ESTUDIO DE TENACIDAD DE FRACTURA DE NUEVAS FORMULACIONES DE CEMENTOS ÓSEOS ACRÍLICOS.

Gloria Frutos1, José Ygnacio Pastor2, Noelia Martínez2, María Rosa Virto3, Susana Torrado3

1Departamento de Estadística e Investigación Operativa. Universidad Complutense de Madrid.

Facultad de Farmacia, E28040-Madrid, Plaza Ramón y Cajal s/n, 28040 Madrid, España

E-mail: gloriafr@mat.ucm.es

2Departamento de Ciencia de Materiales, E.T.S. de Ingenieros de Caminos, Canales y Puertos, Universidad Politécnica de Madrid, C/ Profesor Aranguren s./n,

E28040-Madrid, España. E-mail: jy.pastor@upm.es

3Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Universidad Complutense de Madrid

Facultad de Farmacia, E28040-Madrid, Plaza Ramón y Cajal s/n, 28040 Madrid, España

E-mail: susanat@farm.ucm.es y rvirto@qmail.com

RESUMEN El objetivo de este trabajo es caracterizar la liberación de fármacos y estudiar las propiedades mecánicas de nuevas formulaciones desarrolladas a partir de un cemento óseo comercial en el que se adiciona un antibiótico y un modulador de la cesión, para incrementar la liberación del antibiótico. Una fracción de las probetas obtenidas de los distintos materiales se introdujeron, durante 8 semanas, en unos reactores de vidrio con medio salino simulando las condiciones del lugar de implante. Las formulaciones con lactosa presentaron una mayor cesión del antibiótico, llegando a ser cuatro veces superior a la del cemento comercial. Las propiedades mecánicas de estos nuevos biomateriales presentan aceptables valores para las funciones estructurales como cementos óseos. Así mismo es necesario destacar que la energía de fractura se incrementa en un 30% en el cemento con lactosa lo que es especialmente interesante para evitar una repentina fractura de los cementos óseos en servicio.

ABSTRACT

The purpose of this research was to characterize the antibiotic release behaviour and to study the mechanical properties of new formulations developed by mixing different proportions of commercial bone cement, antibiotic and release modulators, to increase the antibiotic release. Part of the bone cement samples were submersed in phosphate-buffered saline for 8 weeks in a thermostatized glass reactor hermetically closed, this was intended to simulate the situation where bone cement would have been implanted for some time. Mechanical properties of these new biomaterials maintain acceptable values for bone cement structural functions. On the other hand, fracture energy is increased around a 30%, which is especially interesting in order to avoid an abrupt fracture of the modified cement. PALABRAS CLAVE: cementos óseos, liberación de antibiótico, comportamiento mecánico.

1. INTRODUCCIÓN La sustitución de articulaciones dañadas, por prótesis de tipo metálico o polimérico en cirugía ortopédica, presenta una importancia creciente en la actualidad debido al aumento de la patología degenerativa ósea con la edad. Los cementos óseos se emplean para colocar en posición y afianzar el implante [1]. Una complicación importante en este tipo de operaciones, que puede dar

lugar al fracaso de la prótesis, es la infección. Para la prevención y el tratamiento de estas infecciones, y en general de todas las del tejido óseo, se utilizaba habitualmente terapia antibiótica sistémica pero, debido a la escasa vascularización y a la rigidez estructural de este tejido, es muy difícil alcanzar las elevadas concentraciones locales de antibiótico requeridas para su tratamiento, e incluso puede ser perjudicial debido a los importantes efectos tóxicos dosis-dependientes de

Anales de Mecánica de la Fractura 26, Vol. 1 (2009)

