ESTUDIO DE PREFORMULACION
Propiedades a considerar:
HOJA DE SEGURIDAD: Identificación de la sustancia. Clorirato de Piridoxina
1. Composición/Información sobre los componentes
Descripción Química hidrocloruro de piridoxina.
Número CAS: 58-56-0
Número CE: 200-386-2
2. Medidas de primeros auxilios Indicaciones generales:
Cambiarse la ropa contaminada. Tras inhalación: Reposo, respirar aire fresco Tras contacto
con la piel: Lavar abundantemente con agua y jabón. Tras contacto con los ojos: Lavar a fondo
durante 15 minutos con agua corriente y los párpados abiertos. Tras ingestión: Lavar la boca y
beber posteriormente abundante agua. Indicaciones para el médico: Tratamiento: Tratamiento
sintomático (descontaminación, funciones vitales).
3. Medidas de lucha contra incendios Medios de extinción adecuados:
Agua pulverizada, dióxido de carbono, medios de extinción en seco, espuma Riesgos
especiales: dióxido de carbono, ácido clorhídrico, cianuros En caso de incendio las
sustancias/grupos de sustancias citadas pueden desprenderse. Vestimenta de protección
especial: Protéjase con un equipo respiratorio autónomo. Información adicional: Eliminar los
restos del incendio y el agua de extinción contaminada respetando las legislaciones locales
vigentes.
4. Medidas de protección para las personas:
Evite la formación de polvo. Medidas de protección para el medio ambiente: Evitar su emisión
al medio ambiente. Método para la limpieza/recogida: Para pequeñas cantidades: Utilícese
equipo mecánico de manipulación. Para grandes cantidades: Utilícese equipo mecánico de
manipulación. Eliminar el material recogido de forma reglamentaria.
5. Manipulación y almacenamiento
Manipulación: Al trasvasar grandes cantidades sin dispositivo de aspiración: protección
respiratoria.
Protección contra incendio/explosión: Evite la formación de polvo. Evítese la acumulación de
cargas electroestáticas. Conservar alejado de toda llama o fuente de chispas - No fumar.
Almacenamiento Otras especificaciones sobre condiciones almacenamiento: Mantener el
recipiente bien cerrado, en lugar fresco y ventilado. Conservar a temperaturas que no excedan
los 25 ºC.
6. Controles de la exposición / Protección personal
Componentes con valores límites controlables en el lugar de trabajo ninguno/a Equipo de
protección personal Protección de las vías respiratorias: Protección de las vías respiratorias en
caso de formación de aerosol/polvo inhalable. Filtro de partículas con baja eficacia para
partículas sólidas (p.ej. EN 143 ó 149, Tipo P1 ó FFP1) Protección de las manos: Guantes de
protección adecuados resistentes a productos químicos (EN 374) y también para un contacto
directo y a largo plazo (recomendación: índice de protección 6; correspondiente a > 480
minutos de tiempo de permeabilidad según EN 374): por ej. De caucho de nitrilo (0.4 mm),
caucho de cloropreno (0,5 mm), cloruro de polivinilo (0.7 mm), entre otros. Indicaciones
adicionales. Se ha de tener en consideración que, en la práctica y teniendo en consideración la
influencia de numerosos factores (p.ej. temperatura) el tiempo de utilización de los guantes de
protección expuestos a agentes químicos puede ser sensiblemente inferior al tiempo de
impregnación establecido. Protección de los ojos: gafas protectoras con protección lateral
(gafas con montura) (EN 166) Medidas generales de protección y de higiene: Manipular de
acuerdo con las normas de seguridad para productos químicos.
7. Propiedades físicas y químicas
Estado físico: cristalino,
Polvo Color: blanco
Olor: inodoro
Punto de fusión: aprox. 206 °C
Peso específico: 0,56 - 0,92 g/cm3
Solubilidad en agua: 220 g/l (aprox. 20 °C)
Coeficiente de dispersion n-octanol/agua (log Pow): -4,32 (25 °C)
8. Estabilidad y reactividad Descomposición
Térmica: Estable hasta el punto de fusión.
Reacciones peligrosas: Riesgo de explosión por formación de polvo. En caso de calentamiento
por encima del punto de descomposición es posible la formación de vapores tóxicos.
9. Informaciones toxicológicas
Toxicidad aguda Después de una ingestión oral practicamente no es tóxico. DL50 rata (Por
ingestión): 4.000 mg/kg Indicación bibliográfica. Irritación en ojos; Ensayos in-vitro mostraron
que no es potencialmente corrosivo a la piel. En ensayo in vitro no se evidenció que pueda
causar daños severos a los ojos.
