ESTUDIO DE PREFORMULACION

Propiedades a considerar:

HOJA DE SEGURIDAD: Identificación de la sustancia. Clorirato de Piridoxina

1. Composición/Información sobre los componentes

Descripción Química hidrocloruro de piridoxina.

Número CAS: 58-56-0

Número CE: 200-386-2

2. Medidas de primeros auxilios Indicaciones generales:

Cambiarse la ropa contaminada. Tras inhalación: Reposo, respirar aire fresco Tras contacto

con la piel: Lavar abundantemente con agua y jabón. Tras contacto con los ojos: Lavar a fondo

durante 15 minutos con agua corriente y los párpados abiertos. Tras ingestión: Lavar la boca y

beber posteriormente abundante agua. Indicaciones para el médico: Tratamiento: Tratamiento

sintomático (descontaminación, funciones vitales).

3. Medidas de lucha contra incendios Medios de extinción adecuados:

Agua pulverizada, dióxido de carbono, medios de extinción en seco, espuma Riesgos

especiales: dióxido de carbono, ácido clorhídrico, cianuros En caso de incendio las

sustancias/grupos de sustancias citadas pueden desprenderse. Vestimenta de protección

especial: Protéjase con un equipo respiratorio autónomo. Información adicional: Eliminar los

restos del incendio y el agua de extinción contaminada respetando las legislaciones locales

vigentes.

4. Medidas de protección para las personas:

Evite la formación de polvo. Medidas de protección para el medio ambiente: Evitar su emisión

al medio ambiente. Método para la limpieza/recogida: Para pequeñas cantidades: Utilícese

equipo mecánico de manipulación. Para grandes cantidades: Utilícese equipo mecánico de

manipulación. Eliminar el material recogido de forma reglamentaria.

5. Manipulación y almacenamiento

Manipulación: Al trasvasar grandes cantidades sin dispositivo de aspiración: protección

respiratoria.

Protección contra incendio/explosión: Evite la formación de polvo. Evítese la acumulación de

cargas electroestáticas. Conservar alejado de toda llama o fuente de chispas - No fumar.

Almacenamiento Otras especificaciones sobre condiciones almacenamiento: Mantener el

recipiente bien cerrado, en lugar fresco y ventilado. Conservar a temperaturas que no excedan

los 25 ºC.

6. Controles de la exposición / Protección personal

Componentes con valores límites controlables en el lugar de trabajo ninguno/a Equipo de

protección personal Protección de las vías respiratorias: Protección de las vías respiratorias en

caso de formación de aerosol/polvo inhalable. Filtro de partículas con baja eficacia para

partículas sólidas (p.ej. EN 143 ó 149, Tipo P1 ó FFP1) Protección de las manos: Guantes de

protección adecuados resistentes a productos químicos (EN 374) y también para un contacto

directo y a largo plazo (recomendación: índice de protección 6; correspondiente a > 480

minutos de tiempo de permeabilidad según EN 374): por ej. De caucho de nitrilo (0.4 mm),

caucho de cloropreno (0,5 mm), cloruro de polivinilo (0.7 mm), entre otros. Indicaciones

adicionales. Se ha de tener en consideración que, en la práctica y teniendo en consideración la

influencia de numerosos factores (p.ej. temperatura) el tiempo de utilización de los guantes de

protección expuestos a agentes químicos puede ser sensiblemente inferior al tiempo de

impregnación establecido. Protección de los ojos: gafas protectoras con protección lateral

(gafas con montura) (EN 166) Medidas generales de protección y de higiene: Manipular de

acuerdo con las normas de seguridad para productos químicos.

7. Propiedades físicas y químicas

Estado físico: cristalino,

Polvo Color: blanco

Olor: inodoro

Punto de fusión: aprox. 206 °C

Peso específico: 0,56 - 0,92 g/cm3

Solubilidad en agua: 220 g/l (aprox. 20 °C)

Coeficiente de dispersion n-octanol/agua (log Pow): -4,32 (25 °C)

8. Estabilidad y reactividad Descomposición

Térmica: Estable hasta el punto de fusión.

Reacciones peligrosas: Riesgo de explosión por formación de polvo. En caso de calentamiento

por encima del punto de descomposición es posible la formación de vapores tóxicos.

9. Informaciones toxicológicas

Toxicidad aguda Después de una ingestión oral practicamente no es tóxico. DL50 rata (Por

ingestión): 4.000 mg/kg Indicación bibliográfica. Irritación en ojos; Ensayos in-vitro mostraron

que no es potencialmente corrosivo a la piel. En ensayo in vitro no se evidenció que pueda

causar daños severos a los ojos.