27

algunos antibióticos en otros órganos. Por este motivo se modificaron los cementos óseos para incluir antibiótico en su formulación, como sistemas para prevenir y tratar la infección de forma local. Al producirse la liberación localizada del principio activo desde la matriz polimérica del cemento se obtiene una mayor concentración en el lugar de acción, aumentando la eficacia, y disminuyendo los riesgos que implica la terapia sistémica [2,3]. El antibiótico más empleado para su incorporación a los cementos óseos acrílico es el sulfato de gentamicina, por su amplio espectro antibacteriano y porque, al contrario que otros muchos antibióticos, es estable a las elevadas temperaturas alcanzadas durante la polimerización de los cementos No obstante, las formulaciones comerciales con antibiótico tan sólo logran ceder un 1% del mismo [4,5] por lo que es necesaria una reformulación de este tipo de biomateriales con el fin de incrementar la cesión del fármaco que contienen [6, 7, 8]. En este trabajo se estudia la cesión de gentamicina y las propiedades mecánicas de los cementos comerciales modificados, en orden a dilucidar si las modificaciones consideradas, afectan a la cinética de cesión del antibiótico y al comportamiento mecánico de los nuevos cementos óseos. 2. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL 2.1 Preparación de las muestras Se utilizó cemento comercial CMW1® Radiopaco (DePuy Internacional Ltd., Blackpool Lancashire, Reino Unido), que presenta cualidades adecuadas para su uso, tanto técnicas como de biocompatibilidad. En la Tabla 1 se muestra la composición porcentual en % w/w. Como se detalla en la tabla este cemento consta de dos componentes, uno en polvo, constituido por esferas de poli-metacrilato de metilo (PMMA) pre-polimerizado, peróxido de benzoilo como el iniciador de la polimerización y un radiopacificante, sulfato de bario, que permite su detección en radiografías. El componente liquido está constituido por el monómero, metacrilato de metilo, un promotor o acelerador de la reacción N,N´-Dimetil-p-toluidina y estabilizantes que evitan que se produzca la polimerización prematura en las ampollas que lo contienen. Cuando el liquido se pone en contacto con el polvo y se mezclan todos los componentes de la formula, se produce una reacción de polimerización en cadena “in situ”. El componente líquido se endurece y mantiene unidos todos los componentes sólidos después de la polimerización. Como principio activo se utilizó sulfato de gentamicina (SG) USP (laboratorios Panreac Química, S.A. (Barcelona, España). Los moduladores de la cesión empleados fueron lactosa monohidratro, Pharmatose® 325 M (laboratorios DMV Internacional Bel, Holanda) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) Metolose® SH 400 (Isisa. Barcelona, España).

Tabla 1. Composición química del cemento óseo comercial CMW1® Radiopaco.

Polvo % w/w Poli (metacrilato de metilo) 88,95 Peróxido de benzoilo 2,05 Sulfato de bario 9,10 Liquido % w/w Metacrilato de metilo 98,215 N,N´-Dimetil-p-toluidina 0,816 Etanol 0,945 Acido Ascorbico 0,022 Hidroquinona 0,002

Los moduladores de cesión y los distintos porcentajes de gentamicina, fueron añadidos al componente en polvo del cemento en las proporciones indicadas en la Tabla 2, de acuerdo con un diseño experimental factorial 22. La variable respuesta fue el porcentaje de gentamicina liberada y el factor considerado, en cada uno de los diseños, fue el porcentaje modulador (lactosa o HPMC, respectivamente); referidos estos porcentajes al componente en polvo del cemento. Los niveles de los factores se eligieron de acuerdo con la información obtenida en experiencias piloto, realizadas previamente [6]. La nomenclatura de las formulaciones corresponde al orden aleatorio según el que fueron realizadas las experiencias de cesión del antibiótico. Tabla 2. Diseño factorial 22 correspondiente a las muestras utilizadas en los estudios de cesión. aOrden aleatorio en el que fueron realizadas las experiencias

Lactosa (%)*

SG (%)* Composición Muestra

10 4(3)a 10L4G 3L 10 8(6)a 10L8G 6L 15 6(4)a 15L6G 4L 15 6(5) 15L6G 5L 15 6(1)a 15L6G 1L 15 6(2)a 15L6G 2L 20 4(7)a 20L4G 7L 20 8(8)a 20L4G 8L HPMC (%)

SG (%) Composición Muestra

10 4(1)a 10H4G 1H 10 8(6)a 10H8G 6H 15 6(8)a 15H6G 8H 15 6(3)a 15H6G 3H 15 6(4)a 15H6G 4H 15 6(5)a 15H6G 5H 20 4(7)a 20H4G 7H 20 8(2)a 20H4G 2H

2.2. Microscopia electrónica de barrido

Anales de Mecánica de la Fractura 26, Vol. 1 (2009)