Irritación primaria en piel: no corrosivo (Test de corrosión sobre la epidermis) Irritación primaria
en mucosa: no corrosivo (HET-CAM Test in vitro)
Toxicidad genética: No se ha podido constatar ningún efecto mutagénico en los diferentes
ensayos realizados con bacterías o con cultivos de células de mamíferos. Toxicidad en el
desarrollo En experimentación animal no se ha presentado ningún indicio de efectos
perjudiciales para la fertilidad.
10. Ecotoxicidad
Toxicidad aguda para los organismos acuáticos. Durante un vertido en pequeñas
concentraciones en las plantas de tratamiento biológico, no son de esperar variaciones en la
función del lodo activado.
Toxicidad en peces: CL50, 96 h, > 100 mg/l, Oncorhynchus mykiss, Directiva 203 de la OCDE
La indicación del efecto tóxico se refiere a la concentración nominal.
Invertebrados acuáticos: CE50, 48 h, > 100 mg/l, Daphnia magna, Directiva 202, parte 1 de la
OCDE La indicación del efecto tóxico se refiere a la concentración nominal.
Plantas acuáticas: CE50, 72 h, 5,3 mg/l, Scenedesmus subspicatus, Directiva 201 de la OCDE
La indicación del efecto tóxico se refiere a la concentración nominal.
Microorganismos/efecto sobre el lodo activado: CE20, 30 min, > 1.000 mg/l, lodo activado,
doméstico, Directiva 209 de la OCDE, aerobio.
Persistencia y degradabilidad Valoración de biodegradación y eliminación (H2O): Fácilmente
biodegradable (según criterios OECD) Indicaciones para la eliminación: 94 % disminución COD
(28 Días) (OCDE 301E/92/69/CEE, C.4-B) (aerobio, lodo activado, doméstico)
Potencial de bioacumulación: No se espera una acumulación en los organismos.
11. Consideraciones relativas a la eliminación
Incinerar en plantas de incineración adecuadas. Observar las reglamentaciones locales
vigentes.
PNO diseño de la composición de comprimidos en tabletas
Un diseño de la composición de comprimidos en tabletas consiste en aislar el clorhidrato de
piridoxina, vehiculo de compresibilidad, aglutinante diluente, antiestático, lubricante, plastificante y
desintegrante en un primer compartimiento. Sobre este se adiciona una cubierta o capa aislante
que se compone de un polimero de recubrimiento que le confiere protección y que corresponde al
segundo compartimiento. Seguidamente se adiciona la piridoxina y polimero ligante aglutinante
formando un tercer compartimiento. Finalmente puede o no adicionársele una cubierta final con un
polimero de recubrimiento y acabado final, misma que le proporciona color y brillo asi como
protección de una posible fotolisis y/o hidrólisis.
FORMULACIONES
Debido a que la formulación oral es de las más aceptadas por su comodidad de administración y
facilidad de transporte, la presente composición se puede presentar en comprimidos como tabletas.
A continuación se describe la formulación y proceso de manufactura de la misma que contiene
principios activos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables. Las cantidades en peso de los principios activos,
vehículos y/o excipientes pueden ser utilizadas dentro de los rangos mencionados en la
descripción de los componentes de la formulación.
FORMULACIÓN ORAL EN COMPRIMIDO, TABLETA.
Descripción de los componentes de la formulación:
• Piridoxina clorhidrato (vitamina B6), que puede comprender desde 15mg hasta 250mg por unidad
de dosis y/o de 2.5% hasta 60.0% en peso de la composición.
Vehículo de compresibilidad: funciona como base de los principios activos y de los demás
componentes de la formulación. Puede seleccionarse de: celulosa microcristalina, lactosa, almidón,
mezcla de ellos u otro excipiente equivalente, de los cuales se prefiere celulosa microcristalina. El
vehículo de compresibilidad puede comprender desde 90.0mg hasta 120mg por unidad de dosis
y/o de 15.0% hasta 60.0% en peso de la composición.
• Aglutinante diluente: funciona como soporte del principio activo y de los demás componentes de
la formulación, puede seleccionarse de: lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, de los cuales, la
lactosa es la base preferida. El excipiente puede comprender desde 50mg hasta 90mg por unidad
de dosis y/o de 5.0% hasta 60.0% en peso de la composición.