Irritación primaria en piel: no corrosivo (Test de corrosión sobre la epidermis) Irritación primaria

en mucosa: no corrosivo (HET-CAM Test in vitro)

Toxicidad genética: No se ha podido constatar ningún efecto mutagénico en los diferentes

ensayos realizados con bacterías o con cultivos de células de mamíferos. Toxicidad en el

desarrollo En experimentación animal no se ha presentado ningún indicio de efectos

perjudiciales para la fertilidad.

10. Ecotoxicidad

Toxicidad aguda para los organismos acuáticos. Durante un vertido en pequeñas

concentraciones en las plantas de tratamiento biológico, no son de esperar variaciones en la

función del lodo activado.

Toxicidad en peces: CL50, 96 h, > 100 mg/l, Oncorhynchus mykiss, Directiva 203 de la OCDE

La indicación del efecto tóxico se refiere a la concentración nominal.

Invertebrados acuáticos: CE50, 48 h, > 100 mg/l, Daphnia magna, Directiva 202, parte 1 de la

OCDE La indicación del efecto tóxico se refiere a la concentración nominal.

Plantas acuáticas: CE50, 72 h, 5,3 mg/l, Scenedesmus subspicatus, Directiva 201 de la OCDE

La indicación del efecto tóxico se refiere a la concentración nominal.

Microorganismos/efecto sobre el lodo activado: CE20, 30 min, > 1.000 mg/l, lodo activado,

doméstico, Directiva 209 de la OCDE, aerobio.

Persistencia y degradabilidad Valoración de biodegradación y eliminación (H2O): Fácilmente

biodegradable (según criterios OECD) Indicaciones para la eliminación: 94 % disminución COD

(28 Días) (OCDE 301E/92/69/CEE, C.4-B) (aerobio, lodo activado, doméstico)

Potencial de bioacumulación: No se espera una acumulación en los organismos.

11. Consideraciones relativas a la eliminación

Incinerar en plantas de incineración adecuadas. Observar las reglamentaciones locales

vigentes.

PNO diseño de la composición de comprimidos en tabletas

Un diseño de la composición de comprimidos en tabletas consiste en aislar el clorhidrato de

piridoxina, vehiculo de compresibilidad, aglutinante diluente, antiestático, lubricante, plastificante y

desintegrante en un primer compartimiento. Sobre este se adiciona una cubierta o capa aislante

que se compone de un polimero de recubrimiento que le confiere protección y que corresponde al

segundo compartimiento. Seguidamente se adiciona la piridoxina y polimero ligante aglutinante

formando un tercer compartimiento. Finalmente puede o no adicionársele una cubierta final con un

polimero de recubrimiento y acabado final, misma que le proporciona color y brillo asi como

protección de una posible fotolisis y/o hidrólisis.

FORMULACIONES

Debido a que la formulación oral es de las más aceptadas por su comodidad de administración y

facilidad de transporte, la presente composición se puede presentar en comprimidos como tabletas.

A continuación se describe la formulación y proceso de manufactura de la misma que contiene

principios activos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos o

excipientes farmacéuticamente aceptables. Las cantidades en peso de los principios activos,

vehículos y/o excipientes pueden ser utilizadas dentro de los rangos mencionados en la

descripción de los componentes de la formulación.

FORMULACIÓN ORAL EN COMPRIMIDO, TABLETA.

Descripción de los componentes de la formulación:

• Piridoxina clorhidrato (vitamina B6), que puede comprender desde 15mg hasta 250mg por unidad

de dosis y/o de 2.5% hasta 60.0% en peso de la composición.

Vehículo de compresibilidad: funciona como base de los principios activos y de los demás

componentes de la formulación. Puede seleccionarse de: celulosa microcristalina, lactosa, almidón,

mezcla de ellos u otro excipiente equivalente, de los cuales se prefiere celulosa microcristalina. El

vehículo de compresibilidad puede comprender desde 90.0mg hasta 120mg por unidad de dosis

y/o de 15.0% hasta 60.0% en peso de la composición.

• Aglutinante diluente: funciona como soporte del principio activo y de los demás componentes de

la formulación, puede seleccionarse de: lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, de los cuales, la

lactosa es la base preferida. El excipiente puede comprender desde 50mg hasta 90mg por unidad

de dosis y/o de 5.0% hasta 60.0% en peso de la composición.

