coste.

Conceptos en la Elección de la Pauta de Inicio

Relación entre Adherencia y Mortalidad

Estudio de cohorte de 736 pacientes.

Inician TARGA entre 1996-1999.

Seguimiento medio: 93 semanas.

Adherencia referida por paciente y control dispensación farmacia.

RR mortalidad en no adherentes: 3 (IC 95%: 1,3-6,6)

Pacientes Mortalidad

Adherentes 499

No adherentes 237

9 (1,8 %)

20 (8,4 %)

1Carmona A. Durban, 2000, Abstract TuOrB417. 2

Mejorar la adherencia puede prevenir la muerte

¿Por qué pautas sencillas?

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

PACIENTES

MEDICOS

F a c t o r e s q u e a y u d a r í a n a m e j o r a r e l c u m p l i m i e n t o

Estudio

PACTA

Pacientes y Médicos coinciden

en considerar la reducción del

número de tomas y de pastillas como la estrategia que más facilitaría la

adherencia

Pacientes y Médicos coinciden

en considerar la reducción del

número de tomas y de pastillas como la estrategia que más facilitaría la

adherencia

Evidencias en otras áreas de la Medicina: Metaanálisis de 85 estudios de tto crónico*

¿Por qué utilizar pautas sencillas?

* Claxton. Clin Ther 2001; 23: 1293-1310

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Po

rcen

taje

de A

dh

ere

ncia

M

ed

ia

QD 2 dosis 3 dosis 4 dosis

Simplificación

• Menor número de fármacos

• Menor número de pastillas al día

• Menor número de tomas al día

Simplificación

2 AN + 1 IP

2 AN + 1 IP

2 AN + 1 IP

2 AN + 1 NN

2 AN + 1 AN

2 AN + 1 IP

NEFA

• = CD4• Mejoría del perfil lipídico con los tres:

• + descenso Colesterol total con ABC• + incremento Colesterol HDL con NVP y

EFV• + descenso de Triglicéridos con NVP

48 sem

EFV n=155

NVP n=156

ABC n=149

I TT, CV< 200 72% 75% 76%

Fr virológico 3% 5% 11%

Cambio EAdv 17% 17% 6%

p<.01

p<.05

pNS

Fracaso ABC si fracasos tto previo

Simplificación a EFV, NVP o ABC

Simplificación QDUn nuevo concepto

IP IP LPV/r ATAZANAVIRNFVAPVIDVRTV

ATV 600mg no mostrado

Adaptado de: Murphy R et al. 10th CROI, Boston, Feb 2003. Póster 555

Sem

48Sem

108Sem

48Sem

108Sem

48Sem

108Sem

48Sem

108

Respuesta virológica constante a las 108 semanasBMS-008/044

80

60

40

20

0

76 76

63

75

4247

4449

ATV ATVNFV

ATV

NFV

ATV

<400 copias/mL <50 copias/mL

% c

on

“n

o d

etec

ció

n”

con

stan

te

Adaptado de: Murphy R et al. 10º CROI, Boston, Feb 2003. Póster 555

Cambios en la concentración lipídica media en pacientes que cambian de Nelfinavir a Atazanavir

Med

ian

a d

e la

s co

nce

ntr

acio

nes

lip

ídic

as (

mg

/dL

)

044 entrada008 B/L semana 12

Triglicéridos en ayunas

Colesterol total

Colesterol LDL en ayunas

NFV

168

105

98

132

156

213

104

108

175

ATV

90

120

150

180

210

240

BMS-008/044

Antirretrovirales QD

Aprobados por EMEA o en uso compasivo.

LPV/rFos-APV/r

IDV/rSQV/rT-1249

NVP

d4T XR

ABCTDF/FTCABC/3TC

Investigación

APV/r

ATV

Aprobados

IP e inhibidores de la fusión

Investigación

EFV

Aprobados

ITINN

Investigación

ddlTDF 3TCFTC

Aprobados

ITIAN/ITIANt

Antirretrovirales QD

Aprobados por EMEA o en uso compasivo.

LPV/rFos-APV/r

IDV/rSQV/rT-1249

NVP

d4T XR

ABCTDF/FTCABC/3TC

Investigación

APV/r

ATV

Aprobados

IP e inhibidores de la fusión

Investigación

EFV

Aprobados

ITINN

Investigación

ddI + 3TC o FTC ddl + TDF

TDF + 3TC o FTC

Aprobados

ITIAN/ITIANt

PAUTAS QD

• ddI + 3TC + EFV

• ddI + FTC + EFV

• TDF + 3TC + EFV

• TDF + FTC + EFV

• TDF + ddI + EFV

Ensayos naives

Maggiolo VESO-S

Simplificación

Estudio 301 Alize

Estudio 903 No estudios

Estudio 934 No estudios

No estudios Barrios

PAUTAS QD

• TDF + ABC + 3TC

• TDF + ddI + 3TC

Ensayos naives

ESS30009 Hoogewerf

Simplificación

Estudio piloto Pérez Elias. Gilead.

Pautas QD en NaivesddI + 3TC + EFV

0102030405060708090

100

%

1 4 8 12

months

OD

BID low

BID high

ddI + 3TC + EFVAZT + 3TC + EFVAZT + 3TC + NFV

Maggiolo.

p<0.03 p<0.02

Proporción de pacientes con RNA-VIH <50 copias/ml

• Estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico.

• Comparación de continuar con HAART con IP estable frente a cambio a pauta QD.

• Pauta QD: (5 pastillas): FTC + ddI + EFV

Simplificación FTC + ddI

EFVn=178

2 ITIAN + IPn=355

CV <400

Continuación 2 ITIAN + IP

n=177

Simplificación a QD ddI + FTC + EFV

ANRS 099 (Alize)

Molina JM. 10th CROI; 2003; Boston, Mass. Poster 551.

93% 95%

0

40

60

80

100

En tratamiento ITT (M=F)

Mantenimiento pauta BID (2 ITIAN + 1 IP)

Cambio a pauta QD (FTC+ddI+EFV)

ANRS 099 (Alize)Proporción de pacientes con RNA HIV <400 C/mL

semana 48

90%88%

20

Molina JM. 2nd IAS Conf HIV; 2003; Paris, France. Abstract 38.

% d

e p

acie

nte

s

n = 177 178 177 178

Simplificación pautas QDConclusiones

• Pautas:

ddI + 3TC o FTC + EFV

TDF + 3TC o FTC + EFV

TDF + ddI + EFV

• Sencillas, eficaces, bien toleradas.

• Mejoran la adherencia.

• Pueden mejorar la calidad de vida.

• No recomendadas pautas de 3 AN.

• Nuevas pautas QD

– Simplificación a un IP (ATV): mejoría perfil lipídico.

Guías de Terapia Antirretroviral. Gesida-PNS.

www.gesidaseimc.com

Estrategias de tratamiento antirretroviral en el año 2004 Rafael Rubio García Unidad Infección...

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