28

La morfología de los cementos ante y después de los ensayos de cesión se analizó por microscopia electrónica de barrido (SEM) utilizando un microscopio Joel JSM-6400 (Japan Electrón Optics Lab., Tokio 196, Japón) con tensión de aceleración de 20 kV y resolución máxima de 35 Å. Las muestras se recubrieron con una fina lámina de oro para favorecer su conductividad. 2.3. Ensayo de cesión del fármaco in vitro Los estudios de disolución se realizaron utilizando un sistema, especialmente diseñado para la cesión de gentamicina desde los cementos óseos [4]. Este sistema consta de un reactor de vidrio termostatizado herméticamente cerrado para evitar la evaporación del solvente en los largos periodos de tiempo durante los que se lleva a cabo el ensayo (8 semanas). Cada muestra de cemento se introdujo en 150ml de una solución salina tamponada pH 7,4 sujeta con un cable de acero inoxidable. El ensayo se mantuvo a 37,0±0,1 ºC con una agitación constante de 50 rpm. Durante el ensayo de disolución 22 muestras de 3ml se tomaron con pipeta a intervalos prefijados de tiempo y se filtraron con filtros de 0,45 μm. El ensayo se realizó en tres especimenes de cada formulación. 2.3. Propiedades mecánicas Para el estudio de las propiedades mecánicas se utilizaron las formulaciones modificadas con 4% de gentamicina y proporciones de 10% y 20 % de aditivo que se recogen en la Tabla 3. En dicha tabla también se incluyen los materiales utilizados como control, esto es cemento comercial sin gentamicina, sin y con presión (CMW1® R y CMW1® R P) y cemento comercial con gentamicina y con presión, CMW1® G P. La presión fue ejercida durante la reacción de polimerización del PMMA, en la cual, las muestras fueron sometidas a una compresión uniaxial de 500 kPa. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente y en medio seco. Tabla 3. Composición y condiciones de fabricación de los cementos ensayados Formulación Presión Gentamicina Aditivo CMW1® RF1 – – – CMW1® R PF2 Si – – CMW1® G PF3 Si 4% – 10L4G PF4 Si 4% 10% lactosa 20L4G PF5 Si 4% 20% lactosa 10H4G PF6 Si 4% 10% HPLC 20H4G PF7 Si 4% 20% HPLC Para simular las condiciones in vivo una fracción de las probetas obtenidas de los distintos materiales se introdujeron, durante 8 semanas, en unos reactores de vidrio termostatizado y cerrado herméticamente con medio salino (PBS pH 7,4 USP 30) para simular las condiciones del lugar de implante. Las propiedades físicas y mecánicas de estas muestras post-elución también fueron estudiadas

Se realizaron ensayos de tracción, flexión en tres puntos y tenacidad de fractura. También se midió la densidad, dureza y porosidad de todos los materiales. Para cada valor obtenido se realizaron seis medidas por material. Los ensayos de tracción se realizaron en una maquina servo-hidráulica (Instron 8501PLUS, USA). La carga aplicada se midió en una célula de carga de ±1 kN y el desplazamiento con un LVDT de ± 1 mm de recorrido. También se colocó un extensómetro Instron con apertura de patillas ± 2,5 mm y 12,5 mm de base de medida. Las probetas se sujetaron con un sistema de mordazas mecánicas Instron, sin utilizar tacones de goma en los amarres. El ensayo se hizo a velocidad de desplazamiento constante de 500 μm/min y temperatura ambiente. Los ensayos de flexión en tres puntos se realizaron al igual que en el caso de tracción con una máquina servohidráulica Instron 8501, con una distancia entre apoyos fue de unos 20 mm, una célula de carga de ± 1 kN y el LVDT de ± 1 mm que registraba el desplazamiento. La velocidad de desplazamiento era igual a 100 μm/min. Los ensayos de tenacidad de fractura se llevaron a cabo en probetas de iguales dimensiones y geometría que las utilizadas en ensayos de flexión en tres puntos. En este caso se les realizó una entalla en “U” con una cortadora de hilo de diamante, siendo el diámetro de la entalla resultante de 140 μm. Para determinar la densidad se utilizó una balanza, Mettler Toledo con una unidad LC-P Density. La dureza se midió con un microdurómetro Leco V-100-C. La porosidad de los cementos se determinó por porosimetría de intrusión de mercurio (Micromeritics Pore Sizer 9305, Norcross, GA, USA). La presión se incrementó gradualmente hasta 25.000 psia. La porosidad total se calculó a partir del volumen de intrusión total mientras que el diámetro de poro se calculó de acuerdo a la ecuación de Washburn [9]. 3. RESUTADOS Y DICUSIÓN En las Figuras 1 a 4 se muestran, a modo de ejemplo, algunas microfotografías correspondientes a los cementos óseos modificados. En la Figura 1, realizada antes del estudio de cesión, se observan gránulos esféricos de PMMA y formas aproximadamente poliédricas que se corresponden con los otros constituyentes del cemento, principalmente lactosa; además, se aprecian oquedades irregulares debido a la entrada en la matriz polimérica durante el proceso de fraguado, que da lugar a una interrupción en el proceso de polimerización del PMMA. En la Figura 2, correspondiente al mismo cemento después del ensayo de cesión, se observa que la lactosa ha entorpecido la polimerización, hay menor interconexión entre las partículas esféricas de PMMA unidas en algunas zonas únicamente por los hilos de PMMA que se formaron, por la interposición de la lactosa, durante el proceso de polimerización. Las microfotografías de las superficies de los cementos con HPMC fueron completamente