• Antiestático: permite eliminar las cargas electrostáticas y facilitar el flujo la formulación durante el

proceso de fabricación, se selecciona de dióxido de silicio, talco, mezcla de los mismos u otro

excipiente equivalente; el antiestático preferido es dióxido de silicio. El antiestático puede

presentarse desde 0.5mg hasta 3. Omg por unidad de dosis y/o de 0.002% hasta 1.0% en peso de

la composición . • Desintegrante: Facilita la dilatación de la forma farmacéutica al entrar en

contacto con agua permitiendo la desintegración del comprimido una vez en el organismo, se

puede seleccionar de croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón, mezcla de los mismos u

otro excipiente equivalente; el desintegrante preferido es croscarmelosa de sodio. El desintegrante

puede presentarse en la formulación desde 2. Omg hasta β.Omg por unidad de dosis y/o de 0.5%

hasta 2.5% en peso de la composición. • Lubricante: se selecciona de estearato de magnesio,

fosfato de magnesio, ácido esteárico, estearato de glicerilo, polietilenglicol, estearil fumarato de

sodio, talco, mezcla de ellos u otro excipiente equivalente; el preferido es estearato de magnesio.

El lubricante puede presentarse desde 3. Omg hasta 5. Omg por unidad de dosis y/o de 0.5%

hasta 2.5% en peso de la composición.

• Plastificante: este se incorpora para reducir la fragilidad y modificar las propiedades de plasticidad

y elasticidad de la película, se puede seleccionar de polietilenglicol, propilenglicol, entre otros

derivados de glicoles; el plastificante preferido es propilenglicol. El plastificante se puede presentar

desde 1.5mg hasta 3.5mg por unidad de dosis y/o de 0.2% hasta 11.5% en peso de la

composición.

• Polimero ligante aglutinante: facilita la adhesión y cohesión de los componentes de la

formulación, se selecciona de polivinilpilirridona, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, mezcla de los

mismos u otro excipiente equivalente/ el polímero ligante aglutinante preferido es hipromelosa. El

polímero puede presentarse en la formulación desde 25.0mg hasta 45.0mg por unidad de dosis y/o

de 5.0% hasta 40.0% en peso de la composición.

• Polímero de recubrimiento: le confiere protección al comprimido, mejora la resistencia a la

manipulación y a la estabilidad durante el almacenamiento, seleccionado de derivados copolímeros

de metacrilatos, (Opadry) , hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpilirridona o cualquier otro excipiente

equivalente; el polímero de recubrimiento preferido es Opadry. El polímero puede presentarse

desde lO.Omg hasta lβ.Omg por unidad de dosis y/o de 1.5% hasta 7.5% en peso de la

composición.

• Polímero de recubrimiento y acabado: mejora la presentación y es distintiva de la formulación,

enmascara el gusto u olor desagradables además de proveer un buen aspecto puede

seleccionarse de derivados de celulosa y metacrilatos (Opaglos), polivinilpilirridona, alcohol

polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol o cualquier otro excipiente equivalente; el

polímero de recubrimiento y acabado preferido es polietilenglicol u Opaglos. El polímero puede

presentarse desde 1 mg hasta 3. mg por unidad de dosis y/o de 0.5% hasta 7.5% en peso de la

composición. En la tabla siguiente se presenta la formula general, sin limitar la formulación ya que

es posible fabricar la composición variando los componentes dentro de los límites de rangos

permisibles de uso.

A continuación se describe una forma de preparar la composición. El siguiente ejemplo, ilustra el

objeto de la invención mediante la formulación de tabletas sin que no obstante se limite por ello.

1. Pesar los componentes de la formulación.

2. Mezclar el vehículo de compresibilidad celulosa microcristalina 110.4mg; los principios activos:

ketorolaco 5.0mg, tiamina 50.0mg, cianocobalamina 50.0mg; antiestatico: dióxido de silicio 1.5mg;

aglutinante diluente: lactosa 73.0mg; lubricante: estearato de magnesio 4.3mg, desintegrante:

croscarmelosa de sodio 4.3mg y plastificante : propilenglicol 2.3mg. 3. Comprimir la mezcla

obtenida en el punto 2.

4. Recubrir el comprimido con hipromelosa 34.6 mg.

5. Aparte disolver en agua el principio activo de piridoxina 50mg.

6. Aplicar la solución del punto 5 sobre el comprimido del punto 4.

7. Aplicar sobre el comprimido del punto 6 una cubierta con el polímero de recubrimiento,

preferentemente Opadry 13. Omg.

8. Opcionalmente se puede aplicar sobre el comprimido del punto 7 una solución de polímero y

acabado preferentemente polietilenglicol 2. lmg u Opaglos 2. lmg .