• Antiestático: permite eliminar las cargas electrostáticas y facilitar el flujo la formulación durante el
proceso de fabricación, se selecciona de dióxido de silicio, talco, mezcla de los mismos u otro
excipiente equivalente; el antiestático preferido es dióxido de silicio. El antiestático puede
presentarse desde 0.5mg hasta 3. Omg por unidad de dosis y/o de 0.002% hasta 1.0% en peso de
la composición . • Desintegrante: Facilita la dilatación de la forma farmacéutica al entrar en
contacto con agua permitiendo la desintegración del comprimido una vez en el organismo, se
puede seleccionar de croscarmelosa de sodio, glicolato sódico de almidón, mezcla de los mismos u
otro excipiente equivalente; el desintegrante preferido es croscarmelosa de sodio. El desintegrante
puede presentarse en la formulación desde 2. Omg hasta β.Omg por unidad de dosis y/o de 0.5%
hasta 2.5% en peso de la composición. • Lubricante: se selecciona de estearato de magnesio,
fosfato de magnesio, ácido esteárico, estearato de glicerilo, polietilenglicol, estearil fumarato de
sodio, talco, mezcla de ellos u otro excipiente equivalente; el preferido es estearato de magnesio.
El lubricante puede presentarse desde 3. Omg hasta 5. Omg por unidad de dosis y/o de 0.5%
hasta 2.5% en peso de la composición.
• Plastificante: este se incorpora para reducir la fragilidad y modificar las propiedades de plasticidad
y elasticidad de la película, se puede seleccionar de polietilenglicol, propilenglicol, entre otros
derivados de glicoles; el plastificante preferido es propilenglicol. El plastificante se puede presentar
desde 1.5mg hasta 3.5mg por unidad de dosis y/o de 0.2% hasta 11.5% en peso de la
composición.
• Polimero ligante aglutinante: facilita la adhesión y cohesión de los componentes de la
formulación, se selecciona de polivinilpilirridona, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, mezcla de los
mismos u otro excipiente equivalente/ el polímero ligante aglutinante preferido es hipromelosa. El
polímero puede presentarse en la formulación desde 25.0mg hasta 45.0mg por unidad de dosis y/o
de 5.0% hasta 40.0% en peso de la composición.
• Polímero de recubrimiento: le confiere protección al comprimido, mejora la resistencia a la
manipulación y a la estabilidad durante el almacenamiento, seleccionado de derivados copolímeros
de metacrilatos, (Opadry) , hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpilirridona o cualquier otro excipiente
equivalente; el polímero de recubrimiento preferido es Opadry. El polímero puede presentarse
desde lO.Omg hasta lβ.Omg por unidad de dosis y/o de 1.5% hasta 7.5% en peso de la
composición.
• Polímero de recubrimiento y acabado: mejora la presentación y es distintiva de la formulación,
enmascara el gusto u olor desagradables además de proveer un buen aspecto puede
seleccionarse de derivados de celulosa y metacrilatos (Opaglos), polivinilpilirridona, alcohol
polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol o cualquier otro excipiente equivalente; el
polímero de recubrimiento y acabado preferido es polietilenglicol u Opaglos. El polímero puede
presentarse desde 1 mg hasta 3. mg por unidad de dosis y/o de 0.5% hasta 7.5% en peso de la
composición. En la tabla siguiente se presenta la formula general, sin limitar la formulación ya que
es posible fabricar la composición variando los componentes dentro de los límites de rangos
permisibles de uso.
A continuación se describe una forma de preparar la composición. El siguiente ejemplo, ilustra el
objeto de la invención mediante la formulación de tabletas sin que no obstante se limite por ello.
1. Pesar los componentes de la formulación.
2. Mezclar el vehículo de compresibilidad celulosa microcristalina 110.4mg; los principios activos:
ketorolaco 5.0mg, tiamina 50.0mg, cianocobalamina 50.0mg; antiestatico: dióxido de silicio 1.5mg;
aglutinante diluente: lactosa 73.0mg; lubricante: estearato de magnesio 4.3mg, desintegrante:
croscarmelosa de sodio 4.3mg y plastificante : propilenglicol 2.3mg. 3. Comprimir la mezcla
obtenida en el punto 2.
4. Recubrir el comprimido con hipromelosa 34.6 mg.
5. Aparte disolver en agua el principio activo de piridoxina 50mg.
6. Aplicar la solución del punto 5 sobre el comprimido del punto 4.
7. Aplicar sobre el comprimido del punto 6 una cubierta con el polímero de recubrimiento,
preferentemente Opadry 13. Omg.
8. Opcionalmente se puede aplicar sobre el comprimido del punto 7 una solución de polímero y
acabado preferentemente polietilenglicol 2. lmg u Opaglos 2. lmg .