Anales de Mecánica de la Fractura 26, Vol. 1 (2009)

29

diferentes a las de los cementos que contenían lactosa. Las Figuras 3 y 4 corresponden a la misma muestra de cemento modificado antes y después del ensayo de disolución. En la figura 3 aparecen las grandes estructuras redondeadas de PMMA y partículas con apariencia de escamas correspondientes a HPMC. En la figura 4 se observa una superficie laminada y escamosa que puede atribuirse a la solidificación del gel formado por la HPMC en el ensayo de cesión que enmascara las partículas de PMMA; también se aprecian pequeños poros esféricos originados por la cesión de la gentamicina. En la tabla 4 se muestran algunos resultados de los estudios de cesión para cada muestra ensayada: Ci

b(%) es el porcentaje de de gentamicina cedido en la primera toma de muestra (a las 3h para las formulaciones con lactosa y a las 6h para las formulaciones con HPMC), Ct

c(%) es porcentaje de gentamicina cedido total acumulado a las 1344 horas. La Tabla 4 también incluye el área bajo la curva de disolución (AUC). Para ambos moduladores la cantidad cedida acumulada de antibiótico a las 8 semanas fue menor del 13,17% de la gentamicina total incluida en las formulaciones. El porcentaje de sulfato de gentamicina cedido en la primera toma de muestra osciló entre el 30% y el 60% de la cesión total del sulfato de gentamicina de todo el ensayo. Se observó una diferencia significativa entre los valores de AUC correspondientes a las formulaciones con lactosa e HPMC. La figura 5 representa la influencia de la cantidad de lactosa y de gentamicina añadida en la cesión del sulfato de gentamicina. Cuando el porcentaje de lactosa aumentó desde 10-20%, se liberó mayor cantidad de antibiótico. Sin embargo, el porcentaje de gentamicina incluido en la formulación (4-8% p/p) no produjo un aumento en el porcentaje de sulfato de gentamicina cedido. La figura 6 representa la influencia de la cantidad de HPMC y de gentamicina en la cesión. El porcentaje de cesión de gentamicina fue más alto para las formulaciones con lactosa debido a que la HPMC es un excipiente hidrosoluble pero crea un medio muy viscoso que produce una cesión lenta del fármaco. Por lo tanto, la cantidad de gentamicina cedida desde estos cementos que contienen HPMC fue prácticamente igual a la del cemento comercial y no se aumentó ni por el aumento de HPMC ni por el aumento de antibiótico añadido a la formulación. Los diferentes perfiles de cesión para todas las muestras, ver figuras 5 y 6, se debieron a la diferencia en la cesión inicial que influye en el porcentaje total de fármaco cedido ya que las pendientes de la sección final de los diferentes gráficos fueron muy similares. Este “burst” inicial se debió a la disolución de las partículas del fármaco presentes en la superficie del cemento. Los resultados del ensayo de cesión “in vitro” de gentamicina indican que el cemento óseo acrílico no permite una cesión completa del antibiótico debido a que el PMMA es un polímero altamente hidrofóbico,

pero la disponibilidad de la gentamicina se incrementa significativamente con la adición de lactosa.

Figura 1. Superficie del cemento modificado 15L6G, sin ensayar (x100)

Figura 2. Superficie del cemento modificado 15L6G, ensayado (x250)

Figura 3. Superficie del cemento modificado 15HPMC6G, sin ensayar (x430)

Figura 4. Superficie del cemento modificado 15HPMC6G, ensayado (x430)

Anales de Mecánica de la Fractura 26, Vol. 1 (2009)

30

Tabla 4. Los efectos del porcentaje de lactosa, HPMC y gentamicina en la cantidad de antibiótico cedida desde cementos óseos acrílicos modificados.