9. Acondicionar el comprimido.

Las formulaciones en comprimidos tabletas recubiertas fueron evaluadas con estudios de

estabilidad para comprobar que son formulaciones robustas y que cumplen y conservan su

estabilidad.

Cuadro 1. Estudio de estabilidad de composiciones orales en comprimidos, tabletas. Estos

comprimidos fueron preparados según la forma preferida de la formulación 2 de la tabla 2. Los

parámetros evaluados fueron la apariencia, valoración y la estabilidad de la formulación.

PNO Para la detección por cromatografía de Vitamina B6 (clorhidrato de piroxidina)

Clorhidrato de piridoxina (VB6) es una soluble en agua vitamina y está implicado principalmente en

el metabolismo de aminoácidos, hidratos de carbono y grasa [1].Técnica que incluye

espectrofotométrico, polarográfico, fluorimétrica, enzimática y microbiológica Se han emplean

enfoques para las determinaciones de clorhidrato de piridoxina y otras vitaminas solubles en agua,

cromatografía electrocinética micelar capilar (MEKC) [2], calixareno sensor basado potenciométrica

[3], y HPLC [4-5], para el análisis de VB6 desde farmacéutica preparaciones con mejoras en la

velocidad y la precisión. Promover, un método de HPLC de apareamiento iónico fue descrito [6] en

la USP. El propósito de este estudio fue reportar, por primera vez, un simple Método de HPLC para

la determinación directa de VB6 en productos comerciales para gotas para los ojos.

2. Experimental

2.1. Reactivos y productos químicos

Materias primas estándar VB6 para el Control de Productos Farmacéuticos y Productos

Biológicos. Heptanosulfónico sal sódica del ácido. dihidrógeno fosfato de amonio grado analitico,

ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, y el dióxido de hidrógeno al 30%. Agua bidestilada (sistema

Milli-Q). Todos los disolventes se filtran a través de filtros de PTFE de 0,45 m (HPLC Technology,

Cheshire, Reino Unido) antes de su uso. La muestra colirio, compuesto vitamina B6-E. Los

ingredientes activos fueron etiquetados (por 100 ml) hidrocloruro de piridoxina, 10 mg de acetato

de tocoferol, y 200 mg de ácido aminoetilsulfónico.

2.2. Instrumentación y condiciones cromatográficas

en una bomba cuaternaria Waters 2,695 sistema. A Waters 2696 detector de red de fotodiodo y un

Empore software Professional®; para la adquisición y procesamiento de datos. Las separaciones

cromatográficas se llevara a cabo en una Columna Alltima C18 (250 mm x 4,6 mm de diámetro, 5

m, 100 Å, Alltech Associates Inc., Deerfield, IL, EE.UU.). La fase móvil compuesta de 25 mM

fosfato monoamónico (que contiene 0,01% sal de ácido heptanosulfónico de sodio) y acetonitrilo

(95: 5, v / v) sera entregado a un caudal de 0,5 ml min-1. La detección seleccionado longitudes de

onda para VB6 sera a 291 nm. El volumen de inyección será de 10 L. Todos los análisis se llevaran

a cabo a temperatura ambiente.

Preparación de las soluciones patrón

Una solución madre que 233,2 mg L-1 VB6 se preparan disolviendo exactamente la pesada como

cantidades de estándares en la fase móvil. Las diluciones secuenciales para luego usar la la fase

móvil, para llegar a concentraciones finales de deben ser de 23,32 mg L-1, 34.98 mg L-1, 46,64

mg L-1, 58.30 mg L-1 y 93,28 mg L-1 para VB6. El punto medio la concentración en estas

diluciones se usó como de trabajo solución estándar para los estudios de idoneidad del sistema.

2.4. Preparación de las muestras analíticas

2 ml de las gotas con V-B6 para los ojos encanto de los ojos se transfieren a un 5 ml matraz

aforado, hecha hasta 5 ml con fase móvil y se agitó durante 5 min. A continuación, se analizan las

soluciones resultantes (soluciones de muestra) por HPLC después de la filtración a través de 0,20

m-membrana de PTFE filtro de jeringa (Anachem, Cheshire, Reino Unido).

2.5. Procedimiento de validación

El método desarrollado se validado para la idoneidad del sistema, especificidad, linealidad,

precisión, exactitud y LOD, después de ICH recomendaciones [4].

2.5.1. Aptitud del sistema

Los parámetros clave de idoneidad del sistema, incluyendo teórico placas y factores de asimetría

de los VB6 se calcularon como la Farmacopea Europea [4] descritos.

2.5.2. Especificidad

Para evaluar la especificidad método, una gota ocular se reconstiye Se prepara el placebo sin VB6.

