Estudio Fase II

Dr. Daniel Agüero V

Residente Oncología Médica

Junio 2017

Objetivo Estudio Fase II

Características Principales Fase II

Ejemplo de Estudio Fase II

Estudio Fase II:

- Proporcionar información preliminar sobre la eficacia del tratamiento.

- Son estudios terapéuticos exploratorios.

Objetivo:

Responder la pregunta del Protocolo con una confianza razonable

Minimizar el Nº de pacientes tratados con un agente inapropiado

Llegar lo antes posible al siguiente paso de la investigación: Ensayo Clínico Comparativo

Son Propósitos Estratégicos de un Fase II:

Objetivo Resultado/Meta Variable

Determinar Eficacia Recomendar o no estudios posteriores con el tratamiento

Tasa de Respuesta: La proporción de pacientes que se benefician en una forma determinada a priori en el protocolo

Determinar Toxicidad Ampliar la descripcion de patrones de toxicidad.Recomendar pautas de manejo de Toxicidad

Toxicidad

DeterminarFarmacocinética

Completar información Farmacocinética

Parámetros de Farmacocinética

DeterminarFarmacodinamia

Ampliar información del modo de acción del fármaco en el organismo

Parametros Moleculares

Determinar Viabilidad tratamiento

Posibilidades reales de administrar un tratamiento a una poblacion de pacientes

Nº o % pacientes que completan el tratamiento, etc.

Son Estudios destinados a Identificar:

Estos estudios se realizan con un Nº limitado de pacientes para estudiar una actividad biológica específica, el control o la prevención de una enfermedad.

Los estudios precoces en fase II no suelen utilizar grupos paralelos ni ser randomizados.

Características Fase II

Una Rama

15-40 pctes

Control Histórico

Evalua Respuesta, Toxicidad, dosis.

Si Efecto Antitumoral de droga en estudio justifica un Fase III

En Resumen:

Sin Embargo, en ocasiones un grupo control, puede

ayudar:

- No Sobrestimar los Efectos de un Tratamiento dado.

- Valorar de forma paralela dos compuestos analogos

- Elegir el mejor esquema terapeutico o la mejor combinacion entre varios con eficacia supuestamente similar

- Randomizados en Fase II

- En estos casos, existe una comparación implicita, pero fuera del marco del diseño experimental

- Este diseño no tiene, en modo alguno, suficiente poder estadístico para hacer comparaciones, sólo alcanza para hacer estimaciones.

- Sin embargo, su utilidad es incuestionable a la hora de seleccionar de entre varias pautas la mejor para ser investigada en estudios más amplios y, asi evitar pérdidas de tiempo.

- Por tanto, estos estudios no están diseñados para hacer comparaciones.

Características Fase II Randomizado

Esquemas Combinados requieren comparación para evaluar efectividad de Nueva Droga, pero sin poder Estadistico Estimación

Mayor “n”

Drogas Nuevas pueden ser activas sin Disminuir Tamaño Tumoral PFS

Desarrollo Biomarcadores Predictivos

En Resumen:

- Terapias que ya se saben son Activas: Ejemplo RDT

- Estudios en Cirugía, prevención

- Adyuvancia

No Necesitan Fase II algunas circunstancias:

Estos Estudios pueden pasar de Fase I a III Directamente, diseñandolo (III) con buenos criterios de detención precoz

Fundamento

• Estandar CPNCP avanzado: Carboplatino / Paclitaxelcon Bevacizumab.

• Paclitaxel: Dificultades en su administración (Infusión)

• Nab-Paclitaxel: Supera estas dificultades y ofrece teoricamente ventajas en Eficacia

• Nab-Paclitaxel + Carboplatino + Bev: Este Ensayo evalua la combinación en CPNCP No Escamoso Estadios avanzados (Estadio IIIB / IV).

Nab Paclitaxel + Carboplatino + Bev 1ª Linea CPNCP Avanzado No Escamoso:

* Estudio Fase II, Abierto, 1 Brazo

- Estadios IIIb/IV (+) por histología o citología.