9. Acondicionar el comprimido.
Las formulaciones en comprimidos tabletas recubiertas fueron evaluadas con estudios de
estabilidad para comprobar que son formulaciones robustas y que cumplen y conservan su
estabilidad.
Cuadro 1. Estudio de estabilidad de composiciones orales en comprimidos, tabletas. Estos
comprimidos fueron preparados según la forma preferida de la formulación 2 de la tabla 2. Los
parámetros evaluados fueron la apariencia, valoración y la estabilidad de la formulación.
PNO Para la detección por cromatografía de Vitamina B6 (clorhidrato de piroxidina)
Clorhidrato de piridoxina (VB6) es una soluble en agua vitamina y está implicado principalmente en
el metabolismo de aminoácidos, hidratos de carbono y grasa [1].Técnica que incluye
espectrofotométrico, polarográfico, fluorimétrica, enzimática y microbiológica Se han emplean
enfoques para las determinaciones de clorhidrato de piridoxina y otras vitaminas solubles en agua,
cromatografía electrocinética micelar capilar (MEKC) [2], calixareno sensor basado potenciométrica
[3], y HPLC [4-5], para el análisis de VB6 desde farmacéutica preparaciones con mejoras en la
velocidad y la precisión. Promover, un método de HPLC de apareamiento iónico fue descrito [6] en
la USP. El propósito de este estudio fue reportar, por primera vez, un simple Método de HPLC para
la determinación directa de VB6 en productos comerciales para gotas para los ojos.
2. Experimental
2.1. Reactivos y productos químicos
Materias primas estándar VB6 para el Control de Productos Farmacéuticos y Productos
Biológicos. Heptanosulfónico sal sódica del ácido. dihidrógeno fosfato de amonio grado analitico,
ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, y el dióxido de hidrógeno al 30%. Agua bidestilada (sistema
Milli-Q). Todos los disolventes se filtran a través de filtros de PTFE de 0,45 m (HPLC Technology,
Cheshire, Reino Unido) antes de su uso. La muestra colirio, compuesto vitamina B6-E. Los
ingredientes activos fueron etiquetados (por 100 ml) hidrocloruro de piridoxina, 10 mg de acetato
de tocoferol, y 200 mg de ácido aminoetilsulfónico.
2.2. Instrumentación y condiciones cromatográficas
en una bomba cuaternaria Waters 2,695 sistema. A Waters 2696 detector de red de fotodiodo y un
Empore software Professional®; para la adquisición y procesamiento de datos. Las separaciones
cromatográficas se llevara a cabo en una Columna Alltima C18 (250 mm x 4,6 mm de diámetro, 5
m, 100 Å, Alltech Associates Inc., Deerfield, IL, EE.UU.). La fase móvil compuesta de 25 mM
fosfato monoamónico (que contiene 0,01% sal de ácido heptanosulfónico de sodio) y acetonitrilo
(95: 5, v / v) sera entregado a un caudal de 0,5 ml min-1. La detección seleccionado longitudes de
onda para VB6 sera a 291 nm. El volumen de inyección será de 10 L. Todos los análisis se llevaran
a cabo a temperatura ambiente.
Preparación de las soluciones patrón
Una solución madre que 233,2 mg L-1 VB6 se preparan disolviendo exactamente la pesada como
cantidades de estándares en la fase móvil. Las diluciones secuenciales para luego usar la la fase
móvil, para llegar a concentraciones finales de deben ser de 23,32 mg L-1, 34.98 mg L-1, 46,64
mg L-1, 58.30 mg L-1 y 93,28 mg L-1 para VB6. El punto medio la concentración en estas
diluciones se usó como de trabajo solución estándar para los estudios de idoneidad del sistema.
2.4. Preparación de las muestras analíticas
2 ml de las gotas con V-B6 para los ojos encanto de los ojos se transfieren a un 5 ml matraz
aforado, hecha hasta 5 ml con fase móvil y se agitó durante 5 min. A continuación, se analizan las
soluciones resultantes (soluciones de muestra) por HPLC después de la filtración a través de 0,20
m-membrana de PTFE filtro de jeringa (Anachem, Cheshire, Reino Unido).
2.5. Procedimiento de validación
El método desarrollado se validado para la idoneidad del sistema, especificidad, linealidad,
precisión, exactitud y LOD, después de ICH recomendaciones [4].
2.5.1. Aptitud del sistema
Los parámetros clave de idoneidad del sistema, incluyendo teórico placas y factores de asimetría
de los VB6 se calcularon como la Farmacopea Europea [4] descritos.
2.5.2. Especificidad
Para evaluar la especificidad método, una gota ocular se reconstiye Se prepara el placebo sin VB6.