El placebo solución se preparó usando el mismo procedimiento que en la preparación de para las

muestras analíticas (Sección 2.4) y, a continuación, se somete a HPLC análisis para evaluar las

posibles interferencias de otros ingredientes (es decir, ácido aminoetilsulfónico, acetato de

tocoferol, isoosmótica agente de ajuste, etc.).

Estudios de degradación forzada de estándar CSS, estándar alantoína, Estándar de Visual Basic 6,

placebo reconstituido, y muestra de gotas para los ojos, bajo condiciones diferentes de estrés

(calor, luz, oxidación, ácidos y bases), se llevaron a cabo para evaluar las posibles interferencias

de la degradación productos.

Para la preparación de productos de degradación de calor: 5 ml de solución de placebo, 5 ml de

solución de la muestra analítica, 5 ml de la norma VB6 solución (40 mg L-1, aproximadamente), se

calienta a 80 ◦C durante 24 h en la oscuridad y, a continuación, se deja enfriar a temperatura

ambiente. Para el estudio de la luz productos de degradación inducidas, estas soluciones eran

acumulativamente expuesta a la luz solar dirigido durante más de 48 h.se exponen a la luz esta

solución durante 24 horas

Para la preparación de la oxidación dio como resultado productos de degradación, 1 ml de

Peróxido de hidrógeno 9,0% (v / v) se añadió a 2 ml de reconstituido placebo y 2 mg de estándar

de VB6. Después se almacenada en oscuridad durante más de 24 h, la muestra placebo y gotas

para los ojos que sean degradadas se transfieren a un matraz aforado de 5 ml y se lleva a volumen

con la fase móvil.

Para el estudio de ácidos y bases inducida productos de degradación, 2 ml de 1 Soluciones HCl M

o 2 ml de 1 M de NaOH soluciones fueron por separado añadido a 2 ml de placebo reconstituido en

2 mg de VB6 estándar. Esta soluciones se calienta a reflujo a 80 ◦C en un baño maria durante 2 h

en la oscuridad, dejar enfriar a temperatura ambiente.

Cada muestra degradada se neutraliza con NaOH o HCl, y se transfirió a un matraz aforado de 5

ml (placebo y la muestra de gotas para los ojos)o una 50 ml frasco volumétrico (estándares), y se

lleva a volumen con fase móvil.

2.5.3. Linealidad

La linealidad del método se evalua en cinco concentraciones nivel, que cubre aproximadamente

50%, 75%, 100%, 125% y 200% que son las concentración de ensayo. Las inyecciones se

realizaron por triplicado y las áreas de los picos resultantes se introducen una hoja de cálculo de

Microsoft Excel para trazar las curvas de calibración.

2.5.4. Precisión

Para la evaluación de la precisión del método (repetibilidad y precisión intermedia), se realiza con

seis soluciones de muestras independientes que se van preparado y analizado en 6 días

diferentes. El% R.S.D intra-día. Se utilizan los valores de los resultados del ensayo en el primer día

para examinar método de repetición y el% R.S.D inter-día. los valores de los seis días se

promedian para evaluar la precisión intermedia.

2.5.5. Exactitud

Para evaluar la precisión, un placebo recién preparada, se añaden diversas cantidades de

soluciones madre combinadas, y se diluyen con el fase móvil para concentraciones a

aproximadamente 75%, 100% y 125% de la concentración. Cada solución spiked se inyecta en

triplicado donde las áreas de los picos se analizan para calcular la media y % R.S.D. valores, y se

compararon con los obtenidos con la norma soluciones.

Referencias.

[1] Martindale, The Extra Pharmacoeia, 31th ed., Royal Pharmaceutical Society of

Great Britain, London, U.K., 1996, p. 1384.

[2] USP29-NF24, United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD,

2006, pp. 1869–1871.

[3] E. Nemutlu, M. Celebier, B. Uyar, S. Altinoz, J. Chromatogr. B 854 (2007) 35–42.

[4] V.D. Vaze, A.K. Srivastava, J. Pham. Biomed. Anal. 47 (2008) 177–182.

[5] A. EL-Gindy, F. EL-Yazby, A. Mostafa, M.M. Maher, J. Pham. Biomed. Anal. 35

(2004) 703–713.

[5] C.K. Markopoulou, K.A. Kagkadis, J.E. Koundourellis, J. Pham. Biomed. Anal. 30

(2002) 1403–1410.

[6] revista para la elavoracion de procutos farmaceuticos VB-6 y ketorolaco. 12/nov/15

http://www.google.com/patents/WO2009109836A1?cl=es