Muestra Cib

(%)

Ctc

(%) AUC (%/h)

1L 6,00 9,97 13496,10 2L 3,40 7,08 8936,57 3L 3,15 6,21 7757,66 4L 3,80 7,82 9807,34 5L 4,55 7,75 10155,60 6L 3,67 6,81 8742,16 7L 5,85 13,17 15781,25 8L 6,04 12,28 15719,68 1H 0,87 3,09 211,22 2H 1,19 3,95 272,71 3H 1,07 2,50 172,17 4H 0,75 1,84 125,36 5H 0,94 2,54 174,37 6H 1,24 3,20 220,35 7H 1,05 3,22 221,82 8H 0,88 2,30 158,50

Figura 5. Porcentajes distributivos de cesión de gentamicina desde cementos óseos acrílicos modificados con lactosa.

Figura 6. Porcentajes distributivos de cesión de gentamicina desde cementos óseos acrílicos modificados con HPMC.

La mayoría de las características mecánicas de los polímeros son muy sensibles a la velocidad de deformación, a la temperatura y a la naturaleza química del medio (presencia de agua, oxígeno, disolventes orgánicos, etc.). Las propiedades mecánicas de los polímeros se han especificado con los mismos parámetros utilizados para los metales. En la Tabla 5 se presenta un resumen de los resultados (valor medio y su correspondiente desviación estándar) de la densidad (ρ) dureza de todos los materiales ensayados en el reactor y sin ensayar (dirección T, paralela a la presión, y dirección L, perpendicular a la dirección en la que se ejerce presión durante la polimerización), resistencia a la tracción (σu

trac), modulo de elasticidad (E) y resistencia a la flexión (σu

flex) Tabla 5. Resumen de los resultados de las propiedades mecánicas densidad, F ρ (g/cm3) HT

(GPa) HL (GPa)

σutrac.

(MPa) E (GPa)

σuflex.

(MPa) F1 1,186

(0,0002) 1,95 (0,05)

2,04 (0,06)

38 (2)

3,1 (0,10)

63 (2)

F2 1,244 (0,0060)

2,03 0,02

1,81 (0,02)

52 (1)

3,3 (0,10)

82 (2)

F3 1,243 (0,0004)

2,12 (0,04)

1,57 (0,03)

50 (2)

2,9 (0,10)

78 (2)

F3a 1,226 (0,0003)

1,52 (0,01)

1,41 (0,01)

41 (5)

2,6 (0,10)

62 (1)

F4 1,240 (0,0010)

1,93 (0,05)

1,70 (0,09)

29 (2)

2,7 (0,10)

54 (2)

F4a 1,219 (0,0010)

1,45 (0,01)

1,41 (0,03)

26 (6)

2,4 (0,09)

46 (2)

F5 1,264 (0,0005)

1,67 (0,05)

1,53 (0,05)

29 (3)

3,6 (0,10)

55 (3)

F5a 1,230 (0,0003)

1,52 (0,04)

1,25 (0,04)

26 (1)

2,4 (0,10)

39 (2)

F6 1,238 (0,0006)

1,94 (0,02)

1,24 (0,02)

40 (1)

3,1 (0,10)

62 (1)

F6a 1,222 (0,0005)

1,81 (0,06)

1,52 (0,02)

31 (1)

2,3 (0,10)

44 (2)

F7 1,174 (0,0070)

1,71 (0,04)

1,35 (0,03)

34 (1)

3,6 (0,10)

49 (4)

F7a 1,216 (0,0009)

1,60 (0,20)

1,55 (0,20)

22 (1)

2,6 (0,10)

40 (4)

a Material ensayado en el reactor La adición de lactosa disminuye las propiedades mecánicas, pero esta reducción es prácticamente independiente de su concentración. Se puede concluir que el comportamiento mecánico de estos materiales es prácticamente igual al de los que se utilizan en cirugía actualmente, pero incrementando la cesión de antibiótico. En cuanto a los cementos con HPMC no mejoran la cesión de gentamicina y tampoco mejoran las propiedades mecánicas respecto al cemento polimerizado con presión uniaxial y antibiótico. La introducción de los materiales en un reactor, para realizar los ensayos de cesión, dio como resultado la degradación de todas las propiedades mecánicas. Este comportamiento se debe al cambio que provoca la cesión del antibiótico a través de los poros y su aumento del diámetro medio [8]. El paso por el reactor produce una disminución de las tensiones últimas en tracción y flexión del 10 al 35%.