El placebo solución se preparó usando el mismo procedimiento que en la preparación de para las
muestras analíticas (Sección 2.4) y, a continuación, se somete a HPLC análisis para evaluar las
posibles interferencias de otros ingredientes (es decir, ácido aminoetilsulfónico, acetato de
tocoferol, isoosmótica agente de ajuste, etc.).
Estudios de degradación forzada de estándar CSS, estándar alantoína, Estándar de Visual Basic 6,
placebo reconstituido, y muestra de gotas para los ojos, bajo condiciones diferentes de estrés
(calor, luz, oxidación, ácidos y bases), se llevaron a cabo para evaluar las posibles interferencias
de la degradación productos.
Para la preparación de productos de degradación de calor: 5 ml de solución de placebo, 5 ml de
solución de la muestra analítica, 5 ml de la norma VB6 solución (40 mg L-1, aproximadamente), se
calienta a 80 ◦C durante 24 h en la oscuridad y, a continuación, se deja enfriar a temperatura
ambiente. Para el estudio de la luz productos de degradación inducidas, estas soluciones eran
acumulativamente expuesta a la luz solar dirigido durante más de 48 h.se exponen a la luz esta
solución durante 24 horas
Para la preparación de la oxidación dio como resultado productos de degradación, 1 ml de
Peróxido de hidrógeno 9,0% (v / v) se añadió a 2 ml de reconstituido placebo y 2 mg de estándar
de VB6. Después se almacenada en oscuridad durante más de 24 h, la muestra placebo y gotas
para los ojos que sean degradadas se transfieren a un matraz aforado de 5 ml y se lleva a volumen
con la fase móvil.
Para el estudio de ácidos y bases inducida productos de degradación, 2 ml de 1 Soluciones HCl M
o 2 ml de 1 M de NaOH soluciones fueron por separado añadido a 2 ml de placebo reconstituido en
2 mg de VB6 estándar. Esta soluciones se calienta a reflujo a 80 ◦C en un baño maria durante 2 h
en la oscuridad, dejar enfriar a temperatura ambiente.
Cada muestra degradada se neutraliza con NaOH o HCl, y se transfirió a un matraz aforado de 5
ml (placebo y la muestra de gotas para los ojos)o una 50 ml frasco volumétrico (estándares), y se
lleva a volumen con fase móvil.
2.5.3. Linealidad
La linealidad del método se evalua en cinco concentraciones nivel, que cubre aproximadamente
50%, 75%, 100%, 125% y 200% que son las concentración de ensayo. Las inyecciones se
realizaron por triplicado y las áreas de los picos resultantes se introducen una hoja de cálculo de
Microsoft Excel para trazar las curvas de calibración.
2.5.4. Precisión
Para la evaluación de la precisión del método (repetibilidad y precisión intermedia), se realiza con
seis soluciones de muestras independientes que se van preparado y analizado en 6 días
diferentes. El% R.S.D intra-día. Se utilizan los valores de los resultados del ensayo en el primer día
para examinar método de repetición y el% R.S.D inter-día. los valores de los seis días se
promedian para evaluar la precisión intermedia.
2.5.5. Exactitud
Para evaluar la precisión, un placebo recién preparada, se añaden diversas cantidades de
soluciones madre combinadas, y se diluyen con el fase móvil para concentraciones a
aproximadamente 75%, 100% y 125% de la concentración. Cada solución spiked se inyecta en
triplicado donde las áreas de los picos se analizan para calcular la media y % R.S.D. valores, y se
compararon con los obtenidos con la norma soluciones.
Referencias.
[1] Martindale, The Extra Pharmacoeia, 31th ed., Royal Pharmaceutical Society of
Great Britain, London, U.K., 1996, p. 1384.
[2] USP29-NF24, United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD,
2006, pp. 1869–1871.
[3] E. Nemutlu, M. Celebier, B. Uyar, S. Altinoz, J. Chromatogr. B 854 (2007) 35–42.
[4] V.D. Vaze, A.K. Srivastava, J. Pham. Biomed. Anal. 47 (2008) 177–182.
[5] A. EL-Gindy, F. EL-Yazby, A. Mostafa, M.M. Maher, J. Pham. Biomed. Anal. 35
(2004) 703–713.
[5] C.K. Markopoulou, K.A. Kagkadis, J.E. Koundourellis, J. Pham. Biomed. Anal. 30
(2002) 1403–1410.
[6] revista para la elavoracion de procutos farmaceuticos VB-6 y ketorolaco. 12/nov/15
http://www.google.com/patents/WO2009109836A1?cl=es
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