- Inoperables c/Enf. Medible RECIST

- RDT previa: fuera de campo radiacion o progresión.

- No QMT previa- ECOG 0-1- Mayor 18 años- Buena Función

Sistémica

(N: 50)

Nab-Paclitaxel 300 mg / m2 ev + Carboplatino AUC 6 y Bevacizumab 15 mg / kg . Día 1 de cada ciclo de 21d

(N:48)

Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009

- Endpoint 1º: TR

- Exclusión:- Embarazo/Lactancia- Neuropatia Periferica ≥G1- Comorbilidad importante- Neoplasia sincrónica.- Mx SNC

Nab Paclitaxel + Carboplatino + Bev 1ª Linea CPNCP Avanzado No Escamoso:

Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009

N: 50

Edad 67

Mujeres 56%

Raza Blanca 80%

ECOG 0 52%

Adenocarcinoma 86%

Previo: Cx /RDT 30% - 8%

Mx LN-Hepatico-Oseo 28%

Sitios con Mx 1 en 38%

ESTADISTICA

- Endpoint 1º: TR- Endpoint 2º: TP, DR, Seguridad

SG 1-2 a, EE ≥16s, QoL- Metodo Binominal: IC 95%- Tasa R.Global: Analisis por Metodos

Descriptivos- Se midio mediana y duración

Respuesta y Enf. Estable ≥16s- Incidencia y Grados de Toxicidad se

analizo y tabuló G3-4

- En Población de intención de tratar:- Kaplan Meier: PFS y Sobrevida

- Cada 3 m se calcularon estos puntos y se generaron Curvas Sobrevida por Software Stadistca

- Para Cálculo de Sobrevida y Mortalidad: Si faltaba fecha defunción se utilizó fecha de último contacto con pcte y si esta no existia, se usaba última dosis entregada

SG:

Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009

SLP:

Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009

TAP:

Reynolds C, et al Journal of Thoracic Oncology, 2009

Fármacos N:50

Mediana Ciclos con 3 Drogas

4

Nº pacientes 4 – 5 ciclos

19

Intensidad de Dosis:

Nab-Paclitaxel 98.1%

Carboplatino 97.1%

Bevacizumab 99.1%

Reducción Dosis o Dosis Atrasada

37.5%

Razón Toxicidad

DOSIS:

Nº y % pctes

Best response, n 48

PR 15 (31.3)

SD 26 (54.2)

PD 2 (4.2)

CBR (CR PR SD ≥6m) 26 (54.2)

No assessment 5

RazonesDescontinuación N: 50

Nº y % pctes

CompletaronEstudio

17 (34)

Efectos Adversos 16 (32)

PeticionInvestigador

1 (2)

Progresión Enfermedad)

11 (22)

Sin consentimientoo Se Negaron a Tto

5 (10)

Sobrevivientes 20 40)Nº y % pctes

Causa de Muerte 30

Progresión Enf. 26 (86.7)

EPOC 1 (3.3)

TEP 1 (3.3)

Hemorragia Pulmonar 1 (3.3)

Suicidio 1 (3.3)

Eficacia

EA Grado3 Grado 4 Total %

Hematologicos:

- Leucopenia 2 0 2 4.2

- Neutropenia 8 18 26 54.2

- Trombocitopenia 4 1 5 10.4

No Hematológico:

Anorexia 2 0 2 4.2

Constipación 3 0 3 6.3

Diarrea 2 0 2 4.2

Fatiga 6 2 8 16.7

Neutropenia Febril 3 2 5 10.4

Neuropatia 5 0 5 10.4

N. Periférica 2 0 2 4.2

Toxicidad:

Conclusión:

• La combinación de Nab-paclitaxel- Carboplatino y Bevacizumab fue bien tolerado destacando como Toxicidad: Neutropenia moderada.

• Los Eventos Adversos Fueron Manejables.

• Los resultados de Sobrevida son alentadores e indican que esta combinación tiene una actividad prometedora como Tratamiento de Primera línea en pacientes con CPNCP No Escamososo

Estudio Fase II

Dr. Daniel Agüero V

Residente Oncología Médica

Junio 2017