Anales de Mecánica de la Fractura 26, Vol. 1 (2009)

31

En cuanto al comportamiento en fractura de los cementos tras su paso por el reactor, Figuras 6 y 7, se puede decir que la tenacidad disminuye, es decir, la iniciación de los procesos de fractura es más fácil. Los materiales se han degradado ligeramente, ya que hay cesión del antibiótico. Por otro lado la energía de fractura aumenta cuando pasan los cementos por el reactor, esto es debido a que el comportamiento de los cementos es más plástico, ya que el paso por el reactor ha provocado un efecto plastificante.

Tenacidad de fractura

0 0,5 1 1,5 2

CMW1® R

CMW1® R P

CMW1® G P

10L4G P

20L4G P

10H4G P

20H4G P

Mat

eria

l

K IC (MPa*m ½)

EnsayadosSin ensayar

Figura 6. Grafico de barras de los resultados de los ensayos de tenacidad de fractura obtenidos para los distintos cementos óseos.

Energía de fractura

0 500 1000 1500

CMW1® R

CMW1® R P

CMW1® G P

10L4G P

20L4G P

10H4G P

20H4G P

Mat

eria

l

GF ( N/m)

Ensayados

Sin ensayar

Figura 7. Grafico de barras de los resultados de los ensayos de energía de fractura obtenidos para los distintos cementos óseos. A la vista de estos resultados, la selección del material óptimo para su uso en terapéutica, teniendo en cuenta el compromiso entre la mejora farmacológica con las prestaciones mecánicas, es el PMMA05. Proporciona mayor cesión de antibiótico al medio para prevenir o tratar infecciones en los procesos quirúrgicos, y presenta unas propiedades mecánicas similares y en algunos casos mejores que los cementos utilizados hasta ahora.

AGRADECIMIENTOS Los autores desean agradecer la financiación obtenida para realizar este trabajo al Ministerio de Ciencia e Innovación (MAT2006‐13005‐C03‐02,  MAT2007‐29278‐E, BIA2004‐04835), a la Comunidad de Madrid (S‐0505/MAT/0077)  y  a  la    Universidad Complutense de Madrid (grupo de investigación 910939).

REFERENCIAS

[1] Charnley J. Anchorage of the femoral head

prosthesis to the shaft of the femur. J Bone Jt Surg 1960; 43B:28-30.

[2] Welch AB, Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies. J. Biomed Mater Res 1978;12:679-700.

[3] van de Belt H, Neut D, Uges DRA, Schenk W, van Horn JR, van der Mei HC, Busscher HJ. Surface roughness, porosity and wettebility of gentamicin-loaded bone cements and their antibiotic release. Biomaterials 2000;21:1981-1987.

[4] Frutos Cabanillas P, Díez Peña E, Barrales Rienda JM, Frutos G. Validation and in vitro characterization of antibiotic-loaded bone cement release. Int J Pharm 2000;209:15-26.

[5] Susana Torrado, Paloma Frutos, Gloria Frutos. Gentamicin bone cements: characterisation and release (in vitro and in vivo assays). Int J Pharm 2001;217:57-69

[6] Díez Peña E, Frutos G, Frutos P, Barrales-Rienda JM. Gentamicin sulphate release from a modified commercial acrylic bone cement. I. Influence of the gentamicin concentration on the release process mechanism. Chem Pharm Bull 2002; 9:1201-1208.

[7] Frutos P, Díez Peña E, Frutos G, Barrales-Rienda JM. Release of gentamicin sulphate from a modified commercial bone cement. Effect of (2-hydroxyethyl methacrylate) comonomer and poly(N-vinil-2-pyrrolidone) additive on release mechanism and kinetics. Biomaterials 2002;23:3787-3797.

[8] Virto MR, Frutos P, Torrado S, Frutos G. Gentamicin release from modified acrylic bone cements with lactose and hidroxypropilmethylcellulose. Biomaterials 2003; 24:79-87.

[9] Edward W. Washburn. The dynamics of capillary flow. Physical Review 1921;17:273.

Anales de Mecánica de la Fractura 26, Vol. 1 (2